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前列腺癌(prostate cancer, PC)是世界上第二常见的男性恶性肿瘤, 我国PC的发病率亦呈逐年上升趋势, 已成为危害老年男性生命的重要疾病。传统的前列腺疾病诊断方法主要有直肠指诊、血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)检查[1]、经直肠超声引导下穿刺活检等, 但均存在一定的局限性, 甚至可能导致严重并发症。MRI有着良好的软组织分辨力和多方位成像优势, 有助于显示前列腺的内部结构, 提高前列腺尖部病灶的检出率[2]; 还可以很好地显示膀胱、神经血管束、精囊腺和肛提肌等结构, 准确评估肿瘤对上述结构的侵犯, 指导PC分期[3]。目前, MRI已成为PC临床影像学检查中最重要的方法[4]。随着MRI技术的进展, MR灌注加权成像(MR perfusion-weighted imaging, MRPWI)、MR波谱(MR spectroscopy, MRS)、MR扩散加权成像(MR diffusion-weighted imaging, MRDWI)、MR扩散张量成像(MR diffusion tensor imaging, MRDTI)、体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion, IVIM)DWI、MR磁敏感加权成像(MR susceptibility- weighted imaging, MRSWI)等新技术已逐步用于PC的诊断和研究。在此, 对PC的MRI诊断技术的研究进展综述如下。
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前列腺分为固有腺体和非腺性成分, 固有腺体一般分为4个区, 即中央区、外周区、移行区、尿道周围腺区, 临床上常将中央区、移行区及尿道周围腺区合称为中央腺区[5], 75%的PC起源于外周区, 25%起源于中央腺区[6]。T1加权像上前列腺的各区不能分辨, 癌灶也不易显示; T2加权像上正常的外周区呈高信号, 而PC呈结节或斑片状低信号影。因此, T2加权像对PC诊断的灵敏度较高, 但特异度不高, 因为T2加权像上外周区低信号还可见于前列腺炎瘢痕及钙化灶、前列腺穿刺后出血及PC放疗后纤维化等。
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肿瘤组织毛细血管数量增加、新生毛细血管壁不完整、肿瘤血管通透性加大等因素均可导致行DCE-MRI时PC与正常组织间的强化模式不同:PC表现为早期明显强化, 快速消退[7]; 良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)表现为早期明显不均匀强化, 持续时间较长, 晚期仍为较高信号。DCE-MRI能提供时间-信号强度曲线(time-signal intensity curves, TIC), PC多为速升下降型, BPH主要为缓慢上升型或速升平台型。DCE-MRI还能提供开始强化时间、达峰时间、强化程度、强化率、廓清率等半定量强化参数。国内研究显示, 达峰时间从高至低依次为基质增生为主型BPH(sBPH)、腺体增生为主型BPH(gBPH)、PC, 强化程度依次为sBPH、PC、gBPH, 强化率依次为PC、gBPH、sBPH[8]。国外研究显示, 只有廓清率与Gleason评分具有负相关性, PC廓清率明显低于正常中央区和外周区组织; 而在Gleason评分 > 6和≤6的对比研究中, 其受试者工作特征曲线分析的准确率为88%, 廓清率界值点取0.125/min时灵敏度和特异度分别为87%和78%, 有助于判断PC的侵袭性[9]。DCE-MRI也可提供反映微循环的定量参数, 如容积转运常数(Ktrans)、速率常数(Kep)、血管外细胞外间隙体积百分数(Ve)。其中, Ktrans被认为是描述肿瘤微血管渗透性最重要的参数[10]。有研究表明, PC的Ktrans变化与病理Gleason评分呈正相关, 可用于评价PC的分期和预后[11]。目前, 抗血管生成治疗PC快速发展, Ktrans有望成为评估血管生成抑制剂治疗效果的有效指标[12]。国内研究报道, 外周区PC组、外周区炎症组及外周区正常组Ktrans分别为(56.2±45.3)×10-3、(20.8±9.3)×10-3、(12.1±8.7)×10-3 min-1, 组间差异有统计学意义[10], 而外周区炎症组与正常组的Ktrans差异无统计学意义。李春媚等[13]提出PC癌区Ktrans高于中央腺体非癌区, 由此得出Ktrans有助于PC的诊断及与炎症的鉴别。
