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13N-NH3·H2O以其简单的合成工艺、较低的成本和在心肌及脑血流方面优越的显像效果，被广泛应用于PET显像中。13N-NH3·H2O心肌灌注和18F-FDG心肌代谢显像已成为评价心肌存活的金标准[1]。
目前，13N-NH3·H2O的合成方法有两种：一种是GE模块的戴氏合金还原法，另一种是去自由基在线还原法[2-3]。本方法是在靶水中加入极少量的乙醇，通过阳离子交换柱（CM柱）吸附，再用生理盐水淋洗CM柱得到高化学纯度的13N-NH3·H2O。由于13N的半衰期只有11 min左右，导致本方法产量低，采用一根CM柱多次（3次左右）吸附纯化实现连续3批次不间断标记可以很好地解决单次产量低的问题。
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HM-10回旋加速器、CLC模块：日本住友公司；硅胶板：德国MN公司；薄层扫描仪、高效液相色谱仪：美国Bioscan公司；CM柱：美国Waters公司；16O-H2O靶水、生理盐水：华仁药业股份有限公司；无水乙醇：北京化工厂。
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$ {{\rm{H}}_{\rm{2}}}^{16}{\rm{O}}+^1{\rm{H}}\; \xrightarrow{\rm{p,}\ {\rm{\alpha}} } {^{13}{\rm{N}}}{{\rm{H}}_{\rm{3}}}{ + ^4}{\rm{He}} $ -
靶体材料为锂，靶水分别填充5、10、15、20、25 mmol/L的乙醇，当乙醇浓度逐渐升高时，合成13N-NH3·H2O的产量会逐渐提高，但随着靶水中乙醇含量的升高传递靶水到CLC模块的时间会增长，有时会堵塞传递管道；当乙醇浓度过高时，回旋加速器在轰击氮靶时靶压会超过最大值（2.7 MPa），导致回旋加速器自动停机报警。
分别在25、30、35、40 μA的束流下轰击靶水，随着束流的增大，13N-NH3·H2O的合成产量先升高后降低，以30 μA为分界点，超过该界点后产量会直线降低甚至得不到产品，并会以不溶于水或是在水中溶解度很低的放射性气体的形式排出。
在30 μA下分别轰击靶水9、10、11、12、13、14、15 min，13N-NH3·H2O的合成产量随时间延长先升高后降低。
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靶水传到住友CLC合成模块的CM柱上，先用10 ml无菌注射用水清洗，再用5 ml生理盐水淋洗（图 1）。两个注射器在分别抽取完10 ml无菌用水和5 ml生理盐水后向下压时，模块的氮气也正在吹CM柱管道，会导致两个注射器向下压液体的速率非常缓慢。故需要更改程序，待注射器向下压完液体过CM柱后，再打开氮气冲洗和传递液体。
图 1 13N-NH3·H2O合成过程中靶水纯化流程
Figure 1. The purification process of target water in the synthesis of 13N-NH3·H2O
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取0.2 ml 13N-NH3·H2O，用毛细管吸取点于广泛pH试纸上测试pH值。打开高效液相色谱仪，用85%的甲醇作为流动相，待峰基线平稳后用25 μl进样注射器吸取试样，在进样口注入。设置流速为1.0 ml/min，液体通过C18反相柱，X轴积分时间为10 min，得到高效液相色谱图。
在小鼠给药后24 h内，观察是否有不良反应或死亡发生，解剖观察主要脏器是否有异常。无菌检查3 d后观察细菌培养，5 d后观察真菌培养。
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麻醉Beagle犬，静脉注射13N-NH3·H2O 185 MBq，在PET/CT上进行心肌灌注显像，采集时间为10 min。
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通过对HM-10回旋加速器靶水乙醇含量、轰靶束流、轰靶时间进行多次优化试验，确定“靶水为10 mmol/L乙醇、束流大小为30 μA、轰击时间为11 min”为最佳反应条件（图 2~图 4）。对纯化模块进行优化，确定缩短纯化时间及使用CM柱淋洗得到高纯度13N-NH3·H2O。经注射Beagle犬后的PET显像图（图 5）可见，Beagle犬左室心肌放射性分布细腻，轮廓清晰，纵隔血池、肺及胸壁软组织放射性分布较低且均匀、细腻。前壁照射区放射性浓聚减低。
图 2 乙醇浓度与13N-NH3·H2O产量的关系
Figure 2. The relationship between ethanol concentration and 13N-NH3·H2O yield
图 3 束流与13N-NH3·H2O产量的关系
Figure 3. The relationship between beam and 13N-NH3·H2O yield
图 4 束流轰击时间与13N-NH3·H2O产量的关系
Figure 4. The relationship between the beam bombardment time and 13N-NH3·H2O yield
图 5 Beagle犬心肌前壁放疗后13N-NH3·H2O灌注显像图
Figure 5. 13N-NH3·H2O myocardium perfusion imaging of Beagle dog after anterior wall myocardial radiotherapy
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肉眼观察13N-NH3·H2O为无色透明、无沉淀液体。
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13N-NH3·H2O比活度不小于37×1010 Bq/mmol。用时间衰变法测定13N-NH3·H2O半衰期约为11 min。
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使用精密pH试纸测得13N-NH3·H2O的pH值为6~7。用85%的甲醇作为流动相，流速为1.0 ml/min，通过C18反相柱，经高效液相色谱法和薄层扫描法测得，合成的13N-NH3·H2O的化学纯度和放化纯度均大于99%[3]（图 6）。
图 6 13N-NH3·H2O的高效液相色谱仪检测结果
Figure 6. High performance liquid chromatography detection results of 13N-NH3·H2O
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制备的13N-NH3·H2O注射小鼠后24 h内无热源反应，通过检测细菌内毒素和无菌要求均合格，符合国家正电子药物质量管理指导原则标准[5]。
