传统上，激素敏感型前列腺癌患者以内分泌治疗为主，内分泌治疗的方法包括去势（手术去势或药物去势）和抗雄激素治疗（比卡鲁胺或氟他胺）或去势联合抗雄激素治疗。但几乎所有患者最终都会发展为激素非依赖性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌。

现在，CRPC已取代雄激素非依赖性前列腺癌和激素难治性前列腺癌等概念。这主要是基于近期的研究发现：进展性前列腺癌并不都是对进一步的激素治疗无效，疾病的进展经常依赖雄激素和雄激素受体的相互作用^[5]。目前，去势抵抗但仍对激素敏感的前列腺癌的特点已经明确，并且研发了针对雄激素的合成药物。

根据欧洲泌尿外科协会的最新指南，CRPC的定义需同时具备以下条件^[6]：①血清睾酮达去势水平（< 50 ng/dl或 < 1.7 nmol/L）；②间隔l周，连续3次前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平上升，且2次均较最低值升高50%以上；③抗雄激素撤退后治疗无效；④内分泌治疗依然出现PSA水平升高或发生骨、其他脏器转移。

转移性CRPC患者超过90%存在骨转移，而骨转移意味着死亡风险增加近5倍。对于前列腺癌骨转移的治疗强调多学科协作、综合性治疗，治疗方法主要包括：针对原前列腺癌的系统内科治疗（又分为内分泌治疗、化疗、分子靶向和免疫治疗）、双膦酸盐类药物治疗、放疗、外科治疗和疼痛治疗^[7]。

玛丽·居里发现了一种化学元素镭，化学符号Ra，属周期系ⅡA族，为碱土金属的成员和天然放射性元素。已知Ra有13种同位素，²²³Ra就是其中之一。²²³Ra稳定的发生器（²²⁷Ac/²²⁷Th）和自身相对较长的半衰期（11.4 d）使其在实际工作中适合运输和生产。²²³Ra的衰变较复杂，每次衰变产生4个α粒子，产生高能量沉积（28.2 MeV），其中95%作为能源释放。这种辐射中高线性能量转移能够产生比β辐射更大的生物效应，可导致临近细胞中DNA双链断裂，随着剂量增加，产生的细胞毒性在破坏细胞周期和氧化程度上也会增加^[8]，从而起到对骨转移的抗肿瘤作用。²²³Ra发射的重α粒子（具有＜100 μm的超短波）通过模拟钙并在骨更新增加区与骨矿物质羟基磷灰石形成复合物，可以靶向作用于骨转移部位和周围新骨生长区域^[9]。临床前数据就表明，其抗肿瘤效应可降低骨骼转移活性，导致生存期延长^[10]。α粒子的能量范围小于100 μm，远小于路径长度为0.7 cm的⁸⁹Sr和路径长度为0.33 cm的¹⁵³Sm^[11]，这种高能且短渗性使得肿瘤细胞的杀灭作用高度局限在靶向区域，对周围组织的损伤最大程度地减少^[12]。因此有研究者认为，镭-223氯化物这种具有全新作用机制的药物，可能会成为该病的新标准治疗方法^[13]。

另外，²²³Ra虽然属于放射性药物，但其使用简便，在门诊注射1次只需要5 min；由于一张纸就能挡住α辐射，因此该药不需要专门的放射防护，这些优点也是它备受关注的原因。但是该药的半衰期只有11 d，所以在药物储存中会受到一定的限制。

2013年5月15日，美国食品药品管理局已批准镭-223氯化物用于治疗有症状的骨转移、未发现内脏转移的CRPC患者^[14]。在放射性治疗药物逐渐被忽视的今天，镭-223氯化物取得的成果无疑在核医学治疗领域打开了一片新天地。

镭-223氯化物以其全新的作用机制应用于转移性CRPC的治疗领域，目前主要的临床研究证据仍然集中在其药物临床试验的结果。但临床药物试验中展现出的稳定安全性，显著降低病死率的治疗效果，使得镭-223氯化物成为被寄予厚望的“前列腺癌治疗的主角”。

