Wnt/β-catenin信号通路即Wnt经典信号通路是目前研究最多的Wnt信号通路之一，它是一个多环节、多作用位点的生长发育调控信号通路，在细胞内外多种因素的调控下，精确地调节着动物的生长和发育。在正常胚胎发育中，Wnt/β-catenin信号通路处于激活状态，启动蛋白Wnt与细胞表面受体7次跨膜卷曲蛋白（frizzleds，Fz）的胞外区结合，并在低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（low-density lipoprotein receptor related protein 5/6，LRP5/6）的协同作用下，在散乱蛋白（dishevledr，Dsh）的参与下，使由结肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyosis coli，APC）蛋白、轴蛋白、糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）和蛋白酪氨酸激酶1α/ε所组成的APC复合物中的GSK-3β失活，使β-catenin不被GSK-3β所降解，从而保持胞质内β-catenin的稳定。胞质内游离的β-catenin进入细胞核，与细胞核内T细胞因子/淋巴增强因子（T cell factor/lymphoid enhancer factor，Tcf/Lef）结合，启动转录过程，调控下游靶基因的表达^[7-8]。在正常成熟细胞中没有Wnt信号，胞浆中的β-catenin大部分与突出胞膜表面的E-cadherin结合形成粘附复合体，在细胞膜表面介导同种细胞之间的粘附作用，小部分与APC复合物结合后被GSK-3β诱导磷酸化，磷酸化的β-catenin进一步被泛素化，最后被26S蛋白体酶降解。因此，在成熟并正常生长的机体中，有限生长的细胞Wnt通路处于关闭状态，胞浆内几乎没有游离的β-catenin。大量研究表明，在肿瘤细胞中存在Wnt/β-catenin通路的异常活化，其激活既可能由通路中各成分包括β-catenin、APC蛋白、GSK-3β及轴蛋白突变所致，也可能是Wnt基因本身的突变^[4-5]。由此看来，在Wnt/β-catenin信号通路中，Wnt蛋白与受体Fz和共受体LRP5/6的结合是整个通路的开关，β-catenin则是该通路的一个关键成分，它既可以与E-cadherin结合，也可以与Tcf/Lef结合，还可与GSK-3β、APC、轴蛋白和蛋白酪氨酸激酶1α/ε四者的复合物结合，通过与不同成分的结合，β-catenin在胞浆和细胞核中的水平发生变化从而影响下游靶基因的表达。

目前已发现20多种Wnt/β-catenin下游靶基因^[9-10]，包括调控细胞周期和生长的基因（如C-myc和Cyclin D1）、细胞凋亡相关基因（如Survivin）、细胞外基质相互作用的基因（如Wnt诱导的分泌型蛋白1）、转录因子相关基因（如翻译延伸因子1和磷酸化相关抗原1）、肿瘤进展相关基因、多药耐药基因以及一些细胞核内激素受体基因等，其表达产物与肿瘤的发生发展及预后都密切相关。

Wnt/β-catenin信号通路涉及到乳腺发育的各个阶段，它的多个成员都参与了乳腺癌的发生和发展过程，并在乳腺癌的预后中发挥着重要作用。

Wnt基因家族及其蛋白在乳腺发育的不同时期呈现动态表达的变化，影响乳腺干细胞的自我更新和扩增^[11]，目前发现在乳腺中至少有6种Wnt基因表达。乳腺癌相关前癌基因Wnt1是1982年研究人员在小鼠乳腺肿瘤中首次发现的Wnt基因^[12]。Wnt1信号与DNA损伤反应存在着直接的联系，Wnt1蛋白能诱导人乳腺上皮细胞的磷酸化组蛋白变异体蛋白使之表达增强，最终导致细胞恶性转化^[13]。Ford等^[14]研究发现，在雌激素受体α阴性表达的乳腺癌细胞系中使用Wnt5a蛋白及其衍生物，能够刺激Wnt5a信号通路，并提高乳腺癌细胞中雌激素受体α蛋白的表达，这一发现为采用Wnt5a衍生物与他莫昔芬联合治疗雌激素受体α表达阴性的乳腺癌提供了依据。Roarty等^[15]研究发现，转化生长因子β或Wnt5a信号的丢失直接导致核内β-catenin的稳定和Wnt/β-catenin通路的激活以及该通路目的基因的表达，从而更改乳腺肿瘤的表型。表明转化生长因子β或Wnt5a在乳腺上皮细胞中能够抑制经典的Wnt /β-catenin信号通路。

