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Graves病又称毒性弥漫性甲状腺肿，是一种伴甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫疾病，累及全身多系统，是一种可引起多器官损害的内分泌代谢性疾病。Graves病合并肝损害临床较为多见，其发病率国内外报道不一，对此类患者采用何种治疗，既能有效控制甲状腺功能亢进症（简称甲亢），又能同时恢复受损的肝细胞功能，仍然是临床需要考虑和值得探讨的问题。本研究回顾性分析了101例Graves病合并肝损害患者131I治疗前后甲状腺激素水平和肝功能指标的变化，现报道如下。
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选择2009年1月至2012年6月在我院核医学科门诊接受131I治疗的Graves病合并肝损害患者101例，其中男性29例、女性72例，平均年龄42.4岁（20~72岁），病程2个月至12年不等，所有患者均签署了知情同意书。初次接受131I治疗者93例，131I治疗后复发再次治疗者8例，均符合Graves病的诊断标准，并符合以下5项条件：①近期无服用损害肝脏的药物史，包括抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）（甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶）及其他药物；②肝功能检测指标[丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferanse，γ-GT）和总胆红素（total bilirubin，TBIL）]中任意2项升高超过正常上限的2倍；③可有或无肝肿大和（或）黄疸；④既往无病毒性肝炎及其他肝胆疾病史，肝炎分型检查结果为阴性；⑤甲亢控制后各项肝功能指标恢复正常。其中11例患者的ALT为408.3~645.5 IU/L、AST为402.1~679.6 IU/L，γ-GT为322.1~457.3 IU/L、TBIL为56.4~73.1 μmol/L，黄疸4例。
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游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）：2.8~7.1 pmol/L，游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）：12.0~22.0 pmol/L，TSH：0.27~4.2 mIU/L；ALT：9~50 IU/L，AST：15~40 IU/L，ALP：45~125 IU/L，γ-GT：10~60 IU/L，TBIL：2.0~20.4 μmol/L。
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均符合《内科学》中关于Graves病的诊断标准[1]。
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根据《131I治疗Graves甲亢专家共识（2010年）》中的诊断标准来诊断[2]：（1）符合Graves甲亢者；（2）肝功能检查具备下列1项或以上者：①ALT及AST升高，②TBIL升高，③肝肿大；（3）随着Graves甲亢病情的缓解，肝功能指标及肝肿大亦相继恢复正常。
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临床治愈：患者甲亢症状和体征完全消失，血清FT3、FT4及TSH恢复到正常水平；好转：患者甲亢症状减轻，体征未完全消失，血清FT3、FT4降到正常范围或降到正常范围后又上升超过正常值；无效：患者甲亢症状和体征无变化或加重，血清FT3、FT4一直高于正常；甲状腺功能减退：患者出现甲状腺功能减退症（简称甲减）症状，血清FT3、FT4低于正常，TSH高于正常[3]。甲状腺功能正常及甲减均为甲亢临床治愈，而甲亢临床治愈和好转均归为甲亢治疗有效。
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血清ALT低于50 IU/L、AST低于40 IU/L，TBIL低于20.4 μmol/L为肝损害恢复正常；血清ALT、AST及TBIL下降超过治疗前的50%为肝损害好转；血清ALT、AST及TBIL下降未超过治疗前的50%或持续升高为治疗无效[4]。肝损害恢复正常和好转均为治疗有效。
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所有患者禁食含碘食物2周以上，进行各项实验室检测，包括甲状腺激素及抗体的测定[FT3、FT4、TSH、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）]、肝功能生化测定（ALT、AST、TBIL等）、血液分析（白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白等）、甲状腺彩超检查、甲状腺摄131I率测定及甲状腺静态核素显像等。
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131I治疗剂量按以下公式计算：131I剂量（MBq）=甲状腺质量（g）×每克甲状腺131I剂量（MBq/g）/甲状腺24 h摄131I率（%）。每克甲状腺组织计划给予的131I剂量为2.59~4.44 MBq，根据患者病程、病情严重程度、年龄等对剂量作适当调整，采用个体化剂量一次口服131I法治疗。
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131I治疗前后均给予β受体阻滞剂以控制心率，同时给予保肝药物进行保肝利胆处理。
