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随着人们生活水平的不断提高，未来20年，亚洲国家面临着心血管疾病的严重威胁，其主要危险因素是高血压、糖尿病、高胆固醇血症和高尿酸血症等。心肌细胞损伤标志物的发展，促使酶活性测定被蛋白质水平测定所替代，从而大大提高了对急性心肌梗死（acute myocardial infraction，AMI）早期诊断的灵敏度、特异度和准确率。血浆心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，CTnI）是近年来发展起来的一种高特异、高灵敏反映心肌损伤的血清标志物，已取代心肌酶谱，广泛用于心肌梗死、心绞痛的诊断和鉴别诊断中[1]。TNF-α的释放将导致细胞因子的平衡失调，造成血管内皮功能的异常，促进凝血，加速动脉硬化的形成，以致发生AMI[2]。高敏C反应蛋白（high sensitive C-reaction protein，hs-CRP）不仅参与内皮损伤的动脉粥样硬化的病理生理作用，还能促进动脉粥样硬化的形成，亦是斑块不稳定的原因和预测AMI、心脏猝死的独立危险指标[3]。β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是AMI时血液供应障碍的敏感指标，并导致肾小球滤过率增加。为此，本研究进行了CTnI、TNF-α、hs-CRP和β2MG水平的测定。
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收集2005年2月至2012年8月在我院急诊科和心内科、心胸外科住院确诊的AMI患者184例，其中非ST波段抬高心肌梗死和ST抬高心肌梗死患者各92例，年龄65~86岁，平均（75.0±10.6）岁。184例AMI患者符合世界卫生组织对AMI的诊断标准，既往无心、肝、肾功能不全、甲状腺、骨骼肌、肾脏等疾病。正常对照组为60名我院体检中心同期健康体检者，其中男、女各30名，排除心、肝、肾和甲状腺等重要脏器疾患，年龄45~76岁，平均（51.3±8.6）岁，184例AMI患者和60名正常对照组年龄（t=2.121，P＞0.05）、性别（t=2.341，P＞0.05）和身高（t=2.236，P＞0.05）的差异无统计学意义，具有可比性。
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全部患者于入院时采肘静脉全血5 ml，正常对照组于第2日清晨空腹12 h以上采肘静脉全血5 ml，立即注入含有40 ml 10%二乙胺四乙酸二钠和40 ml抑肽酶的试管中，混匀，4 ℃下10 000 r /min（离心半径8.3 cm），分离血浆，当日检测或贮藏于-80 ℃冰箱内，1个月内测试完毕。
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CTnI、hs-CRP、TNF-α和β2-MG水平采用放射免疫分析测定，并测定了184例AMI患者心肌损伤标志物的特异度、阴性、阳性预测值、准确率和入院后3、6和9 h时的灵敏度。药盒分别由中国原子能科学研究院和北京北方生物技术研究所提供，仪器为美国Backman-counlter公司ultra-16全自动放射免疫γ计数器（四参数拟合）。批内变异系数为4.8%，批间变异系数为9.7%。
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184例患者中，100例患者随访3个月，84例患者失去随访。
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全部数据采用SPSS 13.0统计学软件进行分析，数据以（x±s）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
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184例AMI患者的血浆CTnI、TNF-α、hs-CRP和β2-MG水平均较正常对照组显著升高，以血浆CTnI和hs-CRP升高最为显著（表 1）。由表 2可见，AMI患者心肌细胞损伤标志物的特异度、灵敏度、阴性预测值、阳性预测值和准确率亦以CTnI为最高，其次为hs-CRP、TNF-α和β2-MG。
组别 例数 CTnI（ng/ml） TNF-α（pg/ml） hs-CRP（mg/L） β2-MG（μg/L） 正常对照组 60 0.011±0.007 5.96±0.97 6.25±1.48 2.44±0.46 AMI患者组 184 0.091±0.029 11.76±1.58 29.01±4.82 6.03±1.84 t值 6.384 2.136 5.109 3.185 P值 ＜0.001 ＜0.05 ＜0.001 ＜0.01 注：表中，AMI：急性心肌梗死；CTnI：心肌肌钙蛋白I；hs-CRP：高敏C反应蛋白；β2-MG：β2微球蛋白。 表 1 184例AMI患者和60名健康体检者血浆心肌细胞损伤标志物水平
（x±s） Table 1. The plasma myocardial cell damage markers levels in 184 patients with acute myocardial infraction and 60 healthy controls
