-
DNA是生物体携带遗传信息的重要载体, 也是各种损伤因素中重要的靶。DNA的损伤类型包括碱基损伤、DNA单链断裂和双链断裂、DNA-DNA交联以及DNA-蛋白质交联等。DNA损伤修复基因的编码产物包括DNA修复酶和参与DNA损伤识别及修复调节的一些元件, 在它们的共同作用下, 细胞主要通过碱基切除修复、核酸切除修复、错配修复和重组修复等方式来修复DNA损伤[1-2], 从而维持生物体基因组的完整性并抑制肿瘤的发生[3-4]。
人类X射线交叉互补修复基因(X-ray repair cross complementary gene, XRCC)家族(XRCC1~XRCC9)最初因其具有对哺乳动物细胞电离辐射损伤的防护作用而被发现, 是X射线损伤后DNA修复不可缺少的基因[5]。人的Rad51(真核生物体内的一种蛋白质)也是XRCC家族成员之一, 在同源重组修复途径中起关键作用。XRCC家族由于广泛参与碱基切除修复、同源重组修复和非同源性末端连接等多种修复机制而成为目前DNA损伤修复研究的热点。在碱基切除修复中对XRCC1的研究较多, 在同源重组修复中对XRCC2和Rad51的研究较多。本文就XRCC1、XRCC2和Rad51这3个DNA损伤修复基因的多态性与肿瘤的关系加以综述。
-
在XRCC1基因中主要报道的3个单核苷酸多态分别位于第6、9和10号外显子中, 依次为C26304T、G27466A和G28152A, 分别导致相应氨基酸残基的改变(Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln), 这些变异可能与乳腺癌、肺癌、口腔癌等发病风险的升高有关。
-
Jorgensen等[6]对华盛顿郡乳腺癌妇女的研究显示, XRCC1 Arg194Trp基因型与良性乳腺癌显著相关[危险比(hazard ratios, HR)=1.36, 95%置信区间(confidence interval, CI)=1.06~1.74]。这表明XRCC1基因多态影响患良性乳腺癌的风险, 特别在高风险乳腺癌妇女中有可能成为乳腺癌风险的标志物。应用病例对照研究, Loizidou等[7]在对塞浦路斯乳腺癌患者的研究中发现, 具有XRCC1 Arg280His的人群患乳腺癌的风险增加[比值比(odds ratio, OR)=4.68, 95%CI=1.01~21.70]。这两个研究都表明XRCC1基因多态可能影响乳腺癌的易感性。
-
研究表明, DNA损伤修复基因的基因型影响肺癌的易感性[8]。Zienolddiny等[8]报道, XRCC1 Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln对非小细胞肺癌的患病风险具有调节作用。肺癌患者体内多环芳香烃-DNA加合物水平低于均值时, XRCC1 Arg280His、Arg399Gln多态性出现的频率较高, 而肺癌患者体内加合物水平高于均值时, XRCC1 Arg194Trp多态性出现的频率较高。
-
Yen等[9]对台湾地区口腔癌患者的研究显示, 具有AG-CC-TG和CT-AG-CC-TG特异基因型的rs2040639-rs861539-rs2075685-rs1799782(XRCC 1~4)单倍型与口腔癌显著相关。调整年龄、性别、吸烟和咀嚼槟榔等因素后, AG-CC、AG-CC-TG和CT-AG-CC-TG特异基因型的OR分别为2.45、5.03和10.10, 表明XRCC 1~4单倍型与患口腔癌风险相关, 有可能对高风险口腔癌人群做出诊断。
-
Moreno等[10]对结肠直肠癌的单变量分析表明, 调整年龄、性别和杜克分期因素后, XRCC1 R399Q(HR=0.38, 95%CI=0.17~0.85)与预后差显著相关; 多变量分析表明, XRCC1 R399Q仍然与预后差显著关联, 在接受辅助化疗患者中表现更明显。这些结果说明XRCC1基因与大肠癌化疗和预后密切相关, 可根据个体的遗传背景预测辅助治疗的效果。
-
膀胱癌与吸烟和职业暴露密切相关。Matullo等[11]对膀胱癌患者的研究表明, 调整年龄和吸烟因素后, XRCC 126651G多态性(GG+AG/AA)与膀胱癌风险增加密切相关(OR=1.73, 95% CI=1.17~2.56)。这些结果表明XRCC1基因单倍型可能会影响膀胱癌的患病风险。
-
研究表明, 置换或去除XRCC2非保守性的第188位氨基酸, 可明显影响细胞对DNA损伤的敏感性[12]。因此, XRCC2基因上主要存在的Arg188 His(R188H)这一多态, 可能与乳腺癌、大肠癌、胰腺癌等发病风险的改变有关。
-
Lin等[13]分析了XRCC2多态性与乳腺癌发病风险和存活的关系, 结果发现XRCC2 rs3218408多态性与乳腺癌患病风险的相关性最强(OR=1.64, 95%CI=1.25~2.16); XRCC2 R188H多态性与乳腺癌低存活显著相关(HR=1.58, 95%CI=1.01~2.49)。这些结果说明XRCC2的多态变化影响乳腺癌的发病风险和存活。然而Yu等[14]对18 341例乳腺癌患者和19 028例正常对照者的研究表明, XRCC2 R188H多态性与乳腺癌发病风险不直接相关, 但XRCC2 R188H多态性与乳腺癌表现出相关趋势(OR=0.922, 95%CI=0.870~0.978)。考虑到乳腺癌易感性是基因多态性与环境因素相互作用的结果, 不能排除R188H与其他多态性相互作用的可能性。Pooley等[15]应用病例对照研究分析了DNA双链断裂修复基因100种单核苷酸多态, 发现XRCC2 rs3218536 R188H多态性与患乳腺癌相关(OR=0.89, 95%CI=0.80~0.99), 进一步分析表明此现象适用于孕酮受体阳性肿瘤的风险评估(OR=0.78, 95%CI=0.66~0.91)。
