病例1:女性，54岁，甲亢病史12年，确诊后口服甲巯咪唑，规律服用2年后停药，于2011年12月8日入天津医科大学总医院治疗，入院前2个月出现甲亢高代谢症状，甲状腺功能检查发现，游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT₃)为16.04 pmol/L(参考值为3.5~6.5 pmol/L)，游离甲状腺素(free thyroxine，FT₄)为53.79 pmol/L(参考值为11.5~23.5 pmol/L)，TSH＜0.001 μIU/ml(参考值为0.3~5.0 μIU/ml)，诊断为甲亢复发。给予口服甲巯咪唑，30 mg/d，服用14 d后，口服剂量改为20 mg/d，累计服药28 d后(入院前5 d)出现发热、咽疼等症状，体温达42 ℃; 血常规检查发现WBC为1.41×10⁹个/L(参考值为4.0~10.0个/L)，中性粒细胞计数为0.04×10⁹个/L(参考值为2~7个/L); 促甲状腺素受体抗体>40 IU/L(参考值为0~1.5 IU/L)，甲状腺球蛋白抗体为226 IU/ml(参考值为0~40 IU/ml)，甲状腺过氧化物酶抗体为39.10 IU/ml(参考值为0~12 IU/ml); 甲状腺B超显示双叶甲状腺轻度弥漫性肿大，右叶甲状腺单发小结节; 诊断为粒细胞缺乏症，院外给予复方碘溶液、利可君等对症治疗。入院后联合使用粒细胞集落刺激因子、复方碘溶液(0.2 ml/次，每日3次)、泼尼松及氨苄青霉素治疗，其中入院当天即给予皮下注射1支(75 μg/支)粒细胞集落刺激因子，第2天复查WBC为2.05×10⁹个/L，中性粒细胞计数为0.79×10⁹个/L，遂再次给予皮下注射1支粒细胞集落刺激因子，复查WBC为4.04×10⁹个/L，中性粒细胞计数为1.12×10⁹个/L。期间停用复方碘溶液后，用美国GE Discovery VH型SPECT扫描仪扫描甲状腺，结果示双叶甲状腺肿大伴摄取能力增强，24 h摄碘率为77.4%(参考值为18%~54%)，于12月16日给予¹³¹I治疗。1周后病情稳定，出院。服¹³¹I后3个月复查甲状腺功能示，FT₃为3.26 pmol/L，FT₄为9.42 pmol/L，TSH为0.14 μIU/ml，WBC为4.89×10⁹个/L，中性粒细胞计数为2.7×10⁹个/L，患者甲亢得到了有效的治疗。

病例2:女性，42岁，甲亢病史13年，口服甲巯咪唑后甲亢反复发作，于2011年12月21日入天津医科大学总医院治疗。曾于2011年8月服¹³¹I 148 MBq，服¹³¹I后3个月查甲状腺功能发现，FT₃为10.86 pmol/L，FT₄为41.40 pmol/L，TSH为0.007 μIU/ml。给予口服甲巯咪唑，10 mg/d，1个月后(入院前3 d)出现发热、咽疼，体温为39.4 ℃; 血常规检查发现WBC为0.42×10⁹个/L，中性粒细胞计数为0.01×10⁹个/L。促甲状腺素受体抗体为19.86 IU/L，甲状腺球蛋白抗体为61.5 IU/ml，甲状腺过氧化物酶抗体>1000 IU/ml; 甲状腺B超显示双叶甲状腺肿大; 诊断为粒细胞缺乏症。12月19日首次给予患者皮下注射1支(75 μg/支)粒细胞集落刺激因子后，患者体温持续升至41 ℃，考虑患者病情未见明显改善，于12月20日再次给予患者皮下注射粒细胞集落刺激因子150 μg。入院当天查WBC为0.26×10⁹个/L，中性粒细胞计数为0.01×10⁹个/L，继续给予粒细胞集落刺激因子150 μg/d联合复方碘溶液(0.2 ml/次，每日3次)、泼尼松、头孢克肟等治疗，第2天复查WBC为0.47×10⁹个/L，中性粒细胞计数为0.01×10⁹个/L，中性粒细胞计数无变化，因此于当天加量粒细胞集落刺激因子至300 μg/d，连用2 d后复查WBC为8.34×10⁹个/L，中性粒细胞计数为4.0×10⁹个/L，遂减量至150 μg/d维持，服用2 d后复查WBC为60.4×10⁹个/L，中性粒细胞分类计数占92%，未检测到具体数值，即停用粒细胞集落刺激因子。其中粒细胞集落刺激因子使用剂量为13支(75 μg/支)。于入院第9天复查游离甲状腺功能，结果发现，FT₃为1.48 pmol/L，FT₄为9.34 pmol/L，TSH为0.041 μIU/ml，未给予¹³¹I治疗。1 d后病情稳定，出院。该患者出院2个月后复查甲状腺功能，FT₃为6.5 pmol/L，FT₄为19.76 pmol/L，TSH为0.038 μIU/ml，WBC为6.7×10⁹个/L，中性粒细胞计数为4.6×10⁹个/L，未予特殊治疗; 出院半年后复查甲状腺功能，FT₃为5.35 pmol/L，FT₄为20.12 pmol/L，TSH为0.12 μIU/ml，WBC为8.4×10⁹个/L，中性粒细胞计数为5.37×10⁹个/L，亦未特殊治疗。