(x±s) 心肌细胞损伤标志物 特异度 阴性预测值 灵敏度 阳性预测值 准确率 3 h 6 h 9 h CTnI 96.67 88.33 21.74 92.93 98.37 89.67 89.24 TNF-α 51.67 51.67 17.93 65.76 69.02 64.67 61.48 hs-CRP 65.00 55.00 16.30 78.26 79.89 75.00 70.08 β2-MG 48.33 43.33 21.20 69.57 74.46 49.46 47.95 注：表中，CTnI：心肌肌钙蛋白I；hs-CRP：高敏C反应蛋白；β2-MG：β2微球蛋白。 表 2 184例AMI患者血浆心肌细胞损伤标志物的特异度、阴性预测值、灵敏度、阳性预测值和准确率
（%） Table 2. The specificity，negative predictive value，sensitivity，positive predictive value and efficiency levels of myocardial cell damage markers in 184 patients with acute myocardial infraction
(%) 100例随访患者中，63例出院后持续好转，19例治疗无效死亡，18例在随访期间因再发心肌梗死治疗无效死亡。63例治疗好转的AMI患者3个月后的血浆CTnI为（0.054±0.023）ng/ml，较治疗前[（0.091±0.029）ng/ml]显著降低，但仍较正常对照组高（t=3.347，P＜0.01），血浆β2-MG＜5.2 μg/L[（3.86±0.58）μg/L]，较治疗前[（6.07±1.76）μg/L]显著降低（t=2.204，P＜0.05）；而另外37例经抢救无效死亡的AMI患者中，18例因再发心肌梗死治疗无效而死亡的患者血浆β2-MG>5.2 μg/L[（9.06±1.92）μg/L]，较治疗前[（6.13±1.86）μg/L]显著升高（t=2.308，P＜0.05），并因再次发生心肌梗死而死亡。
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2003年2月，美国食品药品管理局已批准心肌细胞损伤标志物测定作为早期诊断AMI的指标，并用于对低危患者辅助排除AMI。欧美和加拿大学者还进行了各种治疗方法的大量临床研究[4]。
近年来临床心血管研究表明，CTnI能高度特异和灵敏地反映心肌损伤和坏死程度，与AMI的梗死范围及预后密切相关，CTnI的升高是动脉硬化和血栓形成等心脑血管病的独立危险因素。本研究中，184例AMI患者血浆CTnI水平为（0.091±0.029）ng/ml，较正常对照组[（0.011±0.007）ng/ml]显著升高（t=6.384，P＜0.001）。这是因为CTnI具有如下特点：①AMI发生后，血中CTnI很快出现并很快释放至血液中，4~6 h即可检测到，从而可作为AMI患者早期诊断的指标之一；②灵敏度高，心肌轻微损伤时，血液中CTnI水平即明显升高；③特异度高，CTnI和骨骼肌肌钙蛋白I同源性很低，因此特异度更高；④在血液中持续时间长，AMI发生后CTnI很快释放至血液中，4~6 h开始升高，18~24 h达到高峰，7 d内能够维持较高的水平，易于诊断[5]。本研究结果表明，CTnI的特异度为96.67%，在4种心肌细胞损伤标志物中最高；AMI患者发病后，CTnI的灵敏度从3 h的21.74%升高至6 h的92.93%和9 h的98.37%，便于急诊科医师的诊断和抢救。本研究随访了63例治疗后好转直至出院的AMI患者，发现他们的血浆CTnI水平较治疗前显著降低，为（0.054±0.023）ng/ml（t=2.236，P＜0.05），但仍较正常对照组高（t=3.347，P＜0.01），从而表明，血浆CTnI水平不仅可以作为早期诊断AMI的指标（欧洲心脏病学会和美国心脏病学会建立的指南中建议，使用CTnI或肌钙蛋白T作为对冠心病特别是AMI患者早期诊断和危险分层的首选心肌损伤标志物，特别适宜于非ST波段抬高的急性冠状动脉综合征而缺乏心肌梗死生化依据时的早期诊断），而且可以进行AMI治疗后溶栓治疗效果的判定、心肌缺血损伤面积的估计和心脏手术后的随访和心血管疾病发生的预测[6-9]。
TNF-α是主要的致炎因子，是心肌细胞损伤的标志物之一。Ritter等[10]报道，心脏缺血可诱导炎性细胞因子TNF-α、IL-1和IL-17等表达增加。为此，184例AMI患者血浆TNF-α水平显著比正常对照组高（tTNF-α=2.136，P＜0.05）。这提示血浆TNF-α水平的升高在心脏梗死的发生中起重要作用，TNF-α释放过多，将导致细胞因子的平衡失调，并参与机体的免疫病理损伤，而且TNF-α作为趋化因子，可激活循环中的白细胞，使激活的白细胞聚集、黏附、移行到病变区，增强内皮细胞黏附分子的表达，从而促进内皮细胞与细胞的黏附、聚集，进而导致一系列病理生理改变，包括阻塞微小血管、促进血栓形成、加重局部缺血缺氧、使梗死面积扩大等。