-
Curtin等[16]的研究显示, XRCC2 R188H多态性与患结肠直肠癌的风险不相关; 但是rs3218499 G>C与患直肠癌的风险显著关联(OR=2.1, 95%CI=1.3~3.3), 尤其是对于女性直肠癌患者(OR=3.1, 95%CI=1.6~6.1);在结肠癌中近端和远端部位这种差异有明显不同。这些结果说明XRCC2的多态性与直肠癌的易感性相关。利用限制性片段多态性聚合酶链反应的方法, Krupa等[17]对100例侵袭性结肠腺癌患者XRCC2 R188H多态性与结肠直肠癌患病风险的相关性的研究表明, XRCC2 R188H多态性同样也影响结肠直肠癌的患病风险。
-
有学者应用病例对照研究分析了XRCC2多态性与胰腺癌易感性的关系, 发现在估算胰腺癌风险中, XRCC2多态性与吸烟状况和年吸烟数量显著相关[18]。与具有XRCC2 R188H基因型的非吸烟者相比, 曾经吸烟者、轻度吸烟者(年吸烟≤22盒)和重度吸烟者(年吸烟≥22盒)OR分别为2.32、1.43、3.42, 95%CI分别为1.25~4.31、0.59~3.48、1.47~7.96[18]。这些结果说明XRCC2 R188H多态性可能是与吸烟有关的胰腺癌遗传修饰因子之一。Li等[19]对胰腺癌的研究显示, XRCC2 R188H与胰腺癌存活率下降显著相关。说明了DNA修复基因XRCC2多态性对胰腺癌患者的生存影响较大。
-
有学者对XRCC2单核苷酸多态性与肺癌细胞药物敏感性的关系进行了研究, 结果发现XRCC2 C41657T单核苷酸与顺铂和卡铂敏感性相关[20]。具有C/T + T/T基因型的肺癌细胞对药物的敏感性高于C/C基因型, 前者大约是后者的2倍。41657T/4234G单倍型肺癌细胞对顺铂的敏感性高于41657C/4234G单倍型, 前者是后者的2.28倍(OR=2.18, 95%CI=1.15~4.12)。
-
在人类细胞的同源重组修复中, Rad51是催化断裂的DNA双链与完整的同源DNA姐妹链进行链间转移置换的关键酶。Rad51作为同源重组修复的中心分子, 有利于维持基因组的稳定, 抵抗各种细胞毒性因子对DNA的损害。在人类多种肿瘤组织中存在Rad51的过表达, Rad5l蛋白表达水平的失调可促进肿瘤的发生和发展。目前有关Rad51基因单核苷酸多态性与肿瘤的研究报道较多。
-
电离辐射被认为是患甲状腺癌的一个危险因素。Bastos等[21]应用病例对照研究分析了葡萄牙人群Rad51多态性与甲状腺癌易感性的关系, 发现Rad51第1号外显子59 G>T与甲状腺癌显著相关(OR=1.9, 95%CI=1.0~3.5);根据Rad51第1号外显子59 G>T和XRCC3 T241M多态性数量, 3个以上的多态共存与甲状腺癌高风险相关(3个多态的调整OR=2.9, 4个多态的调整OR=8.0)。
-
Webb等[22]应用病例对照研究分析了澳大利亚妇女Rad51基因5'端非翻译区135G/C单核苷酸多态性, 发现乳腺癌患者的Rad51 GC/CC基因型的OR为1.10, 95%CI=0.80~1.41, 卵巢癌妇女的OR为1.22, 95%CI=0.92~1.62。调整年龄和其他测量危险因素后, 结果基本没有发生变化。Jakubowska等[23]在对乳腺癌易感基因1突变携带者的波兰女性的乳腺癌和卵巢癌与Rad51基因G/C多态性的研究中发现, "C"等位基因的女性比只具有"G"等位基因的女性患卵巢癌和(或)乳腺癌的危险性降低了50%。表明在乳腺癌易感基因1突变的情况下, Rad51"C"等位基因是恶性肿瘤的一个重要的危险修饰因素。
-
Krupa等[17]用限制性片段多态性聚合酶链反应的方法分析了Rad51基因135G>C多态性与结肠直肠癌患病风险的相关性, 结果表明Rad51 135G>C多态性是结肠直肠癌患病风险的独立标志物。Wi■-niewska-Jarosińska等[24]在对直肠癌的研究中发现, 直肠癌的发生与Rad51基因135G/C突变有关。
-
XRCC基因表达的正常与否与肿瘤的发生、发展有关, 近年来关于XRCC基因对肿瘤的发生、发展的作用和机制的研究进一步深入。然而XRCC基因多态性与肿瘤易感性关系的研究还有许多不一致之处, XRCC基因多态性是否有肿瘤特异性还不能下定论。因此, 还需要对XRCC基因多态性与肿瘤易感性关系进行大量细致的研究, 只有明确了XRCC基因多态性与肿瘤易感性间的关系, XRCC基因才有可能用于肿瘤的预测, 成为肿瘤治疗新靶点, 从而提升肿瘤患者的治愈率和生存率。
X射线交叉互补修复基因多态性与肿瘤
X-ray repair cross complementing genes polymorphism and tumors
-
摘要: DNA损伤是细胞最常见的损伤, DNA修复蛋白可以对DNA损伤进行修复, 在维持生物体基因组的完整性和抑制肿瘤的发生中起着重要的