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对比目前合成13N-NH3·H2O的3种方法：①靶水直接收集成产品；②靶水过QMA柱；③靶水过CM柱后淋洗，其中，第1种方法产量大但显像质量差；第2种方法显像质量居中；第3种方法产量低但显像效果极佳。住友CLC氨水合成模块采用的是第3种方法。不同厂家及不同型号的回旋加速器在合成13N-NH3·H2O时的条件各不一样，本研究主要是针对住友HM-10回旋加速器各个参数的优化确定，达到合成的13N-NH3·H2O产量最大、工艺最稳定的目的。由于合成过程中去自由基乙醇的添加量很小，相对于其他参数而言对产量的影响不是很大；而对HM-10回旋加速器合成13N-NH3·H2O产量影响最大的是束流，HM-10的最大束流能达到60 μA，当束流达到40 μA时只能得到很少产品，同时热室环境的放射性剂量显著增高，大部分以放射性气体形式散布于环境中；对产量影响其次的是轰靶时间，由于13N的半衰期很短（10 min），本场地多次实验确定11 min为最佳轰击时长。
住友CLC模块在线优化合成13N-NH3·H2O的研究
Online optimized synthesis of 13N-NH3·H2O by Sumitomo CLC module
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摘要:
目的 确定住友HM-10回旋加速器相关参数，小步优化住友CLC模块，合成显像良好的13N-NH3·H2O。 方法 优化住友HM-10回旋加速器的束流大小、轰靶时间和靶水中乙醇去自由基含量，提高化学反应效率。用阳离子交换柱（CM柱）吸附靶水和小步优化纯化流程得到高化学纯度的13N-NH3·H2O，并实现一根CM柱上多次吸附纯化（3次左右）。 结果 用30μA束流轰击10 mmol/L乙醇11 min，合成13N-NH3·H2O 27批次，产量为925 MBq左右，放化纯度和化学纯度均大于99%，注射大狗后心肌灌注显像良好。 结论 经过回旋加速器锂靶反应条件的优化和住友CLC纯化模块的小步改进能得到产量稳定、显像良好的13N-NH3·H2O，能够满足实验及临床要求。 -
关键词:
- 回旋加速器 /
- 13N-NH3·H2O /
- 住友CLC模块 /
- 优化合成
Abstract:Objective To achieve some better 13N-NH3·H2O imaging by confirming the relevant parameters of Sumitomo HM-10 cyclotron and optimizing Sumitomo CLC module. Methods Sumitomo HM-10 cyclotron beam size, bombed target time and ethanol content for removing of the radicals were optimized to improve the efficiency of chemical reactions. Using cation exchange column(CM column) to absorb the target water and optimizing the purification process to make high purity 13N-NH3·H2O. Multiple absorbed purification were finished by only one CM column(about 3 times). Results After 10 mmol/L ethanol was bombarded by 30 μA beam for 11 min, 27 batches of 13N-NH3·H2O were synthesized, with a yield abou 925 MBq and the radiochemical purity and chemical purity both over 99%. The myocardial perfusion imaging showed a good result when the big dog was injected by 13N-NH3·H2O. Conclusions After optimizing cyclotron reaction conditions and micro-step improving Sumitomo CLC purification module, stable yield and better imaging of 13N-NH3·H2O was obtained, which can meet the experimental or clinical requirements. -
Key words:
- Cyclotron /
- 13N-NH3·H2O /
- Sumitomo CLC module /
- Optimized synthesis
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图 1 13N-NH3·H2O合成过程中靶水纯化流程
Figure 1. The purification process of target water in the synthesis of 13N-NH3·H2O
图 2 乙醇浓度与13N-NH3·H2O产量的关系
Figure 2. The relationship between ethanol concentration and 13N-NH3·H2O yield
图 4 束流轰击时间与13N-NH3·H2O产量的关系
Figure 4. The relationship between the beam bombardment time and 13N-NH3·H2O yield
图 5 Beagle犬心肌前壁放疗后13N-NH3·H2O灌注显像图
Figure 5. 13N-NH3·H2O myocardium perfusion imaging of Beagle dog after anterior wall myocardial radiotherapy
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[1] 唐刚华, 王明芳, 唐小兰, 等. 18F-FDG和13N-NH3的质量控制研究[J].中华核医学杂志, 2001, 24(4): 246-248. doi: 10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2001.04.026
[2] 王明芳, 唐刚华, 高晓, 等. 13N-NH3·H2O的制备及生物分布研究[J].核技术, 2001, 24(11): 920-924. doi: 10.3321/j.issn:0253-3219.2001.11.010
[3] 何山震, 王淑侠, 陈立光, 等.心肌显像剂13N-氨水的在线合成改进[J].中华生物医学工程杂志, 2007, 13(5): 323-325. doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-1927.2007.05.016
[4] Scot PJ, Hockley BG. Synthesis of[13N]Ammonia([13N] NH3)[M]// Scot PJ, Hockley BG. Radiochemical syntheses: radiopharmaceuticals for positron emission tomography. USA: Wiley, 2012. [5] 国家食品药品监督管理局.正电子类放射性药品质量控制指导原则[S]. 2004.
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图(6)
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