hs-CRP是急性反应时相蛋白之一，是炎症或心肌细胞损伤的标志物。正常人体内含量极微，在心肌组织损伤的情况下，hs-CRP水平可升高100倍以上。Ritter等[10]报道，高水平的hs-CRP可使脑卒中危险性增加2倍、心肌梗死增加3倍、周围血管疾病增加4倍，并独立于肥胖、高血压和吸烟等危险因素，血浆hs-CRP水平升高与AMI患者病死率增高密切相关，是灵敏的心血管疾病预测因子。hs-CRP与冠心病AMI关系密切的原因如下：①炎症是冠心病AMI发生与发展的机制之一；②hs-CRP参与冠心病AMI心肌细胞损伤的过程。有学者证实，hs-CRP可能与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，产生大量终末攻击复合物和蛋白，造成血管内膜受损。hs-CRP水平的高低与冠状动脉病变的严重程度相关，这是因为血液中hs-CRP是表达冠状动脉硬化症状态的灵敏和可靠的指标，是独立于血脂、血糖、血压和性别的一种冠心病AMI危险因子[11-12]。hs-CRP可促进TNF-α的合成和核转录因子κB的激活，两者均可诱导细胞凋亡的发生，而且hs-CRP水平的升高是斑块不稳定的原因和预测AMI、卒中、外周动脉疾病、心肌猝死的独立危险指标[13]。
β2-MG在AMI发病机理中的作用可能是β2-MG与其他大分子物质形成复合物，循环中的β2-MG免疫球蛋白G复合物可被某些器官和心脏（包括心内膜）所截留，并引发心肌细胞的自身免疫损害，使心肌细胞损伤进一步加重[14]，最终使得冠状动脉痉挛，导致心肌缺血、梗死。本研究中，184例AMI患者的血浆β2-MG水平较正常对照组显著升高（tβ2-MG=3.185、P＜0.01），随访的37例经抢救无效死亡的AMI患者中，18例AMI患者血浆β2-MG＞5.2 μg/L[（9.06±1.92）μg/L]，较治疗前[（6.13±1.86）μg/L]显著升高（t=2.308，P＜0.05），再次发生了心肌梗死。63例治疗后好转直至出院的AMI患者血浆β2-MG均＜5.2 μg/L[（3.86±0.58）μg/L]，较治疗前[（6.07±1.76）μg/L]显著降低（t=2.204，P＜0.05）。总之，正常人β2-MG的合成和释放速度非常恒定，AMI患者病情越重，血清β2-MG水平也会越高。β2-MG水平升高导致血管内膜损伤、血小板聚集和血管痉挛，三者的相互作用导致AMI的发生[15]。
本研究结果显示，AMI发生时，血浆CTnI、TNF-α、hs-CRP和β2-MG水平均较正常人升高，以血浆CTnI水平对AMI诊断的特异度、灵敏度及阳性、阴性预测值和有效率为最高。因此，我们认为血浆CTnI不仅是早期诊断AMI的最佳指标，而且是AMI预后随访的最佳佐证。
血浆心肌细胞损伤标志物检测急性心肌梗死患者心肌损伤的临床研究
The clinical study of plasma myocardial cell damage markers in detecting myocardial injury patients with acute myocardial infraction
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摘要:
目的 探讨血浆心肌细胞损伤标志物在检测急性心肌梗死（AMI）患者心肌损伤中的价值。 方法 采用放射免疫分析法测定184例AMI患者和60名健康体检者（正常对照组）血浆心肌肌钙蛋白I（CTnI）、TNF-α、高敏C反应蛋白（hs-CRP）和β2微球蛋白（β2-MG）水平，并进行比较性分析。同时测定它们诊断AMI的特异度、阳性、阴性预测值、准确率以及入院后3、6、9 h时的灵敏度。 结果 184例AMI患者血浆CTnI、TNF-α、hs-CRP和β2-MG水平较正常对照组均显著升高（tCTnI=6.384，P＜0.001；tTNF-α=2.136，P＜0.05；ths-CRP=5.109，P＜0.001；tβ2-MG=3.185，P＜0.01），以血浆CTnI和hs-CRP水平升高最为显著。血浆CTnI、TNF-α、hs-CRP和β2-MG水平对AMI患者诊断的特异度分别为96.67%、51.67%、65.00%和48.33%。入院后3、6和9 h时对AMI患者诊断的灵敏度：血浆CTnI分别为21.74%、92.93%和98.37%；血浆TNF-α分别为17.93%、65.76%和69.02%；血浆hs-CRP分别为16.30%、78.26%和79.89%；血浆β2-MG分别为21.20%、69.57%和74.46%；以血浆CTnI为最高。阳性、阴性预测值和有效率亦以血浆CTnI为最高，分别为89.67%、88.33%、89.24%。 结论 心肌细胞损伤标志物CTnI不仅是早期诊断AMI的有效指标，而且具有治疗随访的临床价值。 Abstract:Objective To explore the value of plasma myocardial cell damage markers in detecting myocardial injury patients with acute myocardial infraction(AMI). Methods The plasma cardiac troponin I(CTnI), TNF-α, high sensitive C-reaction protein(hs-CRP) and β2-microglobulin(β2-MG) levels in 184 patients with AMI and 60 controls were determined by radioimmunoassay, and then the comparative analysis were carried on. The positive and negative predictive value, the specificity, the effective rate and the sensitivity of these myocardial cell