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分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）公认的治疗方案为甲状腺全切或近全切术+131I去除残留甲状腺组织（简称清甲）和转移灶（简称清灶）治疗，且其安全性及有效性也已得到证实[1]。但对于低风险DTC患者使用131I清甲治疗时应采用的治疗剂量尚存在较大争议，有学者认为低剂量131I治疗也可获得同样的清甲效果，也有学者认为采用高剂量131I治疗能获得较高的清甲成功率，但高剂量131I治疗的同时会加重患者的不良反应、降低生活质量，甚至有报道称可增加继发性肿瘤的风险。本研究采用meta分析方法系统分析评价了低剂量（1110 MBq）与高剂量（3700 MBq）131I清甲治疗的成功率、不良反应发生率及患者短期的生活质量，为低风险DTC患者临床治疗方案的制定提供参考。
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用计算机检索Cochrane图书馆、MEDLINE、OVID、Embase、EBSCO、SpringerLink等数据库，年限为1980年1月至2013年8月，检索词为“131-iodine or radioiodine”and“ablat ＄（ablation，ablative，ablate）”and“thyroid cancer or thyroid carcinoma”。阅读所检索的文献摘要，除外非随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）设计的文献，精读全文并按已制定的纳入及排除标准严格筛选入选文献。检索过程由两位研究人员独立完成，并进行资料的交叉核对，当两位研究人员对某一文献的入选结果判断一致时则文献正式入选本研究，判断不一致时则采取与第三方专业人员协商方法进行结果判定。
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① 研究设计为RCT；②研究对象为年龄 > 10岁且经临床病理确诊的DTC患者；③行甲状腺全切或近全切术后且无远处转移者；④术后3个月内首次行低剂量或高剂量131I清甲治疗；⑤131I治疗后6~12个月内评价清甲治疗的有效性；⑥评价指标为131I清甲治疗成功率及不良反应发生率。其余基线指标水平基本保持一致（P < 0.05）。
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采用改良的Jadad量表对入选文献进行质量评价，1~3分视为低质量，4~7分视为高质量。
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采用RevMan 5.1软件进行统计学分析，二分类资料效应值指标采用相对危险度（relative risk，RR）表示，CI设定为纳入研究效应量的95%。当异质性检验P > 0.1，I2 < 50%时，表明研究间无统计学异质性，对资料采用固定效应模型数据分析；当P < 0.1时，表示研究间存在异质性，采用描述性系统评价或亚组分析探讨异质性来源。对入选文献发表偏倚采用“倒漏斗”图进行分析。
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应用检索词检索相关数据库，初筛文献共589篇，阅读文献摘要排除非RCT设计文献后，共选入19篇文献，精读全文并按纳入及排除标准进行筛选，最终纳入本研究文献共12篇。
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12篇文献中，9篇[2-10]为高剂量和低剂量131I清甲治疗疗效的对比研究，另3篇[11-13]为单剂量（1110 MBq或3700 MBq）研究。6篇[5, 8-9, 11-13]文献为两种准备方法——重组人促甲状腺激素（recombinant human thyrotropin，rhTSH）法与激素撤退法清甲治疗的对比分析研究，其中2篇[5, 13]因非RCT设计及资料不全被排除。2篇[8-9]文献采用SF-36评分方法评价DTC患者术后131I清甲治疗的生存质量分析结果。此外，3篇[5, 8-9]文献报道了DTC患者术后行131I清甲治疗期间严重不良反应的发生情况。
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采用改良Jadad量表对文献进行质量评价，其中7篇为高质量文献，5篇文献质量较低（均为3分）。因纳入本研究的文献较少，故漏斗图上表现出的点相对稀疏，但总体比较对称，故发表偏倚较小（图 1）。
图 1 12篇纳入文献的发表性偏倚漏斗图
Figure 1. Funnel plot for publication bias of 12 literatures
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9篇高剂量和低剂量131I对比研究的异质性检验结果为I2=74%，P < 0.1，故采用随机效应模型进行分析。分析结果表明，按各文献报道的成功清甲标准，高剂量和低剂量组清甲成功率间差异无统计学意义（Z=1.80，P=0.07）（表 1）。但若以131I全身扫描阴性为成功清甲标准时，高剂量组清甲成功率高于低剂量组，且差异具有统计学意义（Z=2.16，P=0.03）（表 2）。4篇低剂量组内两种131I治疗准备方法的对比研究，其I2=78%，P=0.003，故采用随机效应模型分析。分析结果表明，低剂量组内rhTSH法与激素撤退法首次清甲成功率差异无统计学意义（Z=0.98，P=0.33）。3篇高剂量组内两种准备法的对比研究结果表明，两种准备法首次清甲成功率差异也无统计学意义（Z=0.33，P=0.74）（表 3）。
