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肿瘤的发病率和病死率呈逐年上升趋势，近30年来尽管肿瘤的治疗方案有很大改进，但肿瘤的长期生存率仍然很低，其中多药耐药（multidrug resistance，MDR）是导致化疗失败的主要原因之一。MDR的发生与多种因素有关，目前研究较多的是ATP结合盒（ATP-binding cassette，ABC）转运蛋白，其中已经明确的ABC转运蛋白有48种，这些转运蛋白具有共同的ATP结合域，水解ATP释放能量将药物泵出细胞。活体、无创性观察肿瘤多药耐药成为亟待解决的问题，一些针对P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）底物及抑制剂的正电子显像剂不断涌现，成为肿瘤多药耐药研究的热点。
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P-gp是ABC转运蛋白超家族中研究最广、最深入的一类转运蛋白，2009年Aller等[1]在Science杂志上报道了P-gp的晶体结构。P-gp晶体结构的发现为药物结合提供了分子基础，使我们可以阐明其在分子水平的催化和转运机制，并在此基础上合理设计药物，调节或干预P-gp的功能，提高药物的敏感性和防止耐药的产生。目前检测肿瘤组织P-gp的方法可分为检测mRNA和蛋白表达两大类，但是这些技术均需依赖组织活检或术后病理组织在体外进行的定性、定量分析，无法在活体内观察肿瘤组织的P-gp表达，这在一定程度上影响了化疗前后肿瘤组织MDR状态的动态观察。寻找一种无创性、可以动态检测肿瘤MDR的方法就显得尤为重要。
PET检测P-gp是利用放射性核素标记P-gp底物，测量放射性核素标记的P-gp底物在给予P-gp抑制剂前后摄取的不同。放射性核素标记的显像剂需满足以下条件：①放射性核素标记的底物对P-gp具有高选择性；②给予P-gp抑制剂后能够产生较大的放射性显像剂摄取的变化；③放射性显像剂要尽可能避免产生放射性代谢产物进入靶组织[2]。目前PET显像所用的药物主要为正电子核素标记的P-gp底物或其抑制剂。
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VER是钙通道阻滞剂，它既是P-gp底物也是P-gp抑制剂，11C-VER是第一个被应用的P-gp底物的放射性显像剂。Hendrikse等[3]研究发现，P-gp基因敲除小鼠脑摄取11C-VER是野生型小鼠的9.5倍，睾丸摄取11C-VER是野生型小鼠的3.4倍。当野生型小鼠给予50 mg/kg环孢素A治疗后，其脑和睾丸摄取11C-VER分别增加了10.6倍和4.1倍，而P-gp基因敲除小鼠脑和睾丸的11C-VER摄取在环孢素A治疗前后无明显变化。Hendrikse等[4]对双侧荷瘤小鼠进行研究，其中一侧肿瘤为无P-gp表达的小细胞肺癌细胞（GLC4），另一侧为P-gp过表达的小细胞肺癌细胞（GLC4/P-gp），GLC4摄取11C-VER是GLC4/P-gp的1.85倍，加入50 mg/kg环孢素A治疗后，GLC4/P-gp摄取11C-VER水平升高至无P-gp表达的GLC4水平，且小鼠脑摄取11C-VER水平是未加入环孢素A前的12.8倍。Sasongko等[5]分析健康受试者11C-VER PET显像，分别对健康受试者行环孢素A治疗前及治疗后的11C-VER PET显像，环孢素A的用量高于临床用量数倍（2.5 mg·kg-1·h-1），结果发现，脑组织的药时曲线下面积（area under the concentration-time curve，AUC）在给予环孢素A治疗后增加了88%±20%。该研究首次报道了11C-VER被人血脑屏障P-gp泵出，环孢素A可以阻滞P-gp的功能。通过11C-VER可以评价非人类灵长类动物中、晚期孕龄时的胎盘P-gp功能，结果发现，给予环孢素A治疗后AUC胎儿肝脏/AUC母体血液明显增加，中期孕龄及晚期孕龄比值分别增加为35%±25%、125%±66%，给予环孢素A治疗后AUC母体脑/AUC母体血液值分别增加为172%±80%、337%±148%，研究认为，这是由于随着孕龄的增加胎盘P-gp活性也随着增加的结果[6-7]。
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洛哌丁胺（loperamide）是一种阿片受体拮抗剂，对中枢神经系统无不良反应，在血脑屏障中可以作为P-gp的底物。Zoghbi等[8]对野生型小鼠、P-gp基因敲除小鼠及非人类灵长类动物行11C-洛哌丁胺PET显像，结果发现猴子脑基线PET显像表现为11C-洛哌丁胺低摄取，给予第3代P-gp抑制剂（（2R）-anti-5-{3-[4-（10, 11-dichloromethanodibenzo-suber-5-yl）piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy} quinoline trihydrochloride（DCPQ）8 mg/kg后，脑组织摄取11C-洛哌丁胺增加了3.7倍，P-gp基因敲除小鼠摄取11C-洛哌丁胺较野生型小鼠增加了3倍。