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肿瘤细胞多药耐药性(multi-drug resistance，MDR)的产生是肿瘤化疗失败的主要原因，严重降低癌症患者的生存及生活质量。临床上MDR的产生一般由ATP结合盒式蛋白转运蛋白超家族引起，它是一种膜蛋白，通过ATP水解供能将化疗药物排出细胞，引发肿瘤的抗药性[1]。P-糖蛋白(P-gly-coprotein，P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistant protein，BCRP)是ATP结合盒式蛋白转运蛋白超家族成员，这两种蛋白的过量表达参与肿瘤细胞对化疗的耐受[2]。目前，临床上对P-gp和BCRP的检测主要依赖于体外的定性、定量分析，无法在活体体内监测其表达与分布变化，这在一定程度上限制了肿瘤患者化疗前后MDR的动态检测[3]。P-gp抑制剂的PET显像剂目前正在被研究，此类显像剂将与P-gp结合而不被转运，在过表达的脑组织中表现出放射性增强，与放射性同位素标记的P-gp底物的结合恰恰相反，从而可以反映脑组织中P-gp水平[4-5]。本研究利用P-gp抑制剂11C-GF120918监测P-gp和BCRP在小鼠体内的表达与分布，评价其应用价值。
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GF120918和11C-CH3I购自沈阳宝希迪商贸有限公司。异氟烷、吐温80、二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide，DMF)和羟基四丁胺购自Aladdin-阿拉丁试剂(上海)有限公司。应用日本岛津LC-20A高效液相色谱仪，制备柱使用日本Capcell Pak公司的C18 UG 80色谱柱(10 mm×250 mm)，分析柱使用美国Nova-Pak公司的C18柱(100 mm×8 mm)。其他仪器包括:自动伽玛粒子计数管(Wizard 3″ 1480，PerkinElmer，美国)、离心机(MX-105，托弥公司，日本)和PET仪(西门子公司，德国)。
正常小鼠55只，P-gp基因敲除鼠、BCRP基因敲除鼠和P-gp/BCRP基因敲除鼠各10只，均购自北京利昊生物科技有限公司，体重20~30 g，年龄2个月。
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在0.35 ml溶有1.0 mg GF120918的DMF溶液中加入7 μl 0.33 mol/L羟基四丁胺的甲醇溶液，之后加入11C-CH3I，90℃反应5 min(图 1)，冷却后加入0.5 ml洗脱液，洗脱液成分为乙腈、水和三乙胺(60:40:0.1，V/V/V)。制备方法:洗脱液等度洗脱，洗脱流速4 ml/min，254 nm紫外检测器和辐射检测器检测，GF120918和11C-GF120918的保留时间分别为3.0~5.0 min和9.0~10 min；收集9.0~10 min组分，相同条件再次过柱纯化。生理盐水加吐温80(1 μl/ml)透析纯化产物，即得到可用于动物实验的11C-GF120918。
图 1 11C-GF120918的合成
Figure 1. The synthesis of 11C-GF120918
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正常小鼠20只，通过静脉注射0.25 mg/kg 11C-GF120918，分别于5、15、30、60 min后断颈法处死小鼠，分析检测其在小鼠体内的组织分布情况。
正常小鼠每组5只，分为7组，分别注射0.25 mg/kg 11C-GF120918，同时每组分别注射0、0.1、0.5、1.0、3.0、5.0、10.0 mg/kg GF120918，以未注射GF120918小鼠为对照组，30 min后断颈法处死，检测其在小鼠体内的组织分布情况。
通过检测小鼠的大脑、血液、心脏、肝脏、脾脏、肾脏和肌肉在5、15、30 min和60 min时的放射性强度，获得11C-GF120918在小鼠体内的分布情况。使用自动伽玛粒子计数管测定放射性强度。放射性强度=[某组织放射性强度(MBq)/某单位组织样品(g)] /[注射剂量(MBq)/小鼠体重(g)]。
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P-gp基因敲除组、BCRP基因敲除组、P-gp/BCRP基因敲除组和野生型对照组小鼠，每组5只，分别注射0.015 mg/kg 11C-GF120918，30 min后断颈法处死，解剖获得小鼠大脑，心脏取血。血液在4 ℃下经13 000×g离心3 min，取上层血清立即加入等体积的冰冷乙腈去蛋白，然后经20 000×g离心2 min，取上清。脑组织研碎溶于生理盐水中，加入等体积的乙腈，然后经20 000×g离心2 min，收集上清。
采用高效液相色谱法检测上清液中11C-GF120918与11C代谢物含量，具体方法:洗脱液等度洗脱，洗脱液为乙腈与50 mmol/L醋酸钠盐缓冲溶液(pH 4.7，45:55，V/V)混合液，11C-GF120918与11C代谢物的保留时间分别为6.2 min和2.2 min。检测11C-GF120918与11C代谢物，峰面积积分计算其含量。