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对患者定期随访，在治疗后3个月和6个月时复查甲状腺功能和肝功能，部分患者每个月复查一次，观察甲状腺功能及肝功能各指标的变化。
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对101例Graves病合并肝损害患者131I治疗前和治疗后3、6个月甲状腺激素水平和肝功能各项指标的变化进行t检验分析，计量资料以x±s表示，P < 0.01表示差异具有统计学意义。
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101例Graves病合并肝损害患者经过131I治疗后3个月和6个月，所有患者甲状腺激素水平（FT3、FT4）明显降低，治疗后3个月与治疗前（t=13.970和15.752，P均 < 0.01）、治疗后6个月与治疗后3个月（t=8.412和9.272，P均 < 0.01）分别比较，差异均有统计学意义；所有患者TSH水平明显升高，治疗后3个月与治疗前（t=9.152，P < 0.01）、治疗后6个月与治疗后3个月（t=7.207，P < 0.01）分别比较，差异均有统计学意义（表 1）。治疗后6个月，79例患者恢复正常，14例患者明显好转，FT3、FT4略高于正常上限，但甲亢症状与体征明显缓解，8例患者出现甲减。
治疗时间 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） TSH(mIU/L) 治疗前 101.17±19.64 70.86±29.38 0.013±0.012 治疗后3个月 8.65±3.06 23.92±5.83 0.093±0.087 治疗后6个月 4.57±3.79 16.02±6.27 0.965±1.215 表中，FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素。 表 1 101例Graves病合并肝损害患者131I治疗前后甲状腺激素水平变化比较（x±s）
Table 1. Comparison of the changing of thyroid hormone levels of the 101 Graves disease patients with hepatic dysfunction who undergoing 131I therapy(x±s)
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101例Graves病合并肝损害患者治疗前肝功能各项指标主要表现为ALT（101例）、AST（94例）、ALP（95例）、γ-GT（97例）、TBIL（82例）均有不同程度地升高，经131I治疗后3个月，ALT、AST、ALP、γ-GT、TBIL均明显下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（t=6.050~26.865，P均 < 0.01），78例患者的肝功能恢复正常，23例患者的肝功能好转，4例黄疸患者皮肤退黄，肝功能好转；继续予保肝处理，治疗后6个月各项指标均继续下降，与治疗后3个月对比差异均有统计学意义（t=4.609~7.241，P均 < 0.01）（表 2），肝功能再度好转，94例患者的肝功能恢复正常，7例患者的肝功能好转，未发生肝损害进一步加重者。
治疗时间 ALT（IU/L） AST（IU/L） ALP（IU/L） γ-T（IU/L） TBIL（μmol/L） 治疗前 138.6±39.3 147.5±33.6 131.4±65.7 76.6±23.1 43.7±18.9 治疗后3个月 42.2±21.3 43.1±19.9 87.3±32.4 42.7±15.8 21.0±13.7 治疗后6个月 26.6±9.8 24.1±17.3 68.9±15.6 29.5±13.9 12.4±12.8 t1值 21.673 26.865 6.050 12.172 9.772 t2值 6.687 7.241 5.143 6.304 4.609 P值 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 注：表中，t1为治疗后3个月与治疗前肝功能各项指标分别进行比较，t2为治疗后6个月与治疗后3个月的肝功能各项指标分别进行比较，P均 < 0.01；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；ALP：碱性磷酸酶；γ-GT：γ-谷氨酰转移酶；TBIL：总胆红素。 表 2 101例Graves病合并肝损害患者131I治疗前后肝功能各指标变化比较（x±s）
Table 2. Comparison of the changing of hepatic function indicators of the 101 Graves disease patients with hepatic dysfunction who undergoing 131I therapy(x±s)
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Graves病是常见的内分泌疾病之一，其发病时由于甲状腺处于高功能状态，甲状腺激素分泌过多进而损害机体多个器官，当累及肝脏时可引起肝功能损害、肝肿大甚至肝硬化，以肝血清酶水平升高最为常见，其程度和发生率与甲亢严重程度、病程长短、甲状腺激素水平的高低等关系密切。本研究中的101例Graves病合并肝损害患者中，131I治疗后6个月，87例患者甲状腺激素水平恢复正常或低于正常，94例患者肝功能恢复，7例患者肝功能好转，提示过多的甲状腺激素及甲亢的高代谢状态可能是引起肝损害的关键因素之一。
