¹¹C-PIB PET研究显示:从视觉分析上来看, PIB主要位于额叶、顶叶、颞叶外侧皮层和纹状体^[3], 多呈对称性分布^[5], 并且PET显像结果与尸检结果一致^[6]。从半定量分析上来看, 摄取PIB最高的部位在前额叶、楔前叶和后扣带回, 其次是顶叶外侧和颞叶外侧、纹状体, 摄取较少的部位在苍白球和丘脑, 感觉运动区、视区、颞叶内侧、海马、杏仁核处的摄取最低^[7]。从定量分析上来看, Klunk^[8]对来自多中心的341例AD患者及651位正常对照者的定量结果进行了Meta分析, 两组人群PIB摄取量的差异具有显著的统计学意义。感兴趣区阈值的选择是定量分析的关键, 这主要与研究目的相关, 并且它决定了¹¹C-PIB PET的灵敏度和特异度。当目的是鉴别感兴趣区内有无Aβ沉积时, 建议采用1.6作为阈值, 此时¹¹C-PIB PET脑显像的灵敏度为80%、特异度为98%。但在实际工作中, 大约25%的正常对照者同样会出现脑内纤维状的Aβ沉积, 在¹¹C-PIB PET脑显像时存在摄取, 但是其摄取水平要明显低于AD患者。所以, 为了将有PIB摄取的正常对照者与AD患者区别开来, 建议采用2.2作为阈值, 此时的灵敏度为76%、特异度为96%。

家族性AD与散发性AD摄取PIB的部位稍有不同, 前者PIB摄取最明显的部位在纹状体, 但尸检结果发现, Aβ沉积最明显的部位仍在大脑皮层, 可见此时¹¹C-PIB PET没有如实地反映出病理学上的变化^[9]。有学者认为, 这是由于家族性AD的β淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein, APP)、早老素1(presenilin-1, PS-1)基因突变, 导致Aβ斑块的微结构与散发性AD不同, 这一假设已通过转基因APP/PS-1鼠所证实, 这种异常构象干扰了PIB与新皮层紧凑的淀粉样斑块相结合, 而纹状体淀粉样斑块相对松散, 所受干扰程度较小, 所以就产生了纹状体摄取过多的假象^[7]。

AD型MCI是将广义MCI人群通过生物标志物证实有AD脑病理改变的狭义人群^[4]。¹¹C-PIB PET的主要意义是最大程度地从广义MCI中及早识别出AD型MCI, 以便进行针对性的治疗。广义MCI(以下简称MCI)的¹¹C-PIB PET阳性率为52%~87%^[7], 这与其诊断标准和PIB阈值的大小有关。从定量分析上来看, MCI组的PIB摄取量介于AD组和正常对照组之间, 呈双峰式分布, 大部分与AD组近似, 小部分与正常对照组近似^[7]。Petersen根据记忆功能是否受损将MCI分为两型, 即遗忘型MCI(amnesia mild cognitive impairment, aMCI)和非遗忘型MCI, 其中aMCI被认为是AD的前驱期^[10]。流行病学资料显示, aMCI向AD的年转化率为10%~15%, 是正常对照组的6.7倍^[11]。aMCI的突出症状是情景记忆障碍, 多重线性回归分析发现, 情景记忆表现与PIB摄取量之间存在明显的负相关关系, 并且当采用1.6作为PIB阈值时, 61%的MCI表现为PIB阳性, 均为aMCI, 提示该类人群极有可能发展为AD^[12]。

应用Kaplan-Meier分析发现, MCI组中PIB阳性者较阴性者在2年内更易向AD转化, 比例分别为50%和19%^[13]。Jack等^[13]在¹¹C-PIB PET与MRI联合研究中发现, MCI转化型表现为PIB阳性和双侧海马萎缩及侧脑室扩张; MCI非转化型则表现为PIB阴性, 海马体积正常, 侧脑室无扩张。该学者又深入研究了PIB摄取量、海马体积与痴呆发生时间上的关系, 结果发现, PIB摄取量与时间进程不相关, 而作为神经元退变指标之一的海马体积与时间进程关系密切^[13]。

目前的研究结果表明: Aβ过度聚集是整个AD发病机制中分子通路的开端, 它触发了下游的神经元变性进程^[14], 最终发展成为AD。但Aβ与脑萎缩之间的关系复杂, 在aMCI的研究中, 额叶表现为PIB高摄取和皮层低度萎缩, 颞叶内侧为PIB低摄取和皮层高度萎缩, 颞叶外侧、顶叶则为PIB高摄取和皮层高度萎缩^[15], 由此可见二者的变化并不平行。原因可能是由于额叶的神经元储备量要高于颞、顶叶, 易损性相对较低, 在MCI阶段皮层萎缩的程度远不如颞、顶叶明显^[16]。颞叶内侧(海马、内嗅皮层等)在PIB低摄取的情况下出现皮层高度萎缩, 可能是此区的主要病变由NFTs所致^[17], PIB与NFTs的结合能力较低。Tosun等^[18]通过平行独立成分分析对aMCI患者的PIB摄取水平与脑萎缩程度间的关系进行了深入的研究, 结果发现, 左侧楔前叶、楔叶的PIB摄取水平与左侧颞叶内侧和左顶叶皮层萎缩程度呈正相关; 双侧楔前叶、楔叶、双侧后扣带回PIB的摄取水平和右侧颞叶内侧皮层萎缩程度呈正相关, 原因目前尚无明确的解释。