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P-gp基因敲除组、BCRP基因敲除组、P-gp/BCRP基因敲除组和野生型对照组小鼠，每组5只。使用异氟烷麻醉小鼠，静脉注射0.25 mg/kg 11C-GF120918，将小鼠背部朝上置于扫描床上，对小鼠脑部进行PET图像采集，采集时间为11C-GF120918注射后115~120 min。图像采集条件:以二维模式进行PET图像采集，采集完成后使用机器自动对PET图像进行衰减校正。图像重建采用有序子集最大期望值迭代法。用PET Dyhamic system软件自动勾画出60 min放射性活性——时间动态曲线图，使用0~60 min脑曲线下面积[AUCbrain(0-60)min]表征总放射性强度。
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使用SPSS15.0软件进行实验数据分析，数据结果用x±s表示，数据比较使用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
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不同时间小鼠不同组织器官的11C-GF120918放射性强度见表 1。由表 1可知，小鼠注射11C-GF120918后，小鼠大脑摄取11C-GF120918剂量最少；小鼠血液中11C-GF120918的水平下降很快，15 min时11C-GF120918水平与5 min时相比，差异有统计学意义(χ2=7.56，P＜0.05)；心脏和肌肉中的摄取剂量呈降低趋势，30 min时11C-GF120918水平与5 min时相比，差异有统计学意义(χ2=7.61和6.47，P＜0.05)；肝脏中11C-GF120918的摄取呈先升高后降低的趋势；脾脏对11C-GF120918的摄取在注射15 min后才开始缓慢上升，最后维持在一个相对稳定的水平，30 min时与5 min时的放射性强度比较，差异有统计学意义(χ2=7.79，P＜0.05)。
组织分布情况 11C-GF120918放射性强度 5 min 15 min 30 min 60 min 大脑 0.06±0.01 0.05±0.01 0.05±0.00 0.04±0.00 血液 0.28±0.03 0.17±0.01 0.15±0.02 0.12±0.01 心脏 2.09±0.23 1.34±0.10 0.73±0.05 0.55±0.08 肝脏 5.72±0.50 7.00±0.71 7.28±0.20 6.28±0.71 脾脏 1.31±0.12 1.87±0.27 2.12±0.13 2.09±0.35 肾脏 7.36±1.66 7.22±1.46 7.93±1.88 7.07±1.54 肌肉 0.53±0.05 0.40±0.06 0.30±0.07 0.22±0.04 表 1 不同时间时小鼠各组织器官的11C-GF120918放射性强度
Table 1. The radioactivegy intensitu of 11C-GF120918 in mouses at different time and different organs
(x±s) 不同GF120918注射剂量下小鼠各组织器官的11C-GF120918放射性强度见表 2。由表 2可知，小鼠各组织器官对GF120918呈现不同的剂量依赖性，当注射剂量>0.5 mg/kg，大脑对11C-GF120918的摄取显著升高，相对于对照组差异有统计学意义(χ2=8.56，P＜0.05)；血液中11C-GF120918水平不受注射剂量的影响，维持稳定；心脏和肌肉中11C-GF120918的摄取都明显随注射剂量的增加而升高；肝脏和肾脏随注射剂量的增加而降低。
组织分布情况 对照组 11C-GF120918放射性强度 GF120918注射剂量（mg/kg） 0.1 0.5 1.0 3.0 5.0 10.0 大脑 0.05±0.01 0.06±0.01 0.20±0.02 0.30±0.03 0.53±0.04 0.67±0.14 0.73±0.08 血液 0.17±0.01 0.17±0.02 0.21±0.01 0.17±0.02 0.17±0.01 0.17±0.01 0.18±0.01 心脏 0.94±0.10 0.94±0.15 0.95±0.02 1.15±0.19 1.03±0.05 1.17±0.13 1.09±0.07 肝脏 7.00±0.71 7.14±0.28 5.81±0.10 5.39±0.39 4.97±0.26 5.24±1.09 5.44±0.55 脾脏 1.87±0.27 2.32±0.30 2.03±0.07 2.38±0.44 2.49±0.17 3.64±1.21 3.81±0.43 肾脏 7.22±1.46 7.38±1.55 6.73±0.21 5.72±1.01 4.45±0.21 3.84±0.31 3.62±0.35 肌肉 0.40±0.06 0.35±0.03 0.39±0.06 0.44±0.07 0.45±0.02 0.49±0.06 0.45±0.05 表 2 不同GF120918注射剂量小鼠各组织器官的11C-GF120918放射性强度
Table 2. The radioactiveity intensity of 11C-GF120918 in mouse′s different organs with different GF120918 injected doses