研究组 年份 低剂量组（1110 MBq） 高剂量组（3700 MBq） 权重因子（%） 相对危险度 95%CI 成功例数 患者总数 成功例数 患者总数 Creutzig[2] 1987 5 10 6 10 1.6 0.83 0.37~1.85 Johansen等[3] 1991 21 36 14 27 4.3 1.13 0.71~1.78 Bal等[4] 1996 17 27 28 38 6.5 0.85 0.60~1.21 Mäenpää等[5] 2008 42 81 43 77 8.2 0.93 0.70~1.24 Kukulska等[6] 2010 67 86 84 95 16.0 0.88 0.77~1.01 Fallahi等[7] 2012 71 171 117 170 11.9 0.60 0.49~0.74 Schlumberger等[8] 2012 316 347 314 337 20.9 0.98 0.94~1.02 Mallick等[9] 2012 182 214 184 207 19.6 0.96 0.89~1.03 Caglar等[10] 2012 38 47 35 48 11.0 1.11 0.89~1.38 总计 759 1019 825 1009 100 0.91 0.82~1.01 表 1 按各文献标准低剂量组与高剂量组131I清甲成功率meta分析结果
Table 1. Meta analysis results of success rate of 131I ablation between low- and high-dose group according to the criteria reported in each literature
研究组 年份 低剂量组（1110 MBq） 高剂量组（3700 MBq） 权重因子（%） 相对危险度 95%CI 成功例数 患者总数 成功例数 患者总数 Johansen等[3] 1991 21 36 14 27 4.7 1.13 0.71~1.78 Bal等[4] 1996 17 27 28 38 6.9 0.85 0.60~1.21 Mäenpää等[5] 2008 49 77 55 72 16.8 0.83 0.67~1.03 Mallick等[9] 2012 198 214 197 207 59.3 0.97 0.93~1.02 Caglar等[10] 2012 36 47 42 48 12.3 0.88 0.72~1.06 总计 321 401 336 392 100 0.94 0.88~0.99 表 2 以131I全身扫描阴性为标准时低剂量组与高剂量组131I清甲成功率meta分析结果
Table 2. Meta analysis results of success rate of 131I ablation between low- and high-dose group while the definition of successful ablation was based on whole body scan only
表 3 低剂量组与高剂量组内rhTSH法与激素撤退法清甲成功率meta分析结果（例）
Table 3. Meta analysis results of success rate of 131I ablation between rhTSH method and steroid withdrawal method of preparing 131I therapy in low- and high-dose group
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2篇文献采用SF-36量表评价患者短期生活质量，清甲治疗期间，高剂量组和低剂量组患者生理健康、心理健康两方面的SF-36评分差异均无统计学意义（Z=1.18，P=0.24）及（Z=0.96，P=0.34）。综合评价结果表明，两剂量组间差异亦无统计学意义（Z=0.37，P=0.71）（表 4）。
表 4 采用SF-36量表评价低剂量组与高剂量组患者生活质量的meta分析结果
Table 4. Meta analysis results of the health-related quality-of-life scores on the SF-36 between low- and high-dose group
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3篇文献报道清甲治疗时常见不良反应包括颈部疼痛、唾液腺功能紊乱、泪腺功能紊乱、胃肠道反应、味觉异常、口干等。meta亚组分析结果显示，高剂量组和低剂量组常见不良反应的总体发生率差异具有统计学意义（Z=5.15，P < 0.01）。各亚组分析结果表明，高剂量组的颈部疼痛、唾液腺功能紊乱、胃肠道反应的发生率较低剂量组高（Z=3.06，2.03和3.93，P < 0.05），但两组间泪腺功能紊乱、味觉异常及口干的发生率差异无统计学意义。而严重不良反应发生率的meta分析结果表明，两剂量组间差异有统计学意义（Z=2.30，P=0.02）。