2005年，²²³Ra的首次药物临床试验报道^[15]，25例受试者（包括乳腺癌和前列腺癌患者）分别接受了不同剂量（46、93、163、213及250 kBq/kg）镭-223氯化物注射并随访8周；不良反应的结果显示，仅4例受试者发生了可逆性的骨髓抑制，即使在最高剂量下也未发现严重的血液毒性。其他常见的不良反应有短暂腹泻、一过性骨痛和恶心、呕吐等。试验中发现的严重不良事件，基本都被判定为与恶性病变程度相关。

在疼痛评分数据方面，试验中超过50%注射²²³Ra的患者报告较基线疼痛控制改善。I期临床最为重要的发现是，基线碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平偏高的患者在注射²²³Ra后ALP水平持续降低，这提示了药物的抗肿瘤活性和患者无进展生存期延长的可能性。

如上所述，²²³Ra在研究中表现出良好的剂量耐受性，有效的疼痛控制、良好的安全性和潜在的抗肿瘤活性使得研究得以继续进行。2007年针对CRPC的Ⅱ期临床试验已报道^[16]。该试验中64例患者，按随机分组连续4个月每月注射²²³Ra或安慰剂，并同时进行放疗。治疗的主要目标是减少骨特异性ALP水平和延长发生骨相关事件的时间。骨相关事件是近年来恶性肿瘤骨转移治疗中的热点，其内容主要包括病理性骨折、脊髓压迫、骨痛治疗及相关的放疗、手术、抗癌方案改变等。最终28例患者完成了全部4个月的治疗，其中，骨特异性ALP水平的变化率在²²³Ra组和安慰剂组中分别为-65.6%和9.3%（P＜0.0001）。该试验中其他血清肿瘤标志物水平的评价，如总ALP、C端交联端肽I型胶原等也都提示了相同的结果。在第一次发生骨相关事件的时间、第一次骨相关事件的危险率、PSA变化水平和PSA进展时间等考量因素上，²²³Ra较安慰剂都表现出了不同程度的优势。不良反应方面，不论是骨髓毒性还是其他常见不良反应，两组之间都未见明显差异，只有便秘在²²³Ra组出现更多。

Ⅱ期临床试验的第二阶段主要目的在于观察药效的剂量相关性：100例患者被随机分配接受不同剂量（5、25、50或100 kBq/kg）的²²³Ra单次注射^[17]。第一个有统计学意义的剂量反应发生在第2周（P= 0.035）。在第8周，各剂量组中分别有40%、63%、56%和71%的患者疼痛好转（疼痛指数 < 4），各剂量组有效患者中分别有30%、42%、44%和52%达到完全缓解（疼痛指数为1）或明显反应（疼痛指数为2）。到第8周，与低剂量组相比，高剂量组患者基本不需要增加镇痛，并且所有剂量组在疼痛量表中的评分都有明显的改善。在不良反应方面，血液学事件一般为不严重的白细胞减少症，血小板减少的比例也较大；中性粒细胞减少出现在两个高剂量组。最常见的血液学不良反应为贫血（11%）和血红蛋白含量降低（15%）。而对于非血液学不良反应，治疗组比例与正常对照组差异无统计学意义。50周的生存时间在各个剂量组间差异亦无统计学意义。

以上两项试验显示，²²³Ra用于治疗转移性CRPC患者，在改善症状、延长存活时间方面均有明显疗效，并具有良好的安全性。这些结果使得著名的²²³RaⅢ期临床安慰剂对照试验——Alpharadin治疗症状性前列腺癌（Alpharadin in symptomatic prostate cancer patients，ALSYMPCA）得以顺利开展^[13]。

