131I辅以短期小剂量碳酸锂治疗Graves甲亢的研究

查金顺 蒋艳 徐源 林钦秀 黄春玲 蒋婷吟

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131I辅以短期小剂量碳酸锂治疗Graves甲亢的研究

    通讯作者: 查金顺, zjs630805@126.com

Clinical research on radioiodine addition of low-doses of lithium carbonate in short-term treatment of Graves hyperthyroidism

    Corresponding author: Jinshun Zha, zjs630805@126.com ;
  • 摘要: 目的 探讨碳酸锂在131I治疗Graves甲亢中的辅助疗效。 方法 选取Graves甲亢患者100例,随机分为131I治疗组和131I+碳酸锂治疗组,每组患者各50例,两组间的平均年龄差异无统计学意义。131I+碳酸锂治疗组服131I前后15 d内分别给予碳酸锂治疗(2次/d,每次0.25 g);131I治疗前采用超声和触诊的方法估算甲状腺质量,两组甲状腺质量差异无统计学意义;两组患者均一次性服131I口服液并于治疗后15、30、45 d监测颈前放射性吸收剂量率;治疗前和治疗后30、45、90、180 d分别检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)、游离甲状腺素(fT4)和TSH水平,治疗后半年对其疗效进行评价。 结果 两组131I治疗后颈前放射性吸收剂量率均随时间的推移逐渐降低,不同监测时段总体差异有统计学意义(H=132.46、132.47,P均<0.01);治疗后15、30、45 d放射性吸收剂量率两两间的差异均有统计学意义(131I组:t=88.51、113.70、59.42,P均<0.01;131I+碳酸锂组:t=83.44、112.76、70.18,P均<0.01);但两组相同监测时段的放射性吸收剂量率比较,131I+碳酸锂组均明显高于131I治疗组(t=8.81、15.18、10.10,P均<0.01)。治疗前和治疗后不同时段,两组的血清TSH平均水平均低于正常参考值范围(0.55~4.78 mIU/L),总体差异无统计学意义(F=1.23,P > 0.05)。两组间治疗前和治疗后不同时段的血清fT3和fT4水平总体差异有统计学意义(F=9.65、22.45,P均<0.01):治疗前两组血清fT3、fT4水平的差异均无统计学意义;各组治疗后30 d的血清fT3、fT4水平均明显高于同组治疗前(131I组:tfT3=5.23,tfT4=10.14;131I +碳酸锂组:tfT3=5.12,tfT4=9.98,P均<0.01),此后逐渐下降,治疗后90 d基本恢复正常;两组治疗后同期fT3、fT4水平比较,仅治疗后30 d 131I+碳酸锂治疗组明显低于131I治疗组(t=8.22、19.18,P均<0.01),其余各期两组的fT3、fT4水平差异无统计学意义;131I治疗后半年疗效评价,131I治疗组与131I+碳酸锂治疗组的治愈率分别为72%(36/50)和76%(38/50)。两组疗效比较,差异无统计学意义(χ2=0.21, P > 0.05)。 结论 碳酸锂可延长131I的有效半衰期、预防131I治疗后一个月内血清甲状腺激素浓度反应性升高、加强甲状腺毒症的控制,对于131I治疗前停服抗甲状腺药物、不能耐受或无效和有效半衰期短的患者,Graves甲亢辅以碳酸锂治疗有助于131I治疗短期疗效的提高和避免131I治疗后短期甲状腺毒症的恶化。本研究尚未观察到碳酸锂有助于提高Graves甲亢131I治疗的远期治愈率。
  • 表 1  131I治疗后颈前放射性吸收剂量率测定结果(x±s,μGy/h)

    Table 1.  The radioactive absorbed dose rate of the anterior portion of neck after 131I treatment(x±s, μGy/h)

    组别 例数 不同时间的放射性吸收剂量率 Ha P
    15d 30d 45d
    A组 50 1769.9±107.8 344.2±36.6 35.6±4.0 132.46 < 0.01
    B组 50 1971.3±120.8 464.7±41.8 47.8±5.3 132.47 < 0.01
    tb 8.81 15.18 10.10
    P < 0.01 < 0.01 < 0.01
    注:表中,A组:131I治疗组;B组:131I+碳酸锂治疗组;a:同组不同时段放射性吸收剂量率总体差异性比较;b:两组相同时段放射性吸收剂量率总体差异性比较。
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    表 2  两组治疗前后不同时段的血清甲状腺激素水平(x±s

    Table 2.  Serum thyroid hormone levels of the two groups at different times, before and after treatment(x±s)