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2篇文献报道的高剂量组和低剂量组131I清甲治疗所需隔离时间结果不一致，因此，本研究对所需隔离时间≥3 d组及 < 3 d组进行分组研究，结果显示高剂量组所需隔离时间≥3 d的患者例数明显多于低剂量组（Z=7.41，P < 0.01）。隔离时间 < 3 d组I2=96%，P < 0.01，故采用随机效应模型分析。结果显示，低剂量组所需隔离时间 < 3 d的患者例数与高剂量组间差异无统计学意义（Z=0.91，P=0.36）（表 5）。
表 5 高剂量组与低剂量组患者所需隔离时间≥3 d及 < 3 d组的meta分析结果（例）
Table 5. Meta analysis results of stay in hospital isolation unit greater than 3 days and less than 3 days between low- and high-dose group
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DTC患者行甲状腺全切或近全切+131I清甲或清灶治疗，可有效降低甲状腺癌的复发和转移[14]。绝大多数学者支持美国甲状腺协会推荐的131I清甲治疗最小剂量范围（1100~3700 MBq），近年来，一些学者对131I使用后的远期安全性产生怀疑。有研究证实131I累积剂量超出18.5~22.2 GBq可增加患者远期继发恶性肿瘤的风险及造成永久性性腺损害[15]。因此，有学者提出应在保证成功清甲的前提下，尽量减少131I的使用剂量。因美国甲状腺协会推荐的131I清甲治疗剂量的范围跨度较大，也有学者对范围内高剂量与低剂量的优劣性存在较大分歧。
meta分析结果显示，以131I全身扫描阴性为清甲成功标准时，高剂量组清甲成功率高于低剂量组，差异具有统计学意义；但若以各文献报道的清甲成功标准为判断依据时，高剂量组与低剂量组间整体清甲成功率差异无统计学意义，提示临床对于低风险DTC患者采用低剂量131I清甲即可。也有研究者认为两组间清甲成功率有差异，究其原因可能为其研究采用的是病例对照方法，且样本量相对较少、疗效判定标准不一，未能对131I清甲整体效果提供较为精确的估计。本研究采用的meta分析是一种定量分析、综合概括各研究结果的系统评价方法，作为一种整合资料的统计方法，meta分析可评价不同研究展现出来的相互矛盾的结果，同时可使在原研究中由于样本量太小而较难甚至不可能发现的结果得到呈现。
目前国内外学者对判定清甲成功的标准尚未达成一致，本研究纳入的文献判定标准也不尽相同，多数文献采用131I全身显像阴性作为基本标准，此外还有血清甲状腺球蛋白 < 1.0 ng/ml或 < 2.0 ng/ml及颈部甲状腺超声阴性等附加标准。为最大限度减少研究中的临床异质性，本研究仅以131I全身扫描阴性为标准对比分析了高剂量组与低剂量组间131I清甲成功率的差异，结果表明，两组间存在差异，但从统计学角度分析其差异甚微，究其原因为纳入文献的研究组样本量不够大、高剂量组与低剂量组内准备131I清甲治疗的方法存在差异。
临床常采用激素撤退法来提高患者血清TSH，增加甲状腺组织的摄碘能力，但患者停用甲状腺激素常出现甲状腺功能减退症状。近年来有学者采用rhTSH法来提高患者血清TSH水平，可在不停用甲状腺激素替代治疗的同时提高患者的清甲成功率。本研究对比分析了激素撤退法和rhTSH法两种准备方法的清甲成功率，结果表明，高剂量组与低剂量组内两种准备方法清甲成功率并无明显差异，这与Rosário等[16]的报道一致。rhTSH法较激素撤退法可明显提高患者的生活质量，但价格昂贵限制了其临床应用。本研究采用SF-36评分法评价高剂量组与低剂量组131I治疗期间患者的生活质量，发现二者并无明显差异。
131I治疗的患者常出现颈部疼痛、唾液腺功能紊乱、胃肠道反应，甚至会出现骨髓抑制等严重的不良反应，影响患者的生活与生存质量，但目前尚未证明上述常见不良反应的发生与131I的剂量呈剂量依赖关系[17]。本研究采用meta分析评价131I的剂量与不良反应发生的关系，结果表明，用高剂量治疗的患者更易出现一些常见的不良反应，这与文献报道基本一致[15]。高剂量组严重不良反应的发生率较低剂量组高，但上述严重不良反应的发生并非131I治疗本身所致[5, 7-8]，究其原因不排除使用131I会加重患者的基础疾病，从而导致严重并发症的发生。本研究对高、低剂量131I治疗组所需的隔离时间进行了对比分析，结果表明，高剂量组所需隔离时间明显长于低剂量组，这与Borget等[18]的研究结果一致。
本研究采用了回顾性meta分析方法，更为客观和严谨地整合了己发表文献信息，对高剂量与低剂量131I清甲整体效果提供了较为精确的估计。研究结果表明，用低剂量131I可获得与高剂量131I相同的清甲效果，低剂量131I清甲治疗所需隔离时间短、不良反应少，且避免了患者远期继发恶性肿瘤的可能风险，故对于低风险DTC患者建议使用低剂量131I清甲治疗。
131I去除分化型甲状腺癌术后残留甲状腺组织疗效的meta分析
A meta-analysis of efficacy of iodine-131 for post-thyroidectomy ablation of remnants in patients with differentiated thyroid carcinoma
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摘要:
目的 用meta分析方法评价不同剂量131I去除分化型甲状腺癌（DTC）术后残留甲状腺组织（简称清甲）的疗效。 方法 检索Cochrane图书馆、MEDLINE、OVID、Embase、EBSCO、SpringerLink等数据库，初筛1980年1月至2013年8月有关高剂量（3700 MBq）与低剂量（1110 MBq）131I清甲治疗疗效的随机对照试验（RCT）文献。采用改良的Jadad量表对入选文献进行质量评价，用RveMan 5.1软件进行统计学分析。 结果 按照纳入及排除标准，共入选12篇RCT文献，共2290例患者。其中，高剂量组1069例、低剂量组1221例。按各文献报道的DTC患者术后131I清甲治疗成功标准，高剂量组与低剂量组首次清甲成功率之间的差异无统计学意义（Z=1.80，P > 0.05）；低、高剂量组分别采用重组人促甲状腺激素法（311例vs. 288例）与激素撤退法（314例vs. 284例）两种131I治疗准备方法时，两种方法首次清甲成功率之间的差异也无统计学意义（Z=0.98和0.33，P > 0.05）。采用SF-36量表法分析DTC患者术后首次清甲治疗期间患者生活质量，两剂量组间差异也无统计学意义（Z=0.37，P > 0.05），但高剂量组不良反应发生率明显高于低剂量组（Z=5.15，P < 0.01），且所需隔离时间短。 结论 131I高剂量组与低剂量组以及两种不同准备方法的清甲治疗疗效基本一致，两剂量组治疗期间患者生存质量也无明显差别，但低剂量组较高剂量组的严重不良反应的发生率小。研究提示，对低风险DTC患者使用低剂量131I治疗可获得与高剂量131I治疗一致的清甲效果，同时可减少不良反应的发生。 Abstract:Objective To assess the effects of two different doses of 131I(3700 MBq vs. 1110 MBq)for ablation of thyroid remnant in patients with differentiated thyroid carcinoma(DTC) by using meta analysis. Methods Collected the eligible trials by searching the Cochrane Library, MEDLINE, OVID, EMBASE, EBSCO and SpringerLink from January 1980 to August 2013. All relevant studies were screened according to inclusion and exclusion criteria. A modified Jadad scale was used for quality evaluation of selected literatures. RveMan 5.1 software was used for statistical analysis. Results Twelve randomized controlled trails involving 2290 patients were included in accordance with the inclusion and exclusion criteria. According to the criteria of successful thyroid remnant ablation reported in each literature, no statistical difference was noted in the rate of successful remnant ablation between low- and high-dose 131I group(Z=1.80, P > 0.05). Both the low- or high-dose of 131I ablation showed no significant difference in the rate of successful remnant ablation between the two methods(recombinant human thyrotropin vs. steroid withdrawal)of preparing therapy(Z=0.98 and 0.33, P > 0.05). Also, no significant differences existed in quality-of-life scores on the SF-36 between different 131I-dose groups(Z=0.37, P > 0.05). The low-dose group showed lower incidence of adverse events(Z=5.15, P < 0.01) and shorter hospital isolation time than that in high-dose 131I group. Conclusions Two different doses of 131I treatment and two different preparation methods have similar efficacy in ablation of residual thyroid tissue in patients with low risk DTC, but the incidence of adverse effects in low-dose 131I group is less. -