通过11C-高效液相色谱发现了11C-洛哌丁胺的放射性标记的代谢产物11C-N-去甲基-洛哌丁胺（11C-N-desmethyl-loperamide），研究发现，11C-N-去甲基-洛哌丁胺占基因敲除小鼠全脑放射性的24%，其放射性摄取是野生型小鼠的16倍，研究者认为，11C-N-去甲基-洛哌丁胺与11C-洛哌丁胺相比，是一种更好的PET显像剂[8]。另有研究发现，11C-N-去甲基-洛哌丁胺在野生型小鼠、非人类灵长类动物及人脑中放射性摄取非常少，与11C-洛哌丁胺的研究结果一致，脑组织中的11C-N-去甲基-洛哌丁胺放射性摄取会随着DCPQ或tariquidar剂量的增加而增加，当给予DCPQ 8 mg/kg后，猴脑中放射性摄取较基线显像增加了7倍；给予4、6 mg/kg tariquidar后，人脑中放射性摄取分别增加了2倍和4倍[9-11]。进一步研究发现了11C-N-去甲基-洛哌丁胺放射性代谢产物N-羟甲基类似物，该代谢产物同样是P-gp的底物，其在P-gp基因敲除小鼠脑中的放射性摄取是野生型的8倍，因此，受其放射性代谢产物的影响，11C-N-去甲基-洛哌丁胺准确定量脑P-gp功能存在一定的不足[12]。
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卡维地洛是一种非选择性β拮抗剂，其与β肾上腺素受体呈纳摩尔级的亲和力。11C-卡维地洛最初是用作脑β肾上腺素受体PET显像剂，因为脑部放射性摄取低而被弃用。随后的体外研究发现，卡维地洛可以抑制P-gp功能，并且认为11C-卡维地洛可以作为11C-VER替代显像剂用于评价血脑屏障P-gp功能[13]。11C-卡维地洛在小鼠基线显像中脑组织摄取很低，脑组织中11C-卡维地洛摄取会随着环孢素A给予剂量的增加（0~50 mg/kg）而增加，与11C-VER相比，11C-卡维地洛达到脑最大摄取量所需环孢素A的剂量较低，提示评价脑P-gp功能11C-卡维地洛可能较11C-VER更灵敏[14]。但是未见11C-卡维地洛在人体中的研究报道。
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苯妥英是广泛使用的抗癫痫药物，研究发现，苯妥英是啮齿类和人类P-gp的底物[15]。Baron等[16]通过8例耐药性部分性癫痫患者及2例非癫痫患者研究11C-苯妥英脑药物动力学，稳态后癫痫患者脑与血液中的11C-苯妥英放射性比值为1.32（1.05~1.66），而非癫痫患者比值为1.61（1.34~1.87），该研究发现癫痫患者致痫灶部位11C-苯妥英摄取同对侧相比并无明显差别。11C-苯妥英和11C-苯巴比妥（phenobarbital）作为抗癫痫药物的PET显像剂，是较弱的P-gp底物，脑部摄取较11C-VER或11C-N-去甲基-洛哌丁胺高，可能更适合评价癫痫患者局部脑P-gp功能。
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紫杉醇是一种天然化疗药，主要来自短叶红豆杉，抑制G2/M期细胞，是一种广谱抗肿瘤化疗药物。通过P-gp基因敲除小鼠研究发现，紫杉醇是P-gp的底物[17]。紫杉醇除用11C标记外，还可以用123I、124I、76Br、111IN及18F标记。体内研究较多的放射性核素标记紫杉醇衍生物是4-（18F）fluoropaclitaxel。Kiesewetter等[18]通过P-gp基因敲除小鼠及野生型小鼠研究4-（18F）fluoropaclitaxel的体内生物分布，结果发现，P-gp基因敲除小鼠心脏（+79%）、肺（+143%）及脑（+1400%）的4-（18F）fluoropaclitaxel摄取高于野生型小鼠。Hsueh等[19]将人乳腺癌MCF-7细胞及MCF5/AdrR（紫杉醇耐药细胞株）细胞接种于荷瘤裸鼠体内，然后对荷瘤小鼠PET显像后给予紫杉醇治疗，结果发现，对紫杉醇治疗无反应的肿瘤摄取4-（18F）fluoropaclitaxel较紫杉醇治疗敏感的肿瘤低，研究认为PET显像肿瘤组织4-（18F）fluoropaclitaxel低摄取可以预测肿瘤的化疗耐药性。
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4-（2’-甲氧苯基）-1-[2’-（N-2’’-吡啶基）-p-[18F]氟苯]乙基哌嗪（4-（2'-methoxyphenyl）-1-[2'-（N-2"-pyridinyl）-p-[18F]fluorobenzamido] ethylpiperazine，18F-MPPF）是5-HT1A受体拮抗剂，研究发现其是P-gp的底物，给予环孢素A治疗后小鼠脑摄取18F-MPPF增加，P-gp基因敲除小鼠脑摄取18F-MPPF是野生型小鼠的2~3倍[20]。吉非替尼（gefitinib）是一种表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂，PET显像发现11C-吉非替尼在P-gp基因敲除小鼠脑的放射性摄取是野生型小鼠的8倍，野生型小鼠在给予P-gp与乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）双重抑制剂elacridar（50 mg/kg）或环孢素A（50 mg/kg）后，脑摄取11C-吉非替尼是脑基线的10.6倍和3.6倍，研究认为11C-吉非替尼在鼠类中同时被P-gp与BCRP转运[21]。秋水仙碱（colchicine）是一种微管蛋白结合生物碱，是经典的P-gp底物，在荷瘤小鼠研究中，接种肿瘤细胞分别为秋水仙碱敏感与秋水仙碱抵抗的神经母细胞瘤BE（2）-C细胞株，研究结果发现，秋水仙碱敏感肿瘤组织摄取11C-秋水仙碱是秋水仙碱抵抗肿瘤组织的2倍，研究认为这是由于抵抗肿瘤组织P-gp介导的11C-秋水仙碱外排所引起的[22]。