    组别 例数 检测时间(d) fT3(pmol/L) fT4(pmol/L) TSH(mIU/L)
    A组 50 治疗前 14.60±0.78 29.38±2.40 0.00
    治疗后
    30 d 19.28±1.31 45.53±2.32 0.00
    45d 6.05±0.53 19.84±1.80 0.09
    90d 4.64±0.70 16.95±2.64 0.12
    180d 4.03±0.42 13.63±1.99 0.10
    B组 50 治疗前 10.28±0.55 30.12±5.40 0.00
    治疗后
    30 d 14.38±1.36 38.21±4.21 0.00
    45d 5.85±1.50 18.95±0.80 0.07
    90d 4.04±0.70 16.45±1.64 0.17
    180d 3.33±0.42 12.36±1.99 0.14
    Fa 9.65 22.45 1.23
    P < 0.01 < 0.01 >0.05
    注:表中,A组:131I治疗组;B组:131I+碳酸锂治疗组;a:两组血清甲状腺激素水平的总体差异性比较;fT3:游离三碘甲状腺原氨酸;fT4:游离甲状腺素。
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出版历程
  • 收稿日期:  2013-05-20
  • 刊出日期:  2014-01-25

131I辅以短期小剂量碳酸锂治疗Graves甲亢的研究

    通讯作者: 查金顺, zjs630805@126.com
  • 1. 362000 泉州, 福建医科大学附属第二医院核医学科
  • 2. 362000 泉州, 图书馆
  • 3. 362200 泉州, 晋江市妇幼保健医院儿科

摘要:  目的 探讨碳酸锂在131I治疗Graves甲亢中的辅助疗效。 方法 选取Graves甲亢患者100例,随机分为131I治疗组和131I+碳酸锂治疗组,每组患者各50例,两组间的平均年龄差异无统计学意义。131I+碳酸锂治疗组服131I前后15 d内分别给予碳酸锂治疗(2次/d,每次0.25 g);131I治疗前采用超声和触诊的方法估算甲状腺质量,两组甲状腺质量差异无统计学意义;两组患者均一次性服131I口服液并于治疗后15、30、45 d监测颈前放射性吸收剂量率;治疗前和治疗后30、45、90、180 d分别检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)、游离甲状腺素(fT4)和TSH水平,治疗后半年对其疗效进行评价。 结果 两组131I治疗后颈前放射性吸收剂量率均随时间的推移逐渐降低,不同监测时段总体差异有统计学意义(H=132.46、132.47,P均<0.01);治疗后15、30、45 d放射性吸收剂量率两两间的差异均有统计学意义(131I组:t=88.51、113.70、59.42,P均<0.01;131I+碳酸锂组:t=83.44、112.76、70.18,P均<0.01);但两组相同监测时段的放射性吸收剂量率比较,131I+碳酸锂组均明显高于131I治疗组(t=8.81、15.18、10.10,P均<0.01)。治疗前和治疗后不同时段,两组的血清TSH平均水平均低于正常参考值范围(0.55~4.78 mIU/L),总体差异无统计学意义(F=1.23,P > 0.05)。两组间治疗前和治疗后不同时段的血清fT3和fT4水平总体差异有统计学意义(F=9.65、22.45,P均<0.01):治疗前两组血清fT3、fT4水平的差异均无统计学意义;各组治疗后30 d的血清fT3、fT4水平均明显高于同组治疗前(131I组:tfT3=5.23,tfT4=10.14;131I +碳酸锂组:tfT3=5.12,tfT4=9.98,P均<0.01),此后逐渐下降,治疗后90 d基本恢复正常;两组治疗后同期fT3、fT4水平比较,仅治疗后30 d 131I+碳酸锂治疗组明显低于131I治疗组(t=8.22、19.18,P均<0.01),其余各期两组的fT3、fT4水平差异无统计学意义;131I治疗后半年疗效评价,131I治疗组与131I+碳酸锂治疗组的治愈率分别为72%(36/50)和76%(38/50)。两组疗效比较,差异无统计学意义(χ2=0.21, P > 0.05)。 结论 碳酸锂可延长131I的有效半衰期、预防131I治疗后一个月内血清甲状腺激素浓度反应性升高、加强甲状腺毒症的控制,对于131I治疗前停服抗甲状腺药物、不能耐受或无效和有效半衰期短的患者,Graves甲亢辅以碳酸锂治疗有助于131I治疗短期疗效的提高和避免131I治疗后短期甲状腺毒症的恶化。本研究尚未观察到碳酸锂有助于提高Graves甲亢131I治疗的远期治愈率。