Graves病对肝功能损害的原因是多方面的、复杂的。多数学者认为可能与下列因素有关[5]：①甲状腺激素的直接毒性作用。肝脏对甲状腺激素的代谢、转化、排泄及甲状腺球蛋白的合成具有重要作用，20%的甲状腺激素在肝内降解，与葡萄糖醛酸或硫酸结合后经胆汁排入小肠，长期过多的甲状腺激素的转化代谢增加了肝脏负担，同时可能直接对肝脏产生毒性作用。②高代谢导致肝脏相对缺氧及营养不良。甲亢时机体代谢增高，内脏和组织耗氧量明显增加，但肝脏血流量并不增加，使肝脏相对缺氧。同时旺盛的新陈代谢使糖原、蛋白质、脂肪的合成减少而分解代谢亢进，引起肝糖原、必需氨基酸及维生素消耗过多，使肝脏相对营养不良。二者可导致肝细胞脂肪变性，表现为肝脏肿大；随着缺氧和营养不良进一步加重，出现肝细胞坏死，以肝小叶中央区为著，表现为肝功能异常，如血清转氨酶、胆红素升高等；肝细胞的不断坏死及再生导致肝纤维化甚至肝硬化。③心力衰竭及感染、休克。心力衰竭在甲亢性心脏病中较常见，可以引起肝静脉淤血，甚至肝小叶中央坏死，导致肝脏损害，甚至肝硬化。并发感染、休克时可加重肝损害。④甲亢还不同程度地影响肝内各种酶的活力，从而影响机体代谢。⑤Graves病是一种自身免疫性疾病，存在针对自身组织抗原的抗体，可合并原发性胆汁性肝硬化。
Graves病合并肝损害的治疗原则是尽早明确诊断，以控制甲亢为主，及时辅以适当有效的保肝治疗，缓解甲状腺激素对肝脏的毒性作用，肝功能多可恢复正常。目前临床上治疗Graves病的方法主要是ATD治疗和131I治疗，外科手术已少用。但常规的ATD治疗可能会进一步加重对肝功能的损害，特别是丙基硫氧嘧啶对肝脏的毒性作用可导致肝脏损害加剧，表现为一些患者的转氨酶急剧升高，出现黄疸甚至致命的严重不良反应，因此应慎重选择ATD治疗。131I治疗Graves病方法简便、不良反应少、疗效好、复发率低，是一种较成熟的放射性核素内照射治疗技术，可诱导甲状腺滤泡上皮细胞促凋亡蛋白的表达，并通过β衰变产生射线破坏部分甲状腺组织，达到治疗甲亢的目的[6]。本研究显示，131I治疗Graves病后6个月的治愈率高达86.1%（87/101），随着Graves病的好转，肝损害也得到较快的恢复，3个月后肝功能恢复正常率为77.2%（78/101），23例未恢复正常但较治疗前明显好转；6个月后，肝功能恢复正常率为93.1%（94/101），未出现肝功能损害进一步加重患者。针对131I治疗是否适合Graves病合并肝损害患者，目前仍有不同意见，本研究与邢家骝等[7]一致认为人类肝脏并不是对辐射最敏感的器官，131I治疗甲亢时，大部分131I被甲状腺组织快速吸收，肝吸收的剂量很小，所以不会引起其辐射损伤。另外，Graves病患者应用131I治疗后甲状腺激素水平可在短时间内恢复，较快地终止甲状腺激素对肝的毒性作用，间接起到对肝的保护作用。因此，本研究认为：对于Graves病合并肝损害患者，131I治疗优于ATD治疗，当临床确诊Graves病合并肝损害时应首选131I治疗。
131I治疗Graves病合并肝损害的临床观察
Clinical observation of 131I therapy in Graves disease patients with hepatic dysfunction
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摘要:
目的 观察131I治疗Graves病合并肝损害患者的甲状腺激素水平和肝功能各项指标的变化，评价131I治疗的临床效果，为临床提供实践性指导。 方法 回顾性分析101例接受131I治疗的Graves病合并肝损害患者的临床资料，对治疗前和治疗后3、6个月甲状腺激素水平和肝功能各项指标的变化进行分析。 结果 患者经过131I治疗后6个月，甲状腺功能恢复正常者79例，明显好转者14例，甲状腺功能减退者8例；肝功能恢复正常者94例，好转者7例。131I治疗后3个月和6个月，所有患者甲状腺激素水平明显降低，TSH逐渐恢复，丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆红素水平显著下降；治疗后3个月与治疗前、治疗后6个月与治疗后3个月甲状腺激素水平和肝功能各项指标分别进行比较，差异均有统计学意义（t=4.609~26.865，P均 < 0.01）。 结论 对于Graves病合并肝损害患者，131I治疗优于抗甲状腺药物治疗，当临床确诊Graves病合并肝损害时应首选131I治疗。 Abstract:Objective To observe the changing of thyroid hormone levels and hepatic function indicators of Graves disease patients with hepatic dysfunction who undergoing 131I therapy, then to evaluate the therapeutic effect and provide practical guidance for clinic. Methods The clinical data of the 101 Graves disease patients with hepatic dysfunction who had received 131I therapy were analyzed retrospectively. Thyroid hormone levels and hepatic function indices before treatment, 3 and 6 months after treatment were analyzed. Results After followed up for 6 months, of all the 101 patients, thyroid function returned to normal in 79 cases; 14 cases improved markedly; 8 cases progressed in hypothyroidism. Liver function returned to normal in 94 cases and liver function improved in 7 cases. Three and six months after 131I