目前认为，β-catenin降解障碍致使胞浆内游离的β-catenin积聚并进入细胞核，激活下游靶基因Cyclin D1、C-myc的转录，是Wnt/β-catenin信号通路致癌的关键。有研究表明，正常乳腺组织中β-catenin在细胞膜上表达呈强阳性，在细胞核和细胞浆中几乎看不到，但是在乳腺癌组织中，β-catenin却主要积聚在细胞浆和细胞核中^[16]。β-catenin和Cyclin D1异常高表达与乳腺癌患者预后不良密切相关，Lin等^[17]研究报道，60%（74/123）的乳腺癌患者为β-catenin在细胞浆和（或）细胞核中异常高表达，其80个月的生存率约为30%，显著低于β-catenin正常膜表达患者的生存率（87.5%）；而在Cyclin D1过表达的乳腺癌患者中，92%（49/53）为β-catenin在细胞浆和（或）细胞核中异常高表达，表明β-catenin异常高表达可能是影响Cyclin D1过表达的重要因素，且Cyclin D1过表达患者80个月的生存率约为40%，显著低于Cyclin D1正常表达的患者的生存率（约64%）。李珊珊等^[18]采用免疫组织化学方法检测38例三阴性乳腺癌、131例非三阴性乳腺癌患者和10名正常人乳腺组织中β-catenin的表达情况，结果显示，正常乳腺组织中β-catenin仅在细胞膜上表达，乳腺癌组织中β-catenin在细胞膜、细胞浆和细胞核同时表达，其中三阴性乳腺癌患者中β-catenin异常表达率为78.9%，显著高于非三阴性乳腺癌患者（60.3%）。β-catenin的异常表达与淋巴结转移、组织学分级、临床分期及预后密切相关，三阴性乳腺癌患者的预后更差，其60个月的总体生存率明显低于非三阴性乳腺癌患者。Lim和Lee^[19]报道，在接受调查的乳腺癌患者中，E-cadherin、β-catenin、Cyclin D1异常表达的百分比分别达到78%、79%、66%，E-cadherin、β-catenin、Cyclin D1的异常表达与乳腺癌患者淋巴结转移、生存率和生存时间密切相关；另外，E-cadherin、β-catenin、Cyclin D1以及E-cadherin/β-catenin复合物的表达水平可以作为乳腺浸润性导管癌的一个重要的预后指标。López-Knowles等^[20]对292例乳腺浸润性导管癌患者进行研究发现，细胞质中β-catenin的异常积聚越多，肿瘤预后越差，肿瘤分级越高。何艳姣等^[21]用免疫组化链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连接法检测119例乳腺癌患者、72例乳腺增生症患者和40名乳腺正常者乳腺组织中β-catenin、Cyclin D1、C-myc的表达，结果发现乳腺癌患者中β-catenin的异常表达率明显高于乳腺增生症患者和乳腺正常者，β-catenin的异常表达是乳腺癌发生发展过程中的重要因子，该过程可能是通过激活Cyclin D1实现的。β-catenin异常表达和Cyclin D1、C-myc过表达可以作为评估乳腺癌转移预后、指导治疗的指标。

Ozaki等^[22]研究认为，在人乳腺癌中没有β-catenin和轴蛋白1基因的突变，而是依靠经典的Wnt/β-catenin信号途径，下调APC蛋白水平从而导致β-catenin的异位积聚，诱导靶基因Cyclin D1和C-myc的过表达，进而促进细胞的异常增殖。Cyclin D1属于G1周期素，是细胞周期正向调节蛋白，已被证实为原癌基因，其过度表达和失调会诱导细胞周期G1/S期检测点缺陷，从而促进细胞的过度增殖，诱发肿瘤^[23]。C-myc也是一种原癌基因，它在调节细胞增殖、分化和死亡中发挥重要作用，C-myc不仅能够刺激细胞增殖和恶性转化，在肿瘤转移中也扮演着重要角色^[24]。

综上所述，Wnt/β-catenin信号通路中多个因子涉及到乳腺癌的发生和发展过程，并与乳腺癌的分级、转移、预后密切相关。

化疗是目前乳腺癌的主要治疗手段之一，不管是术前、术后还是辅助治疗过程中都会使用。然而，随着临床上药物使用量的增多，乳腺癌患者对化疗药物产生的耐药性成为化疗疗效的主要限制因素之一。多数情况下，肿瘤细胞在化疗过程中逐渐对药物耐受，成为获得性耐药或继发性耐药；部分患者初次化疗即表现出抗药性，即天然性耐药或原发性耐药。患者对多种结构、作用靶点及作用机制完全不同的药物同时产生耐受性称为多药耐药，也称交叉耐药^[25]。研究表明，约90%的转移性乳腺癌患者化疗失败归咎于多药耐药，因此遏制和阻断多药耐药是保证乳腺癌化疗成功的关键^[26]。