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MRPWI在显示器官形态学变化的同时可反映血流动力学和组织的微血管密度状况, 并能定量分析病灶的微血管及其通透性。MRPWI比DCE-MRI能更好地显示微循环的灌注情况, 除可获得组织TIC外, 还能获得不同感兴趣区的相对负增强积分(negative enhancement integral, NEI)、平均增强时间(mean time to enhance integral, MTE)、达峰时间、最大信号下降斜率, 计算出不同感兴趣区的血流速度(NEI/MTE), 并由此推算出局部组织的血流灌注情况[14]。研究显示, PC的MRPWI的TIC到达峰值的时间早于BPH, 两者峰值均为倒置, 但PC的MRPWI的TIC峰高于BPH; PC的MRPWI的TIC到达峰值后回升迅速, 而BHP回升相对平缓; PC、BPH、正常前列腺外周区的NEI依次减低且差异有统计学意义[15]。NEI对PC诊断的最佳阈值为6.44[16]。PC的MTE和达峰时间明显短于正常前列腺组织, 提示PC组织的对比剂到达速度和浓度高于正常组织[15]。最大信号下降斜率代表单位时间内对比剂引起组织信号降低的幅度, 其变化可反映组织微循环血流量水平[15]。因此, 通过上述灌注参数能反映出PC的微循环变化。
但并不是所有患者都能进行增强和(或)灌注检查, 肾功能不全患者注射对比剂有可能导致肾源性系统纤维化。动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)技术是一种新的非侵入性、不用注射对比剂的MRPWI技术, 研究显示ASL检查PC癌区灌注值较非癌区明显增高, 对因肾功能不良或其他原因不能进行MRPWI检查而疑似PC的患者可借助ASL检查帮助诊断[17]。
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MRS是目前唯一能无创性检测活体组织能量代谢及生化改变, 并进行化合物定量分析的新技术, 并于1996年由Khrhanewicz等[18]率先用于前列腺疾病的诊断。MRS主要能探测前列腺组织中枸橼酸盐(Cit)、胆碱(Cho)、肌酸(Cre)的生化浓度改变。前列腺MRS的病理基础是正常前列腺内高浓度Zn2+抑制顺乌头酸酶活性, 使Cit在三羧酸循环中氧化受限, 因此前列腺分泌液中含有极高浓度的Cit。正常成年男性前列腺液中Cit的浓度约为血浆中的360~1600倍, 且外周区Cit浓度明显高于中央腺区, 这与外周区含有较多腺管有关。前列腺的这种代谢特点为MRS的检测提供了可靠的物质基础。
BPH的MRS谱线形态与正常前列腺基本一致, 部分BPH的(Cho+Cre)/Cit值略高于正常前列腺。而PC与正常前列腺及BPH的MRS谱线形态相反, 其特异性的Cit峰明显降低, 同时Cho峰显著升高, 表现为(Cho+Cr)峰高于Cit峰。Scheidler等[19]提出所有PC的(Cho+Cre)/Cit值均大于正常前列腺外周区比值加3倍标准差(> 0.86), 之后制定了以大于正常前列腺外周区(Cho+Cre)/Cit值加2倍标准差(> 0.75)为可能癌, 以大于正常前列腺外周区(Cho+Cre)/Cit值加3倍标准差(> 0.86)为肯定癌的诊断标准。王霄英等[20]在2004年首次提出了中国人PC的MRS诊断标准, 以正常中国老年人前列腺外周区(Cho+Cre)/Cit值加3倍标准差为标准, 即将(Cho+Cre)/Cit值> 0.99作为诊断标准。
研究证实PC的(Cho+Cr)/Cit值与Gleason评分呈正相关, 随着Gleason评分的增加, 癌区内Cho峰升高而Cit峰降低[21-22]。另外, 研究还发现MRS结果与患者的PSA水平存在一定的正相关性[23]。患PC时正常前列腺腺体破坏, 导致(Cho+Cr)/Cit值和PSA均升高。然而PSA仅具有前列腺组织特异性而不具有PC特异性, PSA升高并不一定患PC, 且早期局限性PC患者血清PSA可不升高。杨进军和贾文霄[24]报道(Cho+Cr)/Cit值诊断PC的灵敏度、特异度、准确率分别为92.31%、80.65%和85.96%。另外, 研究表明对比剂钆喷替酸葡甲胺会影响前列腺MRS的线宽及谱线质量, 提示前列腺MRS扫描应该在注入对比剂前进行[25]。
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MRDWI作为一种在分子水平上无创性地反映水分子在活体组织中的布朗运动状态的检查技术, 已经广泛应用于临床, 主要评估参数是表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC), ADC越低说明该区域水分子的扩散度越受限。由于前列腺外周区与中央腺区在组织学上的差异较大, 在MRDWI图像上可以清晰辨别:水分子扩散不受限时, 局部失相位, 信号减低; 反之水分子扩散受限时, 失相位减少, 则信号较高[26]。ADC的计算需要2个不同扩散敏感系数(b值)的图像, 公式为ADC=ln(S2/S1)/(b1-b2), 式中S1与S2分别表示b1与b2扩散成像所测得的信号强度值, ln为自然对数。b值是MRDWI中的一个重要参数, 通过改变扩散梯度磁场的强度、间隔时间和持续时间来调节, 通过结合至少2次以上的不同b值所得MRDWI即可得到ADC图。ADC图能够真正反映组织内水分子的扩散变化, 使MR对水分子扩散变化的观察更直观、更准确。