(x±s) -
野生型对照组小鼠体内注射11C-GF120918后30 min，大脑和血液中分别有(95.4±1.7)%和(95.8±1.9)%的11C-GF120918未被代谢，而对于P-gp/BCRP基因敲除组小鼠大脑和血液中则分别有(99.3±0.5)%和(83.2±3.5)%未被代谢。在血液中，野生型对照组未代谢的11C-GF120918量高于BCRP基因敲除组和P-gp基因敲除组。
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小鼠注射11C-GF120918后行PET显像，结果发现，野生型对照组(图 2中A)和BCRP基因敲除组(图 2中C)小鼠大脑部的放射性强度相对较低，而P-gp基因敲除组(图 2中B)与P-gp/BCRP基因敲除组(图 2中D)的小鼠放射性强度相对较高。
图 2 11C-GF120918在小鼠脑部的PET显像
Figure 2. The PET imaging of 11C-GF120918 in mouse′s brain
同时，注射11C-GF120918后，P-gp/BCRP基因敲除组的摄取剂量先上升后平稳，而P-gp基因敲除组、BCRP基因敲除组和野生型对照组对11C-GF120918的摄取是注射后立即下降然后平稳。对比平稳时的数据发现，P-gp/BCRP基因敲除组和P-gp基因敲除组的摄取分别是野生型对照组的9倍和3倍，差异具有统计学意义(χ2=7.69和8.24，P＜0.05)；BCRP基因敲除组与野生型对照组差异无统计学意义(图 3)。
图 3 不同时间小鼠大脑11C-GF120918放射性强度变化
Figure 3. The radioactivity intensity of 11C-GF120918 in mouse′s brain at different time
对图 3曲线进行积分计算总放射性强度，其中P-gp/BCRP基因敲除组60 min内[AUCbrain(0~60 min)]总放射性强度为61.4±3.7、P-gp基因敲除组为16.8±2.9、BCRP基因敲除组为5.9±0.5、野生型对照组为6.5±1.1。P-gp/BCRP基因敲除组与P-gp基因敲除组的总放射性强度分别为野生型对照组的9倍和3倍，差异有统计学意义(χ2=7.82和8.11，P＜0.05)，BCRP基因敲除组和野生型对照组的总放射性强度无明显差异。
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P-gp是ABC转运蛋白超家族成员之一，2009年Aller等[6]就发表了有关P-gp晶体结构的研究文章，目前临床上对P-gp的检测主要还是依赖病理组织在体外的定性、定量分析，无法在活体体内检测P-gp的表达与分布情况，这在一定程度上限制了肿瘤患者化疗前后MDR的动态检测。BCRP又称半转运蛋白，由一个C端的跨膜结构域和一个N端的核苷酸结构域组成。BCRP主要分布于脑、小肠和肝脏等正常组织和肿瘤细胞表面[7]，在肿瘤细胞中过表达，帮助肿瘤细胞外排药物，是一种干细胞检测标志物[8]。
本研究利用一种P-gp抑制剂11C-GF120918，研究P-gp和BCRP的药物外排功能，通过正电子核素标记来放大信号，产生类似PET显像探针的作用，并评价11C-GF120918探针在小鼠体内的组织分布以及代谢情况，为未来肿瘤患者MDR的改善以及化疗方法的优化提供重要的临床依据。
本研究在野生型小鼠体内注射11C-GF120918，30 min时大脑的摄取最少，并且很快达到平稳，11C-GF120918可以迅速从大脑中排出，这些结果表明该探针可被大脑的血脑屏障外排，且与11C-Laniquidar注射后的情况一致。11C-Laniquidar是一种第三代MDR抑制剂，大脑摄取较低，所以在示踪剂中可以当作一种底物而不是抑制剂[9]。因此，本研究认为，11C-GF120918也可以被当作底物，并且注射后30 min是PET显像的合适时间。
当11C-GF120918注射剂量增加时，血液中的水平不会发生明显变化，因为其他组织会摄取血液中11C-GF120918，并且也会被肝脏、肾脏代谢，使血液中11C-GF120918的水平相对稳定，然而，这又同时导致大脑、心脏等组织中的11C-GF120918水平升高，即便存在血脑屏障的外排，但这种作用也是有限度的，另外，肝脏、肾脏可以代谢11C-GF120918，所以注射剂量增加后，肝脏、肾脏中的11C-GF120918也不会明显升高。当11C-GF120918注射剂量>0.5 mg/kg时，其在大脑中的摄取也随之增加，并且P-gp/BCRP基因敲除组小鼠的总放射性强度是野生型对照组的9倍，这些结果表明11C-GF120918在大脑中的渗透情况受P-gp和BCRP的调节，因此，体内11C-GF120918的放射性强度可以作为评价P-gp和BCRP功能的指标，并且，当注射剂量>3.0 mg/kg时可以应用于PET显像。
