18F-氟化钠PET/CT诊断肿瘤骨转移应用进展

张胤 陈跃

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18F-氟化钠PET/CT诊断肿瘤骨转移应用进展

    通讯作者: 陈跃, chenyue5523@126.com

Application progress of 18F-NaF PET/CT in the diagnosis of neoplasm metastases

    Corresponding author: Yue Chen, chenyue5523@126.com
  • 摘要: 18F-氟化钠(18F-NaF)作为骨扫描示踪剂已有50多年的历史,期间由于正电子探测器的缺乏等因素被99Tcm-MDP替代。随着PET/CT的发展,将18F-NaF作为PET/CT示踪剂的研究逐渐增多。18F-NaF本身的药物特性以及PET/CT相对于SPECT/CT的优势,使得18F-NaFPET/CT诊断恶性肿瘤骨转移的灵敏度、特异度优于99Tcm-MDP骨扫描。与99Tcm-MDP骨显像、18F-FDGPET/ CT和MRI相比,18F-NaFPET/CT在诊断恶性肿瘤骨转移时具有更高的灵敏度,并且对于不同肿瘤的骨转移有不同的诊断价值。18F-NaF联合18F-FDGPET/CT扫描被证明具有一定的应用价值。18F-NaFPET/CT是诊断恶性肿瘤骨转移的安全、有效、简便、无创的方法。
  • 表 1  18F-NaF PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描比较

    Table 1.  Compare with 18F-NaF PET/CT and 99Tcm-MDP bone scan

    显像方法 示踪剂 半衰期 注射剂量(Bq) 扫描时间 有效辐射剂量(mSv/MBq) 蛋白结合
    18F-NaF PET/CT 18F-NaF 110 min (18.5~37)×107 20~30 min,在注射后0.5~2 h后开始扫描[3] 0.0240 极低的血浆结合率
    99Tcm-MDP骨扫描 99Tcm-MDP 6 h (74~111)×107[3] 15 min,在注射后2~3 h后开始扫描* 0.0057[3] 25%~70%[10]
    注:* 99Tcm-MDP骨扫描时间以双探头SPECT仪计算,需要行断层扫描时还需增加。
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出版历程
  • 收稿日期:  2014-12-01
  • 刊出日期:  2015-01-25

18F-氟化钠PET/CT诊断肿瘤骨转移应用进展

    通讯作者: 陈跃, chenyue5523@126.com
  • 646000,四川泸州医学院附属医院核医学科

摘要: 18F-氟化钠(18F-NaF)作为骨扫描示踪剂已有50多年的历史,期间由于正电子探测器的缺乏等因素被99Tcm-MDP替代。随着PET/CT的发展,将18F-NaF作为PET/CT示踪剂的研究逐渐增多。18F-NaF本身的药物特性以及PET/CT相对于SPECT/CT的优势,使得18F-NaFPET/CT诊断恶性肿瘤骨转移的灵敏度、特异度优于99Tcm-MDP骨扫描。与99Tcm-MDP骨显像、18F-FDGPET/ CT和MRI相比,18F-NaFPET/CT在诊断恶性肿瘤骨转移时具有更高的灵敏度,并且对于不同肿瘤的骨转移有不同的诊断价值。18F-NaF联合18F-FDGPET/CT扫描被证明具有一定的应用价值。18F-NaFPET/CT是诊断恶性肿瘤骨转移的安全、有效、简便、无创的方法。

English Abstract

    • 恶性肿瘤常发生骨转移, 骨转移瘤在骨恶性肿瘤中的发病率位居第一。骨转移的早期发现及诊断对于原发肿瘤的分期、治疗方案的制定以及减轻患者疼痛方面具有重要意义。

      18F-氟化钠(NaF)PET或PET/CT是一种经过验证具有定性及定量作用的显像方法[1]。1962年, Blau等[2]首次报道了将18F-NaF作为一种骨显像药物在临床中的应用。1972年, 18F-NaF被美国食物与药品管理局(FDA)批准作为正电子发射断层显像剂使用[3]。然而, 在20世纪70年代PET仪较少, 而且99Mo-99Tc发生器的出现, 使得99Tcm标记的双二膦酸盐放射性药物容易获得, 并且141 keV伽玛相机性能理想, 所以18F-NaF在1984年被停止使用。21世纪以来, PET仪逐渐增多, 18F-NaF易于购买, 99Tcm出现了短缺, 因此, 2011年FDA再次批准18F-NaF用于肿瘤骨转移诊断[3-4]