English Abstract

  • 131I治疗Graves甲状腺功能亢进症(甲亢)是一个已为人们所接受的方法,其疗效除与病程的长短、131I剂量、个体的放射敏感性和甲状腺肿的大小有关外,还取决于131I在甲状腺内的滞留量、有效半衰期、治疗前抗甲状腺药物(antithyroid drugs,ATD)的使用等因素。碳酸锂可阻断有机碘和甲状腺激素从甲状腺的释放而不影响甲状腺的放射性碘摄取[1]。因此,对于131I治疗前不能停用ATD的患者,在治疗前后短期服用碳酸锂,是否可防止131I治疗后甲亢病情的短暂恶化同时又提高疗效成为临床关注的焦点。为此,我们进行了一个随机对照的研究,分析了已随访半年以上的100例甲亢患者的临床资料,以对碳酸锂在131I治疗中的辅助作用作出一个初步的评估。

    • 选自2010年10月至2012年6月在福建医科大学附属第二医院核医学科接受首次131I治疗的甲亢患者100例,其中,男性49例,平均年龄37.5(17~62)岁;女性51例,平均年龄29.7(10~53)岁。将100例患者随机分为131I治疗组和131I+碳酸锂治疗组,每组各50例,两组间的平均年龄差异无统计学意义。131I治疗前所有患者均行三大常规、肝肾功能、甲状腺彩超和心电图检测等检查。

      131I治疗前,所有患者或家属均签署了知情同意书。

    • 治疗前采用超声联合触诊的方法估算甲状腺质量:超声法测量甲状腺体积,体积计算公式:V=(π/6)×纵径×横径×前后径×2,体积(cm 3)与质量(g)比为1:1[2],两组甲状腺质量差异无统计学意义。根据甲状腺质量和摄131I率确定131I给药剂量:服用131I剂量(MBq)=甲状腺质量(g)×每克甲状腺组织期望给予的剂量(2.59~4.44 MBq)÷甲状腺最高(或24 h)摄131I率(%)。根据甲状腺大小和质地、年龄、病程、合并症等因素调整131I剂量(甲状腺较大、质地较硬或年龄大、病程长、伴甲亢性心脏病等合并症患者适当增加剂量,反之适当减少剂量);两组均一次性服131I口服液,平均剂量240.5(148~444)MBq,大于370 MBq时分两次给药:首次剂量314.5 MBq,间隔48 h后再服剩余量,两组131I平均剂量差异无统计学意义。

      两组患者均于131I治疗前1~4周停服ATD;131I+碳酸锂组服131I前半月服用碳酸锂,服131I后当天继续服用碳酸锂至半个月:2次/d,每次0.25 g。

    • 治疗后定期随访,记录临床症状、体征变化,于治疗后15、30、45 d监测颈前放射性吸收剂量率;治疗前、治疗后30、45、90、180 d分别检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,fT3)、游离甲状腺素(free throxine,fT4)和TSH水平;131I +碳酸锂组于治疗后15 d检测血肌酐和尿素氮水平。

    • 治疗后半年对131I治疗疗效进行评价。疗效评价标准[3]:①临床治愈:随访半年以上,患者甲亢症状和体征完全消失,血清fT3、fT4恢复正常;②好转:甲亢症状减轻,体征部分消失,血清fT3、fT4明显降低,但未降至正常水平;③无效:患者的症状和体征均无改善或反而加重,血清fT3、fT4无明显降低;④复发:治疗达痊愈标准之后,再次出现甲亢症状和体征,血清甲状腺激素水平再次升高;⑤甲减:治疗后出现甲减症状和体征,血清甲状腺激素水平低于正常,TSH水平高于正常。

    • 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据处理和分析。数据呈正态分布或经数据转换后呈正态分布,或呈正偏态分布,以均值计算;数据均呈偏态分布,以中位数(M)计算。采用χ2检验比较两组疗效;采用非参数Kruskal-Willis检验法比较各组131I治疗后不同时段颈前放射性吸收剂量率(μGy/h)的差异,使用Dunnett′s T3检验法进行多重比较,两组131I治疗后不同时段同期间的差异采用两样本t检验法比较;采用随机区组两因素方差分析法比较两组治疗前和治疗后不同时期血清甲状腺激素水平的差异,使用Dunnett′s T3检验法进行多重比较,两组131I治疗前后同期血清甲状腺激素水平的差异采用两样本t检验法比较。P<0.05为差异有统计学意义。