虽然11C-GF120918与BCRP的功能有关，但野生型对照组与BCRP基因敲除组的小鼠大脑中放射性强度不随时间改变，两组的总放射性强度也几乎是相同的。然而P-gp基因敲除组的总放射性强度是野生型对照组的3倍，却是P-gp/BCRP基因敲除组的1/4。这些结果可以解释为:因P-gp基因敲除组的BCRP mRNA水平是野生型对照组的3倍[10]，所以P-gp基因敲除组中BCRP会抑制11C-GF120918的渗透，因而P-gp基因敲除组的总放射性强度是P-gp/BCRP基因敲除组的1/4；P-gp和BCRP都是小鼠血脑屏障中重要的外流转运蛋白，从而保护大脑，P-gp基因敲除的小鼠会上调BCRP的表达[11]；野生组与BCRP基因敲除组结果相似，或许可以表明在限制11C-GF120918渗透的过程中，P-gp比BCRP起了更重要的作用。近期文献报道，在研究与P-gp和BCRP功能相关的大脑渗透探针时，P-gp/BCRP基因敲除组小鼠比P-gp或BCRP基因敲除组能更有效地放大与显示PET显像效果，从而应用于临床预警疾病[12]。
本研究中，野生型对照组中未代谢11C-GF120918的量比P-gp/BCRP基因敲除组多12%，这表明11C-GF120918在肝肾中进行了新陈代谢并不是立即被P-gp或BCRP外排。也正是由于血脑屏障使得只有一小部分疏水的代谢物进入大脑，所以P-gp/BCRP基因敲除组的小鼠才会有一个相对较高的未代谢11C-GF120918量。
本研究创新之处在于使用PET显像探针11C-GF120918用于P-gp和BCRP与大脑渗透作用相关功能的研究，结果表明，该探针具有相对较高的生化稳定性和放射性强度，可以较准确地反映P-gp和BCRP的水平和分布情况，并可用于PET体内显像评价P-gp功能，有助于指导肿瘤患者个体化用药，在未来临床研究和相关疾病的预防中有巨大潜力。
P-糖蛋白抑制剂在PET显像中的应用研究
Developing P-glycoprotein inhibitor marked by PET
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摘要:
目的 探讨11C-GF120918作为PET显像探针对人体P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)功能的检测及其意义。 方法 化学合成11C-GF120918;给小鼠注射11C-GF120918, 使用自动伽玛粒子计数管测定不同时间、不同剂量、小鼠各组织器官中11C-GF120918的放射性强度; 并使用高效液相色谱监测30 min后小鼠脑部和血液中11C-GF120918代谢情况; P-gp基因敲除组、BCRP基因敲除组、P-gp/BCRP基因敲除组和野生型对照组小鼠分别注射11C-GF120918, 进行PET显像, 实时监测小鼠大脑中的11C-GF120918放射强度变化。 结果 11C-GF120918在小鼠各个组织器官中均有广泛分布, 相对于正常小鼠差异有统计学意义(χ2=8.14, P＜0.05);且11C-GF120918代谢稳定, 注射后30 min, 在大脑和血液中仍有(99.3±0.5)%和(83.2±3.5)%未被代谢, 具有较好的生物化学稳定性和辐射稳定性。P-gp/BCRP基因敲除组小鼠大脑中11C-GF120918放射性强度是野生型对照组的9倍(χ2=7.69, P＜0.05), 而BCRP基因敲除组小鼠大脑中放射性强度是野生型对照组的3倍(χ2=8.24, P＜0.05), 差异有统计学意义。且11C-GF120918标记效果比较稳定。 结论 使用11C-GF120918作为PET显像探针可以用来评价P-gp和BCRP的耐药功能。 -
关键词:
- P-糖蛋白 /
- 肿瘤 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 乳腺癌耐药蛋白
Abstract:Objective To explore a PET probe, 11C-GF120918 in the assessing of the function and significance of P-glycoprotein(P-gp) and breast cancer resistance protein(BCRP). Methods The mice were injected with chemically synthesized 11C-GF120918. An automatic gamma counter was used to measure the 11C-GF120918 radiation intensity of the various organs of the mice at different times and dosages. Simultaneously, HPLC was employed to detect the metabolism of 11C-GF120918 in the brain and blood of the mice. The four mice groups, namely, P-gp knockdown mice, BCRP knockdown mice, P-gp/BCRP knockdown mice, and wild mice, were manually injected with 11C-GF120918. The radiation intensity of 11C-GF120918 in the mice brain was detected by PET. Results After the 11C-GF120918 injection, the tissues and organs of mice were more widely distributed compared with those of the wild mice(χ2=8.14, P < 0.05). Thirty