    • 氟离子与骨组织中的羟基磷灰石晶体羟基交换形成氟磷灰石。18F-NaF在成骨性和溶骨性病变中的摄取反映局部血流以及骨转换的加快[5]18F-NaF的摄取机制与99Tcm-MDP相似, 但是18F-NaF比99Tcm-MDP具有更好的药代动力学特性, 包括更快的血液清除速度以及在骨组织中2倍的摄取量[3, 6]

      虽然18F-NaF和99Tcm-MDP在剂量学上相似, 然而18F-NaF PET/CT检查花费时间更短(18F-NaF PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描检查花费时间分别为1~2.5 h和2~3 h), 且能够更快得到诊断[5]18F-NaF PET/CT在检测骨病变方面比常规骨扫描更灵敏。99Tcm-MDP骨扫描对成骨性病变和溶骨性病变的检出率相近, 而18F-NaF PET/CT拥有更高的检出率并且能更准确地区分良恶性病变[7-8]。除了药代动力学上的优越性, 18F-NaF能够在生产18F-FDG的加速器上轻易获得。因此, 考虑到18F-NaF PET/CT比99Tcm-MDP骨扫描具备更优越的特性及改变治疗方式的潜力和应用的简便性, 18F-NaF PET/CT有潜力在诊断骨转移方面替代99Tcm-MDP骨扫描[9]18F-NaF PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描的比较见表 1

      显像方法 示踪剂 半衰期 注射剂量(Bq) 扫描时间 有效辐射剂量(mSv/MBq) 蛋白结合
      18F-NaF PET/CT 18F-NaF 110 min (18.5~37)×107 20~30 min,在注射后0.5~2 h后开始扫描[3] 0.0240 极低的血浆结合率
      99Tcm-MDP骨扫描 99Tcm-MDP 6 h (74~111)×107[3] 15 min,在注射后2~3 h后开始扫描* 0.0057[3] 25%~70%[10]
      注:* 99Tcm-MDP骨扫描时间以双探头SPECT仪计算,需要行断层扫描时还需增加。

      表 1  18F-NaF PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描比较

      Table 1.  Compare with 18F-NaF PET/CT and 99Tcm-MDP bone scan

    • 18F-NaF在血液中的流量和在骨转移灶转运与正常骨组织中明显不同, 而这种现象能够被PET/CT准确地探测到[11]18F-NaF PET/CT在寻找骨转移的原发灶方面并不比传统方法优越, 然而, 它在诊断恶性肿瘤分期方面具有应用价值。18F-NaF PET/CT能够应用于肿瘤早期检测骨转移, 有利于患者更好的监控治疗。18F-NaF PET/CT在诊断骨转移方面的适应症包括:早期发现骨转移; 初步评估(分期); 评估骨转移治疗的反应; 随访监测骨转移等[6, 12]

      骨转移好发于乳腺癌、前列腺癌、肺癌以及其他肿瘤。Kawaguchi等[13]对27例已知肿瘤的患者(7例乳腺癌、7例前列腺癌以及13例其他肿瘤)进行研究, 结果表明, 18F-NaF PET/CT更擅长检测成骨性及混合性病灶而非单纯的溶骨性病灶。