    • 131I +碳酸锂组治疗后15 d生化检测结果显示,所有患者血肌酐和尿素氮水平均正常。

    • 131I治疗前131I治疗组和131I+碳酸锂治疗组的甲状腺最大摄131I率分别为87.2%和89.5%,差异无统计学意义(t=0.89,P>0.05)。两组131I治疗后颈前放射性吸收剂量率均随时间的推移逐渐降低,同组不同监测时段总体差异有统计学意义(H=132.46、132.47,P均<0.01),治疗后15、30、45 d两两间的差异均有统计学意义(131I组:t=88.51、113.70、59.42,P均<0.01;131I+碳酸锂组:t=83.44、112.76、70.18,P均<0.01),但两组相同监测时段的放射性吸收剂量率比较,131I+碳酸锂组均明显高于131I治疗组(t=8.81、15.18、10.10,P均<0.01)(表 1)。

      组别 例数 不同时间的放射性吸收剂量率 Ha P
      15d 30d 45d
      A组 50 1769.9±107.8 344.2±36.6 35.6±4.0 132.46 < 0.01
      B组 50 1971.3±120.8 464.7±41.8 47.8±5.3 132.47 < 0.01
      tb 8.81 15.18 10.10
      P < 0.01 < 0.01 < 0.01
      注:表中,A组:131I治疗组;B组:131I+碳酸锂治疗组;a:同组不同时段放射性吸收剂量率总体差异性比较;b:两组相同时段放射性吸收剂量率总体差异性比较。

      表 1  131I治疗后颈前放射性吸收剂量率测定结果(x±s,μGy/h)

      Table 1.  The radioactive absorbed dose rate of the anterior portion of neck after 131I treatment(x±s, μGy/h)

    • 两组治疗前和治疗后不同时段血清甲状腺激素水平见表 2

      组别 例数 检测时间(d) fT3(pmol/L) fT4(pmol/L) TSH(mIU/L)
      A组 50 治疗前 14.60±0.78 29.38±2.40 0.00
      治疗后
      30 d 19.28±1.31 45.53±2.32 0.00
      45d 6.05±0.53 19.84±1.80 0.09
      90d 4.64±0.70 16.95±2.64 0.12
      180d 4.03±0.42 13.63±1.99 0.10
      B组 50 治疗前 10.28±0.55 30.12±5.40 0.00
      治疗后
      30 d 14.38±1.36 38.21±4.21 0.00
      45d 5.85±1.50 18.95±0.80 0.07
      90d 4.04±0.70 16.45±1.64 0.17
      180d 3.33±0.42 12.36±1.99 0.14
      Fa 9.65 22.45 1.23
      P < 0.01 < 0.01 >0.05
      注:表中,A组:131I治疗组;B组:131I+碳酸锂治疗组;a:两组血清甲状腺激素水平的总体差异性比较;fT3:游离三碘甲状腺原氨酸;fT4:游离甲状腺素。

      表 2  两组治疗前后不同时段的血清甲状腺激素水平(x±s

      Table 2.  Serum thyroid hormone levels of the two groups at different times, before and after treatment(x±s)

      治疗前和治疗后不同时段,两组的血清TSH平均水平均低于正常参考值范围(0.55~4.78 mIU/L),总体差异无统计学意义(F=1.23,P>0.05)。两组的血清fT3和fT4水平总体差异有统计学意义(F=9.65、22.45,P均<0.01):治疗前两组血清fT3、fT4水平的差异均无统计学意义(t=0.99、1.01,P均>0.05);治疗后30 d两组的血清fT3、fT4水平均明显高于治疗前(131I组:tfT3=5.23,tfT4=10.14;131I+碳酸锂组:tfT3=5.12,tfT4=9.98,P均<0.01),此后逐渐下降至正常;各组治疗后45、90和180 d的血清fT3、fT4水平均明显低于治疗前(131I组:tfT3=9.89、12.34、13.12,tfT4=16.45、21.54、23.45,P均<0.01;131I+碳酸锂组:tfT3=10.11、11.24、9.78,tfT4=13.65、19.45、18.24,P均<0.01);各组治疗后45 d的血清fT3、fT4水平均高于治疗后90、180 d(131I组:tfT3=7.95、9.21,tfT4=15.21、8.45;131I+碳酸锂组:tfT3=13.26、10.22,tfT4=20.12、7.85,P均<0.01);各组治疗后90 d与180 d的血清fT3、fT4水平相当,其差异均无统计学意义(tfT3=2.13、2.04,tfT4= 1.24、1.28,P均>0.05)。

      治疗后30 d,131I+碳酸锂组的血清fT3和fT4水平明显低于131I治疗组(tfT3=8.22,tfT4=19.18,P均<0.01);两组治疗后45、90、180 d同期血清fT3、fT4水平的差异均无统计学意义(tfT3= 1.28、2.01、0.99,P均>0.05;tfT4=1.11、1.99、1.13,P均>0.05)。