临床前期AD指没有临床症状, 但已存在AD脑病理改变, 最终可能出现痴呆的高危人群^[4]。¹¹C-PIB PET在认知正常老年人中的诊断阳性率可达到21%~33%^[19-20], 病理学显示Aβ的阳性率为31%^[21], 可见¹¹C-PIB PET和病理学结果近似, 差异取决于受试者的年龄分布和PIB阈值的大小, 认知正常老年人脑内的¹¹C-PIB空间分布与AD相近, 主要位于后扣带回、楔前叶、前额叶和颞叶外侧, 枕叶和感觉运动区摄取相对较少^[19]。这部分人群最终是否会发展成为AD, 目前尚无定论, 还需要纵向研究的支持。正常老年人PIB阳性率高充分表明:单独的¹¹C-PIB PET不足以对AD或其他认知功能障碍做出诊断, 应紧密结合临床。

为了更好地研究临床前期AD的发展情况, 美国国家研究所老龄化与阿尔茨海默病协会工作组(National Institute on Aging and Alzheimer′s Association workgroups)建议从病理学及病理生理学的角度将其分为3个阶段^[22]:第一阶段, 有Aβ沉积无临床症状:表现仅为¹¹C-PIB PET阳性或脑脊液Aβ42水平减低, 没有神经元退变或认知损害; 第二阶段, ¹¹C-PIB PET阳性+突触功能异常和(或)神经元退变:表现为Aβ沉积, 一个或多个下游生物学标志物异常, 包括脑脊液tau蛋白升高、磷酸化tau蛋白升高、¹⁸F-FDG代谢程度减低、AD常见部位皮层萎缩; 第三阶段, ¹¹C-PIB PET阳性+神经元退变+轻度认知功能下降:表现为除了生物标志物异常外, 经过标准化认知测试提示认知损害或经敏感性认知测试提示较既往认知功能减退, 但未达到MCI诊断标准^[23]。由此可见, ¹¹C-PIB PET有能力尽早地筛选出高危人群, 为AD的超早期诊断提供帮助, 并且作为一种无创性检查, 易于被人接受。

¹¹C-PIB PET与功能性MRI默认网络的联合研究发现, 在临床前期, 与PIB阴性组相比, 阳性组的脑功能连接异常区域与早期AD一致, 即静息态下, 默认网络中的楔前叶与海马、海马旁回、前扣带回、直回间的功能连接减少, 其中又以楔前叶与海马之间的连接减少最为明显^[24]。这表明在临床前期, PIB阳性老年人在默认网络中的关键节点就已出现异常, Aβ的沉积与默认网络功能连接的改变有关。楔前叶沉积的Aβ通过扣带回与颞叶内侧的连接, 最终影响海马对情景记忆的编码及再回忆能力^[18], 但Aβ出现多长时间之后才会影响到默认网络, 还需要进一步的研究。另外, PIB阳性组的楔前叶与视区的功能连接明显增加, 原因可能是默认网络具有不稳定性和补偿效应, 视区受到此网络的异常调控, 导致连接的增加^[24]。

目前, 临床工作中AD的治疗仍以控制症状、延缓病变进展为主, 但攻克AD的关键是病因治疗。¹¹C-PIB PET对于病因治疗的意义主要有3方面: ①它可以在疾病早期将有Aβ沉积的患者在神经元尚未发生广泛的不可逆改变时, 及时地将其纳入AD靶向治疗组中, 应用抗淀粉样蛋白药物, 减少Aβ在脑内的沉积^[25]; ②应用¹¹C-PIB PET可以提高AD治疗组的同质性, 降低其他类型痴呆的干扰。它是评价抗Aβ药物疗效的客观且直观指标, 优于神经心理学量表及临床表现^[26]; 又因其能进行定量分析, 便于对疗效进行量化; ③¹¹C-PIB PET有能力筛选出AD高危人群, 有助于临床更新治疗理念, "以治疗为主"逐渐向"以预防为主"转变, 达到AD临床诊疗的最优化。

在过去近10年的时间里, ¹¹C-PIB PET因其较高的灵敏度和特异度, 在AD的早期诊断中已经成为核心的神经影像学工具, 它在AD不同时期均能探测到脑部Aβ的变化, 为抗Aβ治疗的人群筛选、疗效监测提供影像学帮助。随着用于检测AD其他发病机制因素的示踪剂的发展, 如可溶性Aβ、NFTs、乙酰胆碱等, 将会为这一疾病提供更多的信息, 有助于更加合理地检测疾病, 探索AD的发病机制, 提早进行干预治疗。