柔红霉素（daunorubicin）是细胞生长抑制剂，人卵巢癌细胞株及其阿霉素耐药细胞株的11C-柔红霉素体外实验发现，敏感细胞放射性摄取是耐药细胞的16倍，耐药细胞加入50 μmol/L VER后，11C-柔红霉素摄取增加到敏感细胞水平。6，7-二甲氧基-2-[3-（5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-羟基）-丙基]-1，2，3，4-四氢化-异喹啉（MC266）是P-gp的底物，van Waarde等[23]进行11C-MC266体内研究发现，小鼠脑摄取11C-MC266是11C-VER的3倍，经环孢素A（50 mg/kg，静脉注射）治疗后脑组织放射性摄取是基线显像的2.8倍。由于脑部11C-MC266摄取较高，可以替代11C-VER或11C-N-去甲基-洛哌丁胺显像，更适合评价癫痫患者局部脑P-gp功能的差异。
2009年Seo等[24]采用人肝癌细胞株PLC/PRF/5与PLC/DOR研究P-gp与18F-FDG的摄取关系，其中PLC/DOR细胞株是PLC/PRF/5细胞株经阿霉素诱导产生的耐阿霉素的细胞株，研究结果表明18F-FDG可能为P-gp的底物，但该实验采用的细胞模型是经阿霉素诱导得到的耐药细胞模型，其耐药机制比较复杂，存在一定的干扰因素。Yu等[25]用Bcap37及Bcap37/MDR1细胞株研究P-gp表达与18F-FDG的摄取关系，体内外研究结果表明，P-gp的表达与否影响肿瘤细胞18F-FDG摄取水平，其摄取程度与P-gp表达水平呈负相关，认为18F-FDG是P-gp的底物之一。
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P-gp抑制剂的PET显像剂正在被研究，这类显像剂将与P-gp结合而不被转运，因而可以反映P-gp水平。放射性核素标记的P-gp抑制剂在P-gp过表达的脑组织中应表现为放射性摄取增加，这与放射性核素标记的P-gp底物结果相反，因此，放射性核素标记P-gp抑制剂可以用来评价脑不同区域P-gp表达的差异。放射性核素标记的第3代P-gp抑制剂已见报道，如11C-laniquidar、11C-elacridar（GF120918）、11C-tariquidar及11C标记的elacridar衍生物11C-MC18、11C-MC113等[23, 26-30]。11C-elacridar和11C-tariquidar在野生型小鼠脑中摄取较低，在转运蛋白基因敲除小鼠脑中摄取较高，脑摄取11C-elacridar和11C-tariquidar随着非标记P-gp抑制剂给予剂量的增加而增加[28-30]。与11C-VER及11C-N-去甲基-洛哌丁胺相比，11C-laniquidar、11C-elacridar和11C-tariquidar体内代谢稳定性要明显优于前者，给药20 min后血浆中的11C-elacridar和11C-tariquidar仍占总放射性的85%和96%，给药30 min后血浆中的11C-laniquidar占总放射性的68%[26-27, 29]。Yamasaki等[31]通过接种了人结肠腺癌（Caco-2）的荷瘤小鼠模型研究11C-elacridar的分布，Caco-2肿瘤组织同时表达P-gp和BCRP，结果发现肿瘤组织摄取11C-elacridar较低，静脉给予5 mg/kg非标记elacridar后肿瘤组织放射性摄取增加了1.8倍。Bauer等[29]研究发现，11C-elacridar和11C-tariquidar并不能反映脑内P-gp的量，主要是因为11C-elacridar和11C-tariquidar与脑内P-gp亲和力较低有关。Kannan等[32]通过计算得出脑内P-gp的量为0.04~5.19 nmol/L，目前，用于显像的中等程度亲和力（＞5 nmol/L）放射性标记物不足以显示脑内P-gp的量。Kawamura等[33]合成了18F标记的elacridar和tariquidar类似物，在啮齿类动物体内其生物学行为与11C-elacridar和11C-tariquidar类似。
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PET利用放射性核素标记的P-gp底物或P-gp抑制剂可以在体内显像和定量分析P-gp功能。目前体内P-gp显像研究主要集中在血脑屏障和实体肿瘤。PET体内显像评价P-gp功能有助于指导癫痫或肿瘤患者的个体化用药，对P-gp表达增高的患者可以改变治疗策略，如给予特异性的P-gp抑制剂抑制P-gp功能[34]。目前所用的评价P-gp功能的PET显像剂仍然存在一定的不足，主要是显像剂在体内摄取影响因素较多，专一性不强，以及P-gp抑制剂受剂量限制难以达到抑制P-gp的效果，故难以推广应用于临床，有待于进一步研究发现更适合临床使用的反映P-gp功能的显像剂。
P-gp功能的PET显像剂的研究进展
Progress in PET imaging evaluating of P-gp function