PC细胞体积较小、核浆比高, 其间很少有空隙存储黏蛋白及液体, 导致病灶组织内水分子含量相对降低及水分子扩散明显受限, MRDWI图上表现为高信号, ADC明显降低。BPH导致中央腺体体积增大, 间质成分增多, 使水分子扩散低于正常前列腺组织, 因此在MRDWI图上信号较正常中央区增高; 但其水分子扩散高于PC, 在MRDWI图上信号较PC减低。研究显示正常前列腺外周区、gBPH、sBPH及PC的ADC逐渐下降[8], 而ADC≤0.97×10-3 mm2/s, 特别是病灶与周围正常外周区ADC的相对比值≤0.62是诊断PC的可靠证据[27]。ADC联合T2加权像相对于单独应用T2加权像更有助于检测中、高级PC(Gleason评分≥7), 但对低级别的PC(Gleason评分≤6), 两者联合的灵敏度和特异度与单独应用T2加权像的差别不大[28]。PC的ADC与Gleason评分呈负相关, 提示ADC将可能用于无创性预测肿瘤的恶性程度和预后, 检测肿瘤的复发[29]。
b值的选择对MRDWI尤为重要。b值越小, MRDWI扩散权重越小, T2穿透效应越大, 图像越接近于T2加权像; b值越大, 扩散权重越大, 但同时信号衰减明显, 图像容易变形, 信噪比降低。有学者在MRDWI在不同b值下PC外周区癌灶ADC的参考值范围的报道中指出, b值为300、600、1000 s/mm2时, 外周区PC与正常组织之间均存在部分重叠, b值为800 s/mm2时两者之间不存在重叠, 诊断准确率也较高[30]。至今, MRDWI在前列腺中应用时的b值选取尚无统一标准。
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MRDTI是在MRDWI的基础上施加6个以上非线性方向的扩散敏感梯度场而获得的扩散张量图像, 它可检测每个体素水分子扩散的情况, 较MRDWI能更准确地反映体内水分子的扩散情况。MRDTI的主要评价参数为ADC和各向异性分数(fractional anisotropy, FA)。其中, FA是指水分子各向异性成分占整个扩散张量的比例, FA的取值为0~1, FA趋近于1时表示各向异性最大, 趋近于0时表示各向同向最大。另外, 纤维示踪图像能三维立体直观地显示组织的纤维走行及形态。
MRDTI已被广泛应用于大脑结构的研究, 现逐渐应用于腹部研究[31]。对健康志愿者前列腺中央区和外周区的研究显示, 中央区的FA明显高于外周区, ADC低于外周区[32], 可用于评估前列腺中央区与外周区的结构差异。BPH间质成分增多, 水分子受限程度明显低于PC而高于正常外周区, 细胞及间质成分不同比例增生使得组织内结构紧密, 但排列紊乱, FA略高于正常外周区; PC失去了特征性的腺管形态结构, 缺乏足够的空间储存液体, 细胞间质排列失去正常规则, FA明显增加, 且明显高于BPH和外周区[33]。纤维示踪图像可初步反映前列腺不同组织内纤维走行的特点。虞丹萍等[32]对正常前列腺的研究显示, 中央叶和外围叶的纤维束均为3种走向, 即前后、左右和头尾, 不同区域前列腺纤维束的疏密不同, 中央叶的纤维排列较外围叶紧密。周洁等[34]报道BPH区纤维分布致密且走行紊乱, 但无破坏、中断, PC癌区纤维束走行方向极不规则且局限性中断、消失。
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IVIM DWI最初由Le Bihan等[35]于1986年提出, 即由于MRDWI反映的是体素内的水分子运动变化, 而生物组织内毛细血管网排列无规则, 微循环内血液像水分子一样呈无规律运动, 故活体生物组织内IVIM DWI不仅包括水分子扩散, 还包括微循环灌注。当b值较低时, 微循环灌注在MRDWI的ADC中所占的比例较大, 随着b值的升高, ADC中微循环灌注所占比例逐渐减小, 其主要反映组织内真实的水分子扩散情况。IVIM DWI将微循环灌注和分子扩散区分开来, 因此可以提供更多的信息, 包括灌注分数、纯扩散值、假扩散系数, 其中, 纯扩散值相对较真实地反映组织中水分子的扩散状态; 假扩散系数与毛细血管网微循环灌注相关, 主要反映组织毛细血管的流速, 可从功能方面来反映肿瘤灌注功能状态; 灌注分数指体素中毛细血管容积占整个组织容积的比值[36-37]。研究证明通过IVIM DWI可以很好地分析肝脏及胰腺微循环灌注情况[38-39]。目前, IVIM DWI在PC中的研究报道结论不一。Döpfert等[36]报道PC组织与前列腺非癌组织的纯扩散值和灌注分数均减小, 两者之间假扩散系数的差异无统计学意义。但该研究存在一定的局限性, 即病例数及b值选取较少。另有研究报道PC组织与非癌组织相比灌注分数增高、纯扩散值减小[40-41]。
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MRSWI是一种利用不同组织间磁化率差异而产生图像的MRI技术, 对出血后脱氧血红蛋白、正铁血红蛋白和含铁血黄素等顺磁性物质非常敏感, 目前已成为检出脑内微出血灶最灵敏的技术。白岩等[42]报道了8例PC患者中5例在MRSWI上显示肿瘤区出血, 20例BPH患者未发现出血, 所有患者在常规MRI和CT图像上均未检出出血, 可见MRSWI可为PC的诊断提供补充信息, 有助于PC与BPH的鉴别诊断。