    • Schirrmeister等[14]应用18F-NaF PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描对34例乳腺癌患者进行前瞻性研究, 两种显像方法均使用五分制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic cure, ROC)进行比较分析, 结果发现, 18F-NaF PET/CT基于病灶的ROC下面积为0.99, 99Tcm-MDP骨扫描为0.74;基于患者的ROC下面积为1.00, 99Tcm-MDP骨扫描为0.8。此研究结果显示, 18F-NaF PET/CT能够发现非常早期的骨质改变并且准确检测乳腺癌骨转移, 能够影响临床处置。

      Yoon等[15]对比分析9例怀疑有骨转移的乳腺癌患者的18F-FDG PET/CT、18F-NaF PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描检查结果发现, 18F-NaF PET/CT检测乳腺癌骨转移的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为94.2%, 46.3%, 57.7%和91.2%, 而18F-FDG PET/CT分别为38.5%, 94.0%, 83.3%和66.3%, 99Tcm-MDP骨扫描分别为48.1%, 91.0%, 80.6%和69.3%。18F-NaF PET/CT在检测成骨性转移方面优于18F-FDG PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描。18F-NaF PET/CT在检测骨转移方面具有较高的灵敏度和阴性预测值, 能够有利于对患者制定有效的治疗方案以及作出更好的预后判断。

      Damle等[9]应用18F-NaF PET/CT、18F-FDG PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描对72例经组织学确诊的乳腺浸润性导管癌患者进行研究分析, 结果表明, 在3种显像方法中, 18F-NaF PET/CT具有最高的灵敏度(100%)及准确率(91.67%), 但是特异度(75%)低于18F-FDG PET/CT(100%), 而18F-FDG PET/CT的灵敏度(43.7%)是3种方法中最低的。研究还认为, 与另外两种方法相比, 18F-NaF PET/CT在排除乳腺癌患者的骨转移方面是最好的。此外, 18F-NaF联合18F-FDG PET/CT更好, 并且可显著改变患者的治疗方案, 与Iagaru等[16]和Lin等[17]的研究结果一致。

    • 尽管肺癌不是骨转移最常见的原发灶, 但肺癌是导致癌症患者死亡的第一位因素。

      Schirrmeister等[18]应用18F-NaF PET、99Tcm-MDP骨扫描、脊柱99Tcm-MDP SPECT对53例小细胞肺癌或者局部进展的非小细胞肺癌患者进行了前瞻性研究, 加扫断层SPECT/CT和不加扫断层SPECT/CT的99Tcm-MDP骨扫描与18F-NaF PET使用五分制ROC进行分析, 结果发现, 18F-NaF PET、99Tcm-MDP SPECT和99Tcm-MDP骨扫描的ROC下面积分别为0.993、0.944和0.779, 其中18F-NaF PET的ROC下面积最大。此研究结果提示, 18F-NaF PET是3种检查中筛选骨转移最准确的全身显像方法。

      Damle等[9]对30例非小细胞肺癌患者的18F-NaF PET/CT、18F-FDG PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描进行了比较研究, 结果表明, 18F-NaF PET/CT的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为100%、63.6%、83.6%、100%和86.7%;而18F-FDG PET/CT的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为78.9%、100%、100%、73.3%和86.7%;99Tcm-MDP骨扫描的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为100%、54%、79.2%、100%和83.3%。在肺癌中, 18F-NaF PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描在排除骨转移方面具有相同的灵敏度和阴性预测值(均为100%)。

    • 前列腺癌是男性第二好发的恶性肿瘤, 是全世界范围内导致男性死亡的第6大病因。骨骼是前列腺癌患者仅次于淋巴结的第二好发的转移灶。由于椎旁静脉系统的存在, 中轴骨是最常见的骨转移部位。

      Even-Sapir等[19]对44例高危前列腺癌患者进行了18F-NaF PET/CT、18F-NaF PET以及99Tcm-MDP SPECT的比较研究, 结果发现, 18F-NaF PET/CT检测前列腺癌骨转移的灵敏度和特异度均为100%, 而单独使用99Tcm-MDP SPECT检测的灵敏度和特异度分别为92%和82%, 单独使用18F-NaF PET的灵敏度和特异度为100%和62%。18F-NaF PET/CT可能对高危前列腺癌患者的临床处置有积极影响。