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摘要: 肿瘤对化疗药物产生耐药性是肿瘤治疗失败的主要原因，引起肿瘤对化疗药物耐药的重要机制是ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过度表达。P-糖蛋白（P-gp）是ABC转运蛋白超家族中研究最广、最深入的一类转运蛋白，目前检测P-gp主要依赖于组织活检或术后病理组织在体外进行定性、定量分析，这些检测方法受取材技术、肿瘤标本差异等因素的限制，因此，寻找一种无创性、可以动态检测肿瘤多药耐药的方法就显得尤为重要。目前许多18F、11C标记的P-gp底物及抑制剂的正电子显像剂已经进行基础研究，部分进入了临床试验阶段。该文对P-gp的PET显像剂现状进行综述。
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关键词:
- P-糖蛋白 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 放射性示踪剂
Abstract: The resistance of malignant tumors to chemotherapy is a major cause of treatment failure. One important mechanism in this resistance is the overexpression of adenosine triphosphate-binding cassette transporters. The best-characterize member of this superfamily of transporters is P-glycoprotein(P-gp). The qualitative and quantitative ananlysis of P-gp mainly depends on the tissue biopsy or postoperative pathologic tissue in vitro. It is important to find a method of noninvasive and dynamic monitoring tumor multidrug resistance. Many positron imaging agent of P-gp substrates and inhibitors have been researched, and part of them have been researched in clinic. In this review, the current status is summarized on PET imaging and P-gp function.-
Key words:
- P-glycoprotein /
- Positron emission tomography /
- Radiotracer
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[1] Aller SG, Yu J, Ward A, et al. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding[J]. Science, 2009, 323(5922): 1718-1722. doi: 10.1126/science.1168750 [2] Kannan P, John C, Zoghbi SS, et al. Imaging the function of P-glycoprotein with radiotracers: pharmacokinetics and in vivo applications[J]. Clin Pharmacol Ther, 2009, 86(4): 368-377. doi: 10.1038/clpt.2009.138 [3] Hendrikse NH, Schinkel AH, de Vries EG, et al. Complete in vivo reversal of P-glycoprotein pump function in the blood-brain barrier visualized with positron emission tomography[J]. Br J Pharmacol, 1998, 124(7): 1413-1418. doi: 10.1038/sj.bjp.0701979 [4] Hendrikse NH, de Vries EG, Eriks-Fluks L, et al. A new in vivo method to study P-glycoprotein transport in tumors and the blood-brain barrier[J]. Cancer Res, 1999, 59(10): 2411-2416. [5] Sasongko L, Link JM, Muzi M, et al. Imaging P-glycoprotein transport activity at the human blood-brain barrier with positron emission tomography[J]. 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