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PC的治疗主要有根治性前列腺切除、放疗和内分泌治疗。目前, PSA是应用最广泛的评价PC患者疗效的指标, 但不能反映肿瘤微血管的潜在异质性和肿瘤的个体化反应, 故不能监测早期治疗失败和复发。PC经内分泌治疗和放疗后体积缩小、腺体萎缩、纤维结缔组织增加, 但MRI基本扫描序列难以及时评估疗效及复发。Song等[43]研究发现, 经放疗后PC癌区和非癌区之间MRDWI的ADC差异无统计学意义。Kim等[44]发现MRDWI与T2加权像合用检出PC放疗后局部复发的灵敏度和特异度分别为62%和97%, 高于单独应用MRDWI(62%、91%)或T2加权像(25%、57%)时的检出效能。MRS也可以帮助鉴别PC复发, 术后纤维性结节MRS常呈较低(Cho+Cr)/Cit值[45]。另外, PC治疗后肿瘤体内微血管生成受阻, Krans值减小, 最大强化程度、强化率降低, 廓清方式以流入型为主[46]。蔡文超等[47]报道经内分泌治疗后PC癌区对比未治疗组PC癌区, 其IVIM DWI的纯扩散值增高、灌注分数减小。由此可见, MRI功能成像能有效评估PC治疗反应和肿瘤复发, 在PC治疗反应监测中有很好的临床应用前景。
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MRI为PC的诊断及鉴别诊断提供了较可靠的影像学依据, 功能成像的进展能进一步提供PC的血流灌注、水分子扩散、微循环状态、物质代谢及生化成分变化等信息。通过系列半定量和定量数据, MRI能更加客观地评估PC分级、疗效及预后等, 将在PC的侵袭性评价、临床治疗方案选择、治疗反应监测及肿瘤的复发评估中发挥越来越重要的作用。
前列腺癌MRI诊断技术研究进展
Advances in MRI diagnosis of prostate cancer
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摘要: 前列腺癌是世界上第二常见的男性恶性肿瘤, 我国前列腺癌的发病率亦呈逐年上升趋势。MRI有着良好的软组织分辨率及多方位成像优势, 能较好地显示前列腺的解剖结构及相邻的组织结构, 随着MRI技术的不断发展, 其对前列腺癌的诊断发挥着越来越重要的作用。该文从前列腺癌MRI常规序列的影像表现着手, 对各种功能MRI在前列腺癌的诊断和鉴别诊断中的应用进行了详细地论述, 如MR灌注加权成像、MR波谱、MR扩散加权成像、MR扩散张量成像、体素内不相干运动扩散加权成像、MR磁敏感加权成像等, 介绍了功能MRI相对于常规扫描的优势及其所能提供的更多的影像学资料, 通过系列半定量和定量数据, 能进一步提供前列腺癌的血流灌注、水分子扩散、微循环状态、物质代谢及生化成分变化等信息。Abstract: Prostate cancer is the second most common cancer in the world, and the incidence of prostate cancer in China shows an upward trend. MRI has high soft tissue resolution and multi-dimensional imaging advantages, and it can better show the anatomy of the prostate and adjacent tissue structures. With the development of MR technique, it plays a more and more important role in prostate cancer diagnosis. This review starts from the imaging performance of routine MRI sequence of prostate cancer, and a variety of functional MRI applications in the diagnosis and differential diagnosis of prostate cancer are described in detail, such as MR perfusion-weighted imaging, MR spectroscopy, MR diffusion-weighted imaging, MR diffusion tensor imaging, intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging, MR susceptibility-weighted imaging. Meanwhile this review introduces that functional MRI has more advantages and can provide more image information than routine MRI sequence. According to a series of semi-quantitative and quantitative data, functional MRI can further provide the blood perfusion of prostate cancer, water molecule diffusion and microcirculation state, metabolism and biochemical composition change information.
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