damage markers at 3 h, 6 h, 9 h after admission to the hospital were determined. Results The plasma CTnI, TNF-α, hs-CRP and β2-MG levels in 184 patients with AMI were significantly higher than those in 60 controls(tCTnI=6.384, P < 0.001; tTNF-α=2.136, P < 0.05; ths-CRP=5.109, P < 0.001; tβ2-MG=3.185, P < 0.01). The plasma CTnI and hs-CRP levels increased significantly. The specificity of plasma CTnI, TNF-α, hs-CRP and β2-MG were 96.67%, 51.67%, 65.00% and 48.33% respectively in the diagnosis of AMI patients. The sensitivity of these myocardial cell damage markers in the diagnosis of AMI patients at 3 h, 6 h and 9 h after admission were showed as follows:the plasma CTnI were 21.74%, 92.93% and 98.37% respectively; the plasma TNF-α were 17.93%, 65.76% and 69.02% respectively; the plasma hs-CRP were 16.30%, 78.26% and 79.89% respectively, and the plasma β2-MG were 21.20%, 69.57% and 74.46% respectively, and the sensitivity of plasma CTnI was the highest. The positive, negative predict value and effective rate of plasma CTnI were the highest also, and they were 89.67%, 88.33%, 89.24% respectively. Conclusion The plasma CTnI levels of myocardial cell damage markers was a valuable index in the early diagnosis of AMI, and had clinical value in treatment following. -
表 1 184例AMI患者和60名健康体检者血浆心肌细胞损伤标志物水平
（x±s） Table 1. The plasma myocardial cell damage markers levels in 184 patients with acute myocardial infraction and 60 healthy controls
(x±s) 组别 例数 CTnI（ng/ml） TNF-α（pg/ml） hs-CRP（mg/L） β2-MG（μg/L） 正常对照组 60 0.011±0.007 5.96±0.97 6.25±1.48 2.44±0.46 AMI患者组 184 0.091±0.029 11.76±1.58 29.01±4.82 6.03±1.84 t值 6.384 2.136 5.109 3.185 P值 ＜0.001 ＜0.05 ＜0.001 ＜0.01 注：表中，AMI：急性心肌梗死；CTnI：心肌肌钙蛋白I；hs-CRP：高敏C反应蛋白；β2-MG：β2微球蛋白。 
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表 2 184例AMI患者血浆心肌细胞损伤标志物的特异度、阴性预测值、灵敏度、阳性预测值和准确率
（%） Table 2. The specificity，negative predictive value，sensitivity，positive predictive value and efficiency levels of myocardial cell damage markers in 184 patients with acute myocardial infraction
(%) 心肌细胞损伤标志物 特异度 阴性预测值 灵敏度 阳性预测值 准确率 3 h 6 h 9 h CTnI 96.67 88.33 21.74 92.93 98.37 89.67 89.24 TNF-α 51.67 51.67 17.93 65.76 69.02 64.67 61.48 hs-CRP 65.00 55.00 16.30 78.26 79.89 75.00 70.08 β2-MG 48.33 43.33 21.20 69.57 74.46 49.46 47.95 注：表中，CTnI：心肌肌钙蛋白I；hs-CRP：高敏C反应蛋白；β2-MG：β2微球蛋白。
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