Wnt信号通路与乳腺癌化疗中出现的多药耐药的关系十分密切。多药耐药的机制是多元而复杂的，由多药耐药1基因编码的P糖蛋白就是其中之一。多药耐药1/P糖蛋白的过表达导致抗肿瘤药物从细胞内泵出，从而导致细胞内的抗肿瘤药物浓度降低，降低了肿瘤细胞对药物的敏感性，尤其是一些基底抗肿瘤药物，如多柔比星和紫衫酚^[27-28]。多药耐药1基因已经被证实是β-catenin/Tcf4转录复合物的直接靶基因^[29]，抑制Wnt信号通路可以下调多药耐药1基因的表达。Wnt受体Fz1和Fz2是Wnt信号通路中必不可少的成分，在早期乳腺浸润性导管癌中Fz1和Fz2有明显的过表达^[30]。在乳腺癌亚系MDA-MB-231和MCF-7阿霉素耐药株中发现Fz1和Fz2过表达，这与多药耐药1/P糖蛋白是一致的。沉默Fz1基因导致多药耐药1/P糖蛋白表达水平下调，恢复了乳腺癌细胞对四肢化疗药物的敏感性，并且明显降低了细胞质与细胞核中β-catenin的水平。因此，Fz1可以通过调节Wnt信号通路来介导化疗药物的多药耐药^[31]，阻断Wnt信号通路也可能成为恢复化疗药物敏感性的关键手段之一。因此Wnt/β-catenin信号通路作为乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌治疗的重要分子靶点已引起高度关注^[1]。

细胞的辐射敏感性与辐射诱导的DNA双链断裂（DNA double-strand break，DSB）修复以及细胞周期密切相关。Zhang等^[32]研究报道，Wnt/β-catenin信号通路异常活化使小鼠乳腺癌干细胞显示出较强的辐射抗性，它对辐射诱导的DSB的修复能力明显高于非干细胞群；采用蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）抑制剂则能直接抑制Wnt/β-catenin信号通路和对DSB的修复能力，提高乳腺癌干细胞对射线的敏感性；Chen等^[33]和Woodward等^[34]研究报道，辐射诱导的小鼠乳腺祖细胞细胞核中β-catenin的活性明显高于非祖细胞，且照射后祖细胞的增殖能力显著强于非祖细胞，祖细胞含磷酸化组蛋白变异体焦点的阳性细胞率则显著低于非祖细胞，表明胞核中β-catenin的积聚可使辐射诱导的祖细胞的DSB减少，从而提高了小鼠乳腺祖细胞的辐射抗性，Woodward等^[34]还认为，小鼠乳腺祖细胞的辐射抗性，至少部分是由Wnt信号通路介导的，因为活化的β-catenin和Survivin高表达的小鼠乳腺干细胞对临床治疗剂量的放射线表现出更强的抵抗力；同时观察到辐射能诱导小鼠乳腺上皮细胞中祖细胞的比例上调。然而，Wnt/β-catenin信号通路是否是放射增敏的重要靶点尚未见相关报道。

乳腺癌的辐射抗性机制十分复杂，有研究表明其与肿瘤细胞内活化磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）和上调Survivin的表达有关，PI3K/protein kinase B（Akt）途径能够调节细胞的增殖、凋亡以及代谢分化，在肿瘤发生发展过程中也发挥着重要作用^[35]。Survivin是凋亡抑制蛋白家族中的一员，在细胞凋亡和细胞分裂中发挥着重要作用。Wnt信号通路与PI3K/Akt和Survivin的表达都有关联。Akt通过散乱蛋白Dishevelled（Dvl）参与Wnt信号通路。Wnt分子或Dvl增加Akt活性，被激活的Akt与β-catenin降解复合物中的GSK-3β结合并使其磷酸化失活，从而大量的β-catenin不能被降解而游离在胞质中，最终进入细胞核与Tcf作用激活下游靶基因的表达^[36]，而Survivin便是Wnt信号通路下游靶基因之一^[37]。还有研究表明，在胶质母细胞中，Wnt信号通路参与了该肿瘤辐射抗性的形成^[38]。因此，阻断Wnt信号通路已经成为削弱乳腺癌辐射抗性的一个新方法。

综上所述，Wnt/β-catenin信号通路与乳腺癌发生发展的关系以及其作为治疗靶点的研究已经取得了较大进展，从理论上来说，它可能成为极具吸引力的分子治疗和放射增敏治疗新靶点，但是对于肿瘤中Wnt基因激活的原因尚不清楚，还需进一步探索。既然Wnt信号激活可以导致下游不同的胞内信号改变，那么寻找Wnt/β-catenin信号通路最上游靶点的抑制因子可能是最为有效合理的治疗方法^[39]。随着对Wnt/β-catenin信号通路以及乳腺癌分子生物学特性的深入了解，针对Wnt/β-catenin信号通路的分子靶向治疗药物和靶向增敏药物的研发成功，将为乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌的个体化治疗、提高患者生存率提供更好的治疗手段。