中性粒细胞缺乏症(以下简称粒细胞缺乏症)是指外周血中中性粒细胞计数低于0.5×10⁹ /L，是ATD严重的并发症。据统计，该症状由丙硫氧嘧啶所致者占0.55%，由甲巯咪唑所致者占0.31%^[1]。

ATD所致粒细胞缺乏症的发生机制现在仍不清楚，目前有一些假说: ①免疫反应，有报道称在粒细胞缺乏的患者中发现了抗白细胞和抗粒细胞抗体^[2]。②药物毒性反应，与药物剂量有关; 有研究表明粒细胞缺乏的发生率与甲巯咪唑的起始剂量有关:起始剂量为30 mg/d，粒细胞缺乏的发生率为4.54%;起始剂量为20 mg/d时，其发生率为4.11%;起始剂量为15 mg/d时，其发生率为0.36%，高剂量增加了粒细胞缺乏症的发生风险^[3]。③遗传易感性^[4]。

ATD所致粒细胞缺乏可发生在服药的任何时间，有报道称最早发生在开始治疗后的10 d左右，最常发生在药物治疗后的前3个月内，但也会在重复治疗中出现。本研究中2例患者的甲亢病史较长，均在重复口服甲巯咪唑后出现粒细胞缺乏，这些都提示，在开始药物治疗甲亢后，随时监测血常规计数尤其是中性粒细胞计数很有必要。ATD所致粒细胞缺乏的发生，与年龄之间的关系不确定，有文献报道年龄超过40岁似乎更易感^[5]，本研究中2例患者的年龄都超过了40岁，但也有研究认为其没有相关性^[6]。

发热和咽疼是粒细胞缺乏症的常见症状。当血清中中性粒细胞计数＜0.1×10⁹个/L时，患者极易发生感染和致死性的并发症。本研究中2例患者均因发现及时，处理得当，未出现严重并发症。在ATD开始治疗时，告知患者如出现高热、咽疼、淋巴结肿大等时，应及时就医，警惕粒细胞缺乏症的出现，这在一定程度上能减少粒细胞缺乏症的病死率。实际上，美国甲状腺协会和临床内分泌医师协会在2011年的甲亢诊治指南中也特别强调了出现这些前驱症状必须停用ATD、查血象变化，给予积极治疗^[7]。

粒细胞集落刺激因子的使用能显著缩短粒细胞恢复正常的时间。大多数报道称粒细胞恢复正常大概需要7~14 d。Andrès等^[8]回顾性研究了20例ATD导致的粒细胞缺乏患者，平均中性粒细胞计数为(0.07±0.10)×10⁹个/L，在应用粒细胞集落刺激因子后，中性粒细胞计数恢复正常的平均时间由(11.6±5.0)d减少到(6.8±4.0)d。本研究中这两名患者临床特点类似，但粒细胞集落刺激因子的使用剂量相差很大。第1例患者共使用了2支(75 μg/支)，而第2例共使用了13支(75 μg/支)。所以对于重度粒细胞缺乏的病例，增大粒细胞集落刺激因子剂量是有效的。虽然重度粒细胞缺乏是预后不良的标志之一，但通过使用粒细胞集落刺激因子积极治疗，可使病死率降低到5%左右^[9]。这可能与以下2个因素有关: ①骨髓受抑制的程度; ②患者对粒细胞集落刺激因子的敏感程度不同。在积极提升WBC、抗炎情况下进行骨髓穿刺，一方面可明确是否合并其他血液系统疾病致粒细胞数目的恢复延缓，另一方面对于指导治疗有一定意义。Tamai等^[10]将12例ATD导致的粒细胞缺乏的患者按照骨髓穿刺中粒细胞系与红细胞系的比例分为2组，第1组为粒细胞系:红细胞系＜0.5，第2组为粒细胞系:红细胞系≥0.5，结果发现粒细胞系与红细胞系的比例与外周血的粒细胞数目直接相关; 第1组的患者外周血粒细胞数目＜0.1×10⁹个/L，应用粒细胞集落刺激因子治疗后粒细胞的恢复时间较第2组患者显著延长。如果骨髓干细胞显著减少，意味着中性粒细胞的恢复时间将延长，而且对粒细胞集落刺激因子反应不佳^[11]。如何正确使用粒细胞集落刺激因子、它的初始剂量是多少、应用多长时间合适等问题，目前只能靠每24 h监测血常规来调整剂量。

在用粒细胞集落刺激因子治疗粒细胞缺乏症的同时，积极控制甲亢病情也很重要，以免这类患者因感染诱发甲状腺危象。本研究中2例患者的治疗中都给予了复方碘溶液，其通过抑制甲状腺激素的释放在快速降低甲状腺激素水平上有重要意义。待粒细胞恢复正常后，不应再使用ATD(包括更换成丙基硫氧嘧啶)，因为药物之间有交叉反应。放射性¹³¹I治疗是这类甲亢患者后续治疗的最佳选择。因此，对于甲亢合并粒细胞缺乏症使用复方碘溶液的患者，当甲状腺激素控制到适当水平后，及时观测甲状腺摄¹³¹I率，在可能情况下尽早给予¹³¹I治疗，会取得良好的治疗效果。含碘药物包括复方碘溶液对于甲状腺摄碘率的测定有较大影响，会降低摄碘率，一般停用含碘药物2~4周后方可进行¹³¹I治疗，并且存在个体差异性，因此过去认为使用复方碘溶液后，短期内不能接受¹³¹I治疗的观念有待商榷。