ALSYMPCA招募了922例有症状性CRPC患者，随机给予最佳标准治疗（可包括双膦酸盐治疗、姑息放疗和激素治疗）+每4周注射6次²²³Ra（50 kBq/kg）或安慰剂治疗^[18]。该研究结果显示，最多随访3年后，²²³Ra组生存时间明显优于安慰剂组（P=0.001 85）。同时，²²³Ra较安慰剂显著延长了首次骨骼相关事件的时间（P=0.000 46）。在所有其他次要终点如ALP进展的时间、PSA进展的时间、总ALP应答等方面，²²³Ra组也均显著优于安慰剂组。在不良反应方面，安慰剂组的3或4级不良事件、严重不良事件和停止治疗次数甚至多于²²³Ra组，这种安慰剂组毒性反而更强的罕见现象显示出患者对²²³Ra良好的适应性。

这些显著性的Ⅲ期临床中期分析结果的公布使得ALSYMPCA试验提前结束，并在世界范围内引起了轰动。其对于治疗有症状的骨转移CRPC患者的确切疗效使得其很快进入美国食品药品管理局的快速审批流程，并于2013年就获得了最终批准。

作为放射性药物，在镭-223氯化物的临床应用中，不仅需要关注患者本身的安全性，环境的辐射安全性同样需要重视。2014年，镭-223氯化物使用的安全性研究也得到了报道^[19]，研究对3种递增剂量（50、100或200 kBq/kg）的镭-223氯化物的辐射安全性进行了评估。随访1年的结果显示，患者接触剂量当量率通常低于2 μSv· h^-1·MBq^-1，1 m剂量当量率为0.02 μSv·h^-1·MBq^-1，放射性去除主要是通过粪便排泄，有效半衰期为2.5~11.4 d，且高度依赖于粪便排泄情况。因此，直接按照传统的核医学设备管理方法来使用²²³Ra是安全的。但在泌尿系统研究领域，对使用²²³Ra治疗CRPC骨转移的患者，必须要提供一个新的包含放射性核素管理理念的护理标准。

²²³Ra在转移性CRPC中的治疗效果和安全性优势使人们迅速联想到骨转移发生率较高的激素相关性肿瘤，如乳腺癌。如前所述，I期临床试验中乳腺癌患者是同时纳入的。乳腺癌的Ⅱa期试验结果已经发表，各种骨代谢指标和PET显像结果提示，²²³Ra对于不再接受内分泌治疗的乳腺癌骨转移患者有着良好的抑癌活性，安全性和耐受性良好^[20]，研究正在进一步进行，一些研究性的个案也不断被报道^[21]。

前列腺癌的治疗方法众多，最佳标准治疗方案也比较成熟，但最近几年各种新的治疗方法不断出现。用于CRPC的各种分子和靶向治疗新药（如地诺单抗）^[24]也在迅速发展中，Provenge（sipuleucel T）是首个被美国食品药品管理局批准用于晚期前列腺癌治疗的疫苗，在临床试验中也显示了良好的提高生存率的作用^[25]。因此，镭-223氯化物与其他治疗的配伍将是未来对CRPC患者治疗的关键。其与多西紫杉醇化疗的联合治疗方案研究已在美国开展^[22]。美国和欧洲国家也不断出现研究性的病例报道^[23]。

综上所述，²²³Ra是一种在CRPC骨转移的治疗方面安全有效的放射性药物。镭-223氯化物不仅有利于控制疼痛，更重要的是能够有效减少骨相关事件的发生，提高生存率。参考过去对⁸⁹Sr氯化物和¹⁵³Sm-乙二胺四甲撑膦酸的研究过程，建立²²³Ra联合治疗的最佳剂量，确定治疗策略的安全性，并探讨潜在的疗效将是²²³Ra治疗CRPC患者未来的临床研究方向。作为一种放射性药物，其在实际应用中存在的护理和防护问题也会逐渐表现出来。未来几年，其在治疗剂量方案和联合治疗方案方面的临床数据必将不断被报道，以推进其在骨转移治疗方面的进一步应用。