      Damle等[9]对49例前列腺腺癌患者进行研究, 结果表明, 18F-NaF PET/CT诊断前列腺腺癌骨转移的灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为100%、70.6%、89.8%、86.5%和100%, 而18F-FDG PET/CT则分别为71.9%、100%、81.6%、100%和65.4%, 99Tcm-MDP骨扫描则分别为96.9%、41.2%、77.5%、75.6%和87.5%。与18F-FDG PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描相比, 在评估前列腺癌时18F-NaF PET/CT可能是唯一必须要做的检查。

      Hillner等[20]对已行18F-NaF PET检查的前列腺癌患者进行前瞻性研究, 研究按照检查目的将人群分为初步分期(1024例)、怀疑初发骨转移(1997例)和怀疑骨转移进展(510例)3组, 结果表明, 在18F-NaF PET/CT检查后, 3组治疗方案得到修订的比例分别为77%、52%和71%。研究认为, 18F-NaF PET对于前列腺癌患者的治疗具有较高的总体影响。

      Jadvar等[21]对生化指标(前列腺特异性抗原)诊断前列腺癌复发的37例男性患者的18F-NaF PET/CT和18F-FDG PET/CT进行研究, 结果发现, 18F-NaF PET/CT和18F-FDG PET/CT都未发现骨转移或其他转移26例, 两种检查方法都发现骨转移2例(5.4%), 仅18F-NaF PET/CT发现骨转移而18F-FDG PET/CT未发现骨转移8例, 其余1例仅18F-FDG PET/CT发现淋巴结转移, 两种检查都未发现骨转移。此研究认为, 18F-NaF PET/CT在检测和定位隐匿性骨转移方面有显著作用, 而18F-FDG PET/CT的作用受到限制。

      Mosavi等[22]应用18F-NaF PET/CT以及MRI对49例高危前列腺癌患者进行比较研究, 结果表明, 18F-NaF PET/CT在检测前列腺癌骨转移方面比MRI具有更高的灵敏度和较低的特异度。在两种检查都发现骨转移的5例患者中, 4例患者的18F-NaF PET/CT比MRI发现更多的骨转移灶, 另外一例两种检查方法发现的转移灶相同。在基于患者的分析中, 18F-NaF PET/CT和MRI全身弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)分别有4例和1例为假阳性, 而在基于病灶的分析中, 18F-NaF PET/CT和全身DWI的假阳性分别为7例和2例。

    • Hillner等[23]在研究中分析了2819例存在骨转移的患者, 研究发现, 18F-NaF PET在很多非前列腺癌患者中可能改变患者的治疗方案。研究按照检查目的将人群分为初步分期570例、怀疑初发骨转移1814例(包括781例乳腺癌患者、380例肺癌患者和653例其他肿瘤患者)和怀疑骨转移进展435例, 共3组。在怀疑初发骨转移中, 治疗方案修改的比例在乳腺癌、肺癌和其他肿瘤患者中分别为24%、36%和31%, 都低于前列腺癌患者(44%); 另外两组由于例数较少, 差异无统计学意义。

      Sharma等[24]分析22例肾细胞癌患者的18F-NaF PET/CT以及99Tcm-MDP骨扫描检查结果, 研究表明, 18F-NaF PET/CT检测肾细胞癌患者骨转移的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确率均为100%。99Tcm-MDP骨扫描的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为76.9%、88.8%、90.9%、72.7%和81.8%。18F-NaF PET/CT能够比99Tcm-MDP骨扫描发现更多的肾细胞癌骨转移病灶。

      Chan等[25]对80例高危头颈部肿瘤患者进行研究分析, 结果表明, 18F-NaF PET/CT和18F-FDG PET/CT的灵敏度分别为69.4%和57.1%, ROC下面积分别为0.7561和0.7959。此研究结果提示, 18F-NaF PET/CT在检测头颈部肿瘤患者的骨转移方面是可行的, 与18F-FDG PET/CT具有相似的灵敏度。