    • 放射性碘治疗后半年,131I治疗组治愈36例、好转11例、无效3例,治愈率、好转率分别为72%(36/50)和22%(11/50);131I +碳酸锂组治愈38例、好转10例、无效2例,治愈率、好转率分别为76%(38/50)和20%(10/50)。两组的疗效比较,差异无统计学意义(χ2=0.21,P>0.05)。

    • 131I治疗甲亢后短期内,由于甲状腺滤泡的辐射损伤,导致滤泡内贮存的甲状腺激素大量释放进入血液,机体可出现一过性的甲状腺毒症症状和体征。本研究结果提示,131I治疗后30 d血清甲状腺激素水平明显高于治疗前水平,应与此有关。本研究还发现,131I治疗前后短期辅以碳酸锂治疗后30 d的血清fT4水平的升高幅度明显低于131I治疗组,可能的原因是碳酸锂间接阻断了甲状腺激素的合成和释放。

      碳酸锂可阻断有机碘和甲状腺激素从甲状腺的释放而不影响甲状腺的放射性碘摄取。本研究患者服用131I治疗后不同时期颈前放射性吸收剂量率随着时间的推移逐渐降低,这完全符合放射性衰变和有机碘代谢的规律。但有趣的是,辅以碳酸锂治疗的患者其平均颈前吸收剂量率明显高于相同时期的131I治疗组,在甲状腺摄131I率和服碘量无明显差异的情况下出现这样的结果,说明辅以碳酸锂治疗患者甲状腺内131I滞留量明显增多,其根本原因可能是碳酸锂延长了131I的有效半衰期。

      碳酸锂降低了服用131I治疗后血清fT4水平的升高幅度和延长了131I有效半衰期的可能作用是否有助于131I治疗甲亢的远期疗效呢?本研究中131I治疗后半年的疗效评价结果提示,两组治愈率、好转率和无效率差异均无统计学意义,但碳酸锂辅助治疗组服131I后15、30、45 d不同时段的颈前吸收剂量率却均明显高于对照组,这与疗效有何关联呢?可能的解释是甲状腺摄取的131I量均已达饱和量,也就是说在此种情况下,已无更多的靶组织受余量131I的作用,这是否类似于“顿抑”效应(stun effectivity)尚待探讨,如果结论成立,可望减少辅以碳酸锂治疗的服用131I量,其理由是碳酸锂可延长131I有效半衰期,进而提高了传送至甲状腺的放射性剂量,意味着使用低于单独使用131I治疗组的剂量即可获得相同的能量剂量。这是否说明碳酸锂不影响同等剂量131I治疗甲亢的最终疗效?本文局限于半年的随访时间,尚不能作出确切的结论,有待于1~2年或更长时间的随访结果。

      已有研究证实,131I治疗Graves甲亢的有效性取决于其在甲状腺内的滞留量、有效半衰期、治疗前ATD的使用、甲状腺肿的大小和甲状腺24 h摄碘率等因素,而131I治疗Graves甲亢前停服ATD以及131I治疗后的放射性甲状腺炎,则可能导致131I治疗后甲亢病情的短暂恶化[4-8]。多项循证医学的研究结果[4, 9-12]提示,ATD特别是丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)具有抗辐射性,131I治疗前使用ATD特别是PTU,可能降低放射性碘治疗的治疗效果或增加131I治疗的失败率,因此建议131I治疗前至少停止4 d ATD的治疗(PTU需2周以上)。

      基础和临床研究证实,抗精神病药碳酸锂具有迅速抗甲状腺的作用,并具有提高甲状腺摄碘率、延长放射性碘在甲状腺内的有效半衰期等作用,但由于ATD规律治疗的有效性和碳酸锂长期服用可能对中枢神经系统、肾脏等组织器官产生不良作用,未常规应用于临床[8,13-19]。本研究131I治疗后15 d的生化实验室检查无一例异常结果,说明碳酸锂的短期服用未对肾脏等组织器官产生不良作用。

      综上所述,碳酸锂可延长131I的有效半衰期、预防131I治疗后一个月内血清甲状腺激素水平反应性升高、加强甲状腺毒症的控制,对于131I治疗前停服ATD、不能耐受或无效和有效半衰期短的Graves甲亢患者,131I辅以短期碳酸锂治疗安全并有助于避免131I治疗后短期甲状腺毒症的恶化并获得治疗的彻底性。本研究尚未观察到碳酸锂有助于提高Graves甲亢131I治疗的远期治愈率。

参考文献 (19)

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