Key words:
- Thyroid neoplasms /
- Iodine radioisotopes /
- Meta-analysis /
- Randomized controlled trials
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表 1 按各文献标准低剂量组与高剂量组131I清甲成功率meta分析结果
Table 1. Meta analysis results of success rate of 131I ablation between low- and high-dose group according to the criteria reported in each literature
研究组 年份 低剂量组（1110 MBq） 高剂量组（3700 MBq） 权重因子（%） 相对危险度 95%CI 成功例数 患者总数 成功例数 患者总数 Creutzig[2] 1987 5 10 6 10 1.6 0.83 0.37~1.85 Johansen等[3] 1991 21 36 14 27 4.3 1.13 0.71~1.78 Bal等[4] 1996 17 27 28 38 6.5 0.85 0.60~1.21 Mäenpää等[5] 2008 42 81 43 77 8.2 0.93 0.70~1.24 Kukulska等[6] 2010 67 86 84 95 16.0 0.88 0.77~1.01 Fallahi等[7] 2012 71 171 117 170 11.9 0.60 0.49~0.74 Schlumberger等[8] 2012 316 347 314 337 20.9 0.98 0.94~1.02 Mallick等[9] 2012 182 214 184 207 19.6 0.96 0.89~1.03 Caglar等[10] 2012 38 47 35 48 11.0 1.11 0.89~1.38 总计 759 1019 825 1009 100 0.91 0.82~1.01 
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表 2 以131I全身扫描阴性为标准时低剂量组与高剂量组131I清甲成功率meta分析结果
Table 2. Meta analysis results of success rate of 131I ablation between low- and high-dose group while the definition of successful ablation was based on whole body scan only
研究组 年份 低剂量组（1110 MBq） 高剂量组（3700 MBq） 权重因子（%） 相对危险度 95%CI 成功例数 患者总数 成功例数 患者总数 Johansen等[3] 1991 21 36 14 27 4.7 1.13 0.71~1.78 Bal等[4] 1996 17 27 28 38 6.9 0.85 0.60~1.21 Mäenpää等[5] 2008 49 77 55 72 16.8 0.83 0.67~1.03 Mallick等[9] 2012 198 214 197 207 59.3 0.97 0.93~1.02 Caglar等[10] 2012 36 47 42 48 12.3 0.88 0.72~1.06 总计 321 401 336 392 100 0.94 0.88~0.99
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表 3 低剂量组与高剂量组内rhTSH法与激素撤退法清甲成功率meta分析结果（例）
Table 3. Meta analysis results of success rate of 131I ablation between rhTSH method and steroid withdrawal method of preparing 131I therapy in low- and high-dose group
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表 4 采用SF-36量表评价低剂量组与高剂量组患者生活质量的meta分析结果
Table 4. Meta analysis results of the health-related quality-of-life scores on the SF-36 between low- and high-dose group
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表 5 高剂量组与低剂量组患者所需隔离时间≥3 d及 < 3 d组的meta分析结果（例）
Table 5. Meta analysis results of stay in hospital isolation unit greater than 3 days and less than 3 days between low- and high-dose group
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