therapy, thyroid hormones levels of all the patients decreased significantly, and TSH restored gradually. Alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, γ-glutamyltransferanse and total bilirubin level were significantly decreased. Comparison of thyroid hormones and hepatic function indices of patients 3 months after treatment vs. the values before treatment and 6 months after treatment vs. 3 months after treatment, the differences were statistically significant(t=4.609~26.865, P < 0.01). Conclusion 131I therapy is better than antithyroid drugs treatment, it should be the first choice for Graves disease patients with hepatic dysfunction. -
Key words:
- Graves disease /
- Liver /
- Brachytherapy /
- Iodine radioisotopes
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表 1 101例Graves病合并肝损害患者131I治疗前后甲状腺激素水平变化比较（x±s）
Table 1. Comparison of the changing of thyroid hormone levels of the 101 Graves disease patients with hepatic dysfunction who undergoing 131I therapy(x±s)
治疗时间 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） TSH(mIU/L) 治疗前 101.17±19.64 70.86±29.38 0.013±0.012 治疗后3个月 8.65±3.06 23.92±5.83 0.093±0.087 治疗后6个月 4.57±3.79 16.02±6.27 0.965±1.215 表中，FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素。 
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表 2 101例Graves病合并肝损害患者131I治疗前后肝功能各指标变化比较（x±s）
Table 2. Comparison of the changing of hepatic function indicators of the 101 Graves disease patients with hepatic dysfunction who undergoing 131I therapy(x±s)
治疗时间 ALT（IU/L） AST（IU/L） ALP（IU/L） γ-T（IU/L） TBIL（μmol/L） 治疗前 138.6±39.3 147.5±33.6 131.4±65.7 76.6±23.1 43.7±18.9 治疗后3个月 42.2±21.3 43.1±19.9 87.3±32.4 42.7±15.8 21.0±13.7 治疗后6个月 26.6±9.8 24.1±17.3 68.9±15.6 29.5±13.9 12.4±12.8 t1值 21.673 26.865 6.050 12.172 9.772 t2值 6.687 7.241 5.143 6.304 4.609 P值 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 注：表中，t1为治疗后3个月与治疗前肝功能各项指标分别进行比较，t2为治疗后6个月与治疗后3个月的肝功能各项指标分别进行比较，P均 < 0.01；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；ALP：碱性磷酸酶；γ-GT：γ-谷氨酰转移酶；TBIL：总胆红素。
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[1] 陆再英, 钟南山.内科学[M]. 7版.北京:人民卫生出版社, 2008: 717.
[2] 蒋宁一, 匡安仁, 谭建, 等. 131I治疗Graves甲亢专家共识(2010年)[J].中华核医学杂志, 2010, 30(5): 346-351.
[3] 李林. 131I治疗Graves病概述//潘中允.放射性核素治疗学[M].北京: 人民卫生出版社, 2006: 93.
[4] 闫瑞红, 周振虎, 张玉芳, 等. 131I与131I联合保肝药物治疗Graves甲亢合并肝损害的疗效比较[J].中华核医学与分子影像杂志, 2012, 32(4): 269-272.
[5] 李文华, 袁刚, 赵西平.甲状腺功能亢进症与肝损害[J].内科急危重症杂志, 2010, 16(1): 8-12.
[6] 蔡敏, 李险峰, 冯小妍, 等. 131I对Graves病患者甲状腺细胞凋亡的影响[J].中华核医学杂志, 2011, 31(1): 54-57.
[7] 邢家骝, 朱家瑞, 丁勇.碘-131治疗甲状腺疾病[M]. 2版.北京:人民卫生出版社, 2011: 169.
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