BRAF基因位于7q34，长约190 kb，转录mRNA的长度约为2.5 kb。BRAF蛋白由783个氨基酸组成，相对分子质量约为95000。BRAF蛋白激酶区的T598和S601两个位点的磷酸化决定着BRAF蛋白的活性。对于PTC，BRAF基因的突变多是由15号外显子的第1799位核苷酸T突变为A（T1799A），导致编码的第600位氨基酸（谷氨酸）被缬氨酸所取代（V600E），故又称为BRAF^V600E突变^[2]。BRAF^V600E突变体能模拟T598和S601两个位点的磷酸化作用，从而持续激活下游靶蛋白，引发生物学效应^[3]。

Xing等^[4]汇总分析了29项有关甲状腺肿瘤BRAF^V600E突变的临床研究，结果表明约44%的PTC有BRAF^V600E突变，而甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌及甲状腺良性肿瘤均未见BRAF^V600E突变，这提示BRAF^V600E突变主要见于PTC，并与PTC的发生密切相关。

BRAF^V600E突变率与PTC患者的年龄及肿瘤的亚型有关。据报道成人PTC患者BRAF^V600E突变率为30%~80%^[5]，儿童PTC患者BRAF^V600E突变率相对较低，约为3%~12%^[6]。经典PTC和高柱状细胞型PTC的BRAF^V600E突变率分别为67%~68%和80%~83%，而滤泡亚型PTC的BRAF^V600E突变率相对较低，为12%~18%^[5]。

细针穿刺抽吸活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）对甲状腺结节的诊断具有较高的价值，但技术层面及检查方法本身的局限性，使得约20%的甲状腺结节仍难以准确定性^[7]。有学者在术前测定了甲状腺结节的BRAF^V600E突变性，并与术后的病理检查结果对比，结果显示，经术后病理学确诊的PTC，术前细胞学BRAF^V600E突变检出率为40%^[8]，与文献报道的PTC组织BRAF^V600E突变率基本一致^[4-5]。

鉴于PTC具有较高的BRAF^V600E突变率，在FNAB的基础上行BRAF^V600E突变性检测，可辅助诊断甲状腺结节的良恶性。Dujardin等^[9]对FNAB疑似PTC的细胞行BRAF^V600E突变性检测，诊断PTC的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为45.5%、87.5%、88.2%和43.8%。因此，对FNAB获取的疑似PTC细胞行BRAF^V600E突变性检测，能使约50%的PTC得以确诊。

多数FNAB不确定性结节，组织病理学和（或）临床随访显示为良性，仅17%为PTC^[10]。以PTC发生BRAF^V600E突变率为45%计算，检测BRAF^V600E突变性最终仅能使约8%的FNAB不确定性结节得以确诊。因此，从卫生经济学角度对所有FNAB不确定性结节行BRAF^V600E突变性检测是否适宜，仍待进一步的研究。

因术前的颈部彩超不能准确判断中央区淋巴结是否有肿瘤转移，部分外科医生试图依据术前细胞学BRAF^V600E突变检测结果作为PTC患者中央区淋巴结预防性清扫的依据，以期改善患者的预后。2013年，Lee等^[11]对此分析了现有的文献资料，得出单一的BRAF^V600E突变不能作为中央区淋巴结预防性清扫的依据，应结合患者其他的临床特征综合考虑。Danilovic等^[5]进行的前瞻性临床研究证实，依据BRAF^V600E突变而进行中央区淋巴结预防性清扫，结果PTC患者的预后并未因此得到改善。

已有较充分的证据显示，BRAF^V600E突变与PTC组织的生物学行为及预后密切相关。Pelizzo等^[12]分析了931例分期为T₁-T₂，N₀，M₀的PTC患者的肿瘤生物学行为，结果显示BRAF^V600E突变与肿瘤的多灶性、更具侵袭性的病理学亚型、肿瘤包膜的侵犯及肿瘤的直径具有显著相关性。此外，含有BRAF^V600E突变的PTC患者，其复发率可达无BRAF^V600E突变者的3倍，且复发灶多无摄碘能力。Yang等^[13]报道原发灶无BRAF^V600E突变的PTC患者，随访中仅5.6%的有非亲碘性转移灶，而原发灶含BRAF^V600E突变的PTC患者，84.2%的有非亲碘性转移灶。

鉴于BRAF^V600E突变与PTC的生物学行为及预后密切相关，是否将BRAF^V600E突变作为PTC的初始危险度分层因素，对于低危的T₁-T₂期PTC，如肿瘤原发灶存在BRAF^V600E突变，是否考虑进行¹³¹I治疗，目前意见仍不统一^[14-15]。

随着超声技术的迅猛发展和超声引导下FNAB的广泛开展，微小乳头状甲状腺癌的检出率显著升高。目前认为，不伴有淋巴结及远处转移的微小乳头状甲状腺癌预后较好，10年生存率在90%以上，对此类患者国内外指南均认为术后可不行¹³¹I治疗^[14-15]。Walczyk等^[16]对113例低危微小乳头状甲状腺癌患者进行了长达12年的随访，尽管这类患者原发灶BRAF^V600E突变率达69%，但BRAF^V600E突变与肿瘤的复发率无统计学相关性。一项由7个国家共13个机构参研的项目，以PTC相关病死率作为终点指标，回顾性分析了BRAF^V600E突变与PTC患者预后的相关性。研究发现BRAF^V600E突变组与未突变组每1000人的年死亡人数分别为11.80例（95%CI，8.39-16.60）和2.25例（95%CI，1.01-5.00），风险比为3.53（95%CI，1.25-9.98），但将淋巴结转移、甲状腺外侵袭及远处转移等因素纳入分析，BRAF^V600E突变与病死率之间的相关性不具有统计学意义，风险比为1.21（95%CI，0.53-2.76）^[17]。因此，现有的证据并不支持将BRAF^V600E突变作为PTC的危险度分层因素，不能仅依据BRAF^V600E突变而选择进行¹³¹I治疗。

BRAF^V600E 突变促使了PTC的发生及进展，抑制BRAF^V600E突变体或其下游的关键性蛋白分子，将抑制PTC的生长及迁徙。细胞学研究显示，BRAF^V600E突变体蛋白抑制剂AZD6244可使PTC细胞株TPC1的增殖率降低70%；动物实验显示，AZD6244作用于荷TPC1裸鼠，肿瘤的中位进展期（肿瘤体积增加4倍所需时间）可达对照组的3.2倍（P < 0.01）^[18]。Knauf等^[19]利用转基因技术获得隐含BRAF^V600E突变体的小鼠，因钠碘转运体及甲状腺球蛋白表达缺失而易发生甲减，如使用BRAF^V600E突变体蛋白抑制剂，可恢复钠碘转运体及甲状腺球蛋白的表达，这提示过度活化的BRAF^V600E突变体抑制了钠碘转运体等碘代谢分子的表达。Hou等^[20]的研究进一步显示，利用BRAF^V600E突变体蛋白激酶抑制剂RDEA119可增强K1、C643及KAT18等11种甲状腺癌细胞株碘代谢基因的表达。

现有的临床研究亦显示，靶向BRAF^V600E突变体下游信号通路的多激酶抑制剂，如司美替尼（selumetinib）和索拉非尼（sorafenib），能够改善放射性碘抵抗性甲状腺癌患者的预后，主要表现为患者无进展生存期的延长，但肿瘤病灶隐含BRAF^V600E突变的患者并未较无BRAF^V600E突变者表现出更好的疗效，此外这类多激酶抑制剂均未能有效地恢复失分化甲状腺癌的碘代谢能力^[21-23]。司美替尼治疗放射性碘抵抗性PTC的Ⅱ期临床研究显示，12例原发灶隐含BRAF^V600E突变的PTC患者与14例无变异者的无进展生存中位值分别为33周和11周，二者间的差异无统计学意义（P=0.3）^[22]。索拉非尼已被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗放射性碘抵抗性的失分化甲状腺癌，Ⅲ期随机、对照研究显示，207例接受索拉非尼治疗者与209例接受安慰剂治疗者的无进展生存中位值分别为10.8月和5.8月（P < 0.0001），但对索拉非尼治疗起效与否与患者的BRAF^V600E突变状态无关^[23]。

现有的临床证据尚不支持对所有的FNAB不确定性结节行BRAF^V600E突变性检测以辅助诊断结节性质，BRAF^V600E突变尚不能作为PTC的初始危险度分层因素，不能仅依据BRAF^V600E突变而进行中央区淋巴结的预防性清扫。对于低危的PTC，不能因肿瘤组织存在BRAF^V600E突变而选择行¹³¹I治疗。

在BRAF^V600E突变之外，是否存在其他与PTC失分化更加密切的基因变异事件^[24]，索拉非尼和司美替尼等多激酶抑制剂具体通过何种机制改善了放射性碘抵抗性PTC患者的预后，均待进一步的研究。