minutes after injection, the 11C-GF120918 radiation intensity in the brain and blood were still (99.3±0.5)% and (83.2±3.5)%, respectively, with better biochemistry and radiation stability. In PET studies, AUCbrain[0~60 min] in the P-gp knockout mice was nine times higher than that in the wild group(χ2=7.69, P < 0.05). The AUCbrain[0-60 min] of the BCPR knockout mice was three times higher than that in the wild group(χ2=8.24, P < 0.05). The evident effect of 11C-GF120918 was relatively stable. Conclusion 11C-GF120918 can be used as PET probes to evaluate the multi-drug resistance of P-gp and BCRP. -
图 2 11C-GF120918在小鼠脑部的PET显像
Figure 2. The PET imaging of 11C-GF120918 in mouse′s brain
图 3 不同时间小鼠大脑11C-GF120918放射性强度变化
Figure 3. The radioactivity intensity of 11C-GF120918 in mouse′s brain at different time
表 1 不同时间时小鼠各组织器官的11C-GF120918放射性强度
Table 1. The radioactivegy intensitu of 11C-GF120918 in mouses at different time and different organs
(x±s) 组织分布情况 11C-GF120918放射性强度 5 min 15 min 30 min 60 min 大脑 0.06±0.01 0.05±0.01 0.05±0.00 0.04±0.00 血液 0.28±0.03 0.17±0.01 0.15±0.02 0.12±0.01 心脏 2.09±0.23 1.34±0.10 0.73±0.05 0.55±0.08 肝脏 5.72±0.50 7.00±0.71 7.28±0.20 6.28±0.71 脾脏 1.31±0.12 1.87±0.27 2.12±0.13 2.09±0.35 肾脏 7.36±1.66 7.22±1.46 7.93±1.88 7.07±1.54 肌肉 0.53±0.05 0.40±0.06 0.30±0.07 0.22±0.04 
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表 2 不同GF120918注射剂量小鼠各组织器官的11C-GF120918放射性强度
Table 2. The radioactiveity intensity of 11C-GF120918 in mouse′s different organs with different GF120918 injected doses
(x±s) 组织分布情况 对照组 11C-GF120918放射性强度 GF120918注射剂量（mg/kg） 0.1 0.5 1.0 3.0 5.0 10.0 大脑 0.05±0.01 0.06±0.01 0.20±0.02 0.30±0.03 0.53±0.04 0.67±0.14 0.73±0.08 血液 0.17±0.01 0.17±0.02 0.21±0.01 0.17±0.02 0.17±0.01 0.17±0.01 0.18±0.01 心脏 0.94±0.10 0.94±0.15 0.95±0.02 1.15±0.19 1.03±0.05 1.17±0.13 1.09±0.07 肝脏 7.00±0.71 7.14±0.28 5.81±0.10 5.39±0.39 4.97±0.26 5.24±1.09 5.44±0.55 脾脏 1.87±0.27 2.32±0.30 2.03±0.07 2.38±0.44 2.49±0.17 3.64±1.21 3.81±0.43 肾脏 7.22±1.46 7.38±1.55 6.73±0.21 5.72±1.01 4.45±0.21 3.84±0.31 3.62±0.35 肌肉 0.40±0.06 0.35±0.03 0.39±0.06 0.44±0.07 0.45±0.02 0.49±0.06 0.45±0.05
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[1] 应帅, 郑婷婷, 陈培远, 等.BCRP/ABCG2的结构功能及相关抑制剂研究[J].中国医药生物技术, 2013, 8(3):201-205.DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.03.009.
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