      Ota等[26]采用18F-NaF PET/CT、18F-FDG PET/CT和99Tcm-MDP骨扫描对11例分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)患者进行对比研究, 结果表明, 18F-NaF PET/CT检测DTC骨转移的灵敏度和准确率明显高于99Tcm-MDP骨扫描, 但低于18F-FDG PET/CT。

      Chakraborty等[27]采用18F-NaF PET/CT、99Tcm-MDP平面骨显像和99Tcm-MDP SPECT/CT骨扫描对48例膀胱癌患者进行前瞻性比较研究, 结果发现, 18F-NaF PET/CT改变了17例患者(35%)的治疗方案。18F-NaF PET/CT的灵敏度、特异度、准确率、阴性预测值以及阳性预测值分别为100%、87.09%、91.66%、100%和80.95%, 而99Tcm-MDP平面骨扫描分别为82.35%、64.51%、70.83%、86.95%和56%, 99Tcm-MDP SPECT/CT分别为88.23%、74.19%、79.16%、92%和65.21%。在检测膀胱癌骨转移方面, 18F-NaF PET/CT的灵敏度、特异度、准确率、阴性预测值以及阳性预测值均高于99Tcm-MDP平面骨显像和SPECT/CT骨扫描。

    • 由于骨组织摄取18F-FDG水平较低, 18F-FDG PET在寻找骨转移病灶比非骨转移病灶有更高的假阴性率。而在检测溶骨性和成骨性病灶时很敏感, 而18F-FDG显像剂在检测成骨性转移灶时灵敏度较差。

      近期化疗导致骨髓高摄取18F-FDG, 限制了对骨转移的评估。Avery和Kuo[28]报道中轴骨广泛摄取18F-FDG而没有发现骨转移的案例, 该患者几日之后进行18F-NaF PET/CT发现了在脊柱、肋骨以及骨盆等多处骨转移。故而18F-NaF PET/CT在近期化疗患者检测骨转移方面具有一定的临床意义。

      正如前面所提到的, 18F-NaF更倾向于检测成骨性及混合性病灶, 比如甲状腺癌或肾细胞癌。18F-FDG则更擅长检测骨髓转移或者小的溶骨性病变[6]。而由于前列腺癌骨转移多为成骨性, 有学者认为, 18F-FDG PET/CT在前列腺癌的初步评估中无显著作用[29]

      Iagaru等[30-31]对52例恶性肿瘤患者行99Tcm-MDP骨扫描、18F-NaF PET/CT以及18F-FDG PET/CT, 并研究10例已知肿瘤骨转移患者(5例男性, 5例女性), 结果表明, 18F-NaF PET/CT比99Tcm-MDP骨扫描和18F-FDG PET/CT具有更高的显像质量和更好的对骨组织病变范围的评估, 而且比多序列全身MRI更具可行性。而18F-FDG PET/CT发现的骨外转移灶能够显著改变患者的临床治疗方案。18F-FDG PET/CT、18F-NaF PET/CT和全身MRI各自都能提供关于骨转移有价值的信息。研究认为, 将来可能需要将多种显像方法联合应用来对骨转移患者进行准确、简便和经济的评估。

      Shen等[32]采用meta分析研究表明, 按患者水平分析时, 18F-NaF PET/CT的灵敏度、特异度及ROC下面积分别为92%、93%及0.985, 而按病灶水平分析时, 18F-NaF PET/CT的灵敏度、特异度及ROC下面积分别为87%、95%和0.979。在检测骨转移方面, 18F-NaF PET/CT的灵敏度和特异度都高于99Tcm-MDP骨扫描; 18F-NaF PET/CT的灵敏度高于18F-FDG PET/CT, 而两种方法间的特异度差异无统计学意义。

    • 1998年起18F-FDG与18F-NaF PET联合显像就被认为是一种更好的评估肿瘤的影像方法。Iagaru等[33]对14例已经确诊的肿瘤患者进行联合显像与单纯18F-FDG PET/CT和18F-NaF PET/CT进行对比研究, 结果表明, 联合显像对于检测肿瘤是可行的, 并且能够减少患者的经济负担。2013年, Iagaru等[16]对115例肿瘤患者进行联合扫描与单纯18F-FDG PET/CT和18F-NaF PET/CT对比研究, 结果发现, 其中19例患者的联合扫描和单纯18F-NaF PET/CT发现骨骼病灶数比单纯18F-FDG PET/CT多, 还有29例患者的联合扫描和单一18F-NaF PET/CT发现了单纯18F-FDG PET/CT为阴性的病灶。

      Lin等[17]对62例患者的联合显像与单纯18F-FDG PET/CT进行了比较研究, 结果发现, 在47例恶性肿瘤患者中, 有16例患者的联合显像比单纯18F-FDG PET/CT发现的病灶多, 有29例患者两种显像发现的病灶数相同, 另2例单纯18F-FDG PET/CT发现了联合扫描没有发现的软组织病灶。研究认为, 与单纯18F-FDG PET/CT相比, 联合显像除了能够减少患者的经济负担和辐射剂量以外, 还能够提高检测骨病灶的灵敏度。

      Sampath等[34]对比分析了75例患者的PET/CT联合显像与单纯诊断CT在探测骨转移方面的价值, 结果发现, 联合扫描的灵敏度(97.4%)远高于单纯诊断CT(66.7%), 在两者判断不一致的情况下, 联合扫描准确率为95%(19/20)。联合显像在检测骨转移方面具有较高的灵敏度和特异度。

      Harisankar等[35]对15例乳腺癌患者的99Tcm-MDP SPECT/CT与18F-FDG联合18F-NaF PET/CT进行对比研究, 结果发现, 7例局部进展期乳腺癌患者的联合显像发现了比SPECT/CT更多的骨、淋巴结以及实质器官的转移; 而对于另外8例怀疑复发的患者, 联合显像比SPECT/CT发现更多的骨转移灶。研究认为, 联合显像能够发现SPECT/CT不能确诊的病灶。

      综上, 联合显像能够减少患者的经济负担和辐射剂量, 还能够提高检测骨病灶的灵敏度, 并且相对于单纯诊断CT和99Tcm-MDP SPECT/CT具有更高的准确率。

    • 尽管18F-NaF PET/CT相对于99Tcm-MDP骨扫描和18F-FDG PET/CT能够检出更多的骨骼病灶, 然而正是由于它的高敏感性, 可能发现更多的假阳性病灶。但是PET高分辨的三维信息在一定程度上能够鉴别良恶性, 并且同机进行的低剂量CT扫描也能提高鉴别良恶性能力, 这就需要报告医师在读片时更加仔细并且注意与CT的结合。另一方面, 18F-NaF PET/CT对于微小的溶骨性病变并不如18F-FDG PET/CT敏感, 可能漏掉一些病灶。另外18F-NaF PET/CT对于患者的辐射剂量高于99Tcm-MDP骨扫描, 在一些射线敏感的人群中应用受限。最后, 虽然18F-NaF PET/CT的成本效益尚未被完全评估过, 然而在花费上18F-NaF PET/CT还是高于99Tcm-MDP骨扫描, 尽管如此, 由于能够减少检查时间并且准确率更高, 部分患者还是更愿意接受18F-NaF PET/CT检查[10, 12, 36, 38]

    • 99Tcm-MDP骨扫描仍然是最常用的诊断骨转移的核医学方法, 然而18F-NaF PET/CT在检测骨转移方面展现出更高的诊断价值, 并且在恶性肿瘤骨转移诊断上的灵敏度和特异度优于99Tcm-MDP SPECT, 更优于99Tcm-MDP平面骨扫描。18F-NaF与18F-FDG联合显像可以比单纯扫描提供更多的信息量[35], 根据不同的诊断需要, 未来可以将18F-NaF与更多不同的显像剂联合应用, 以提高诊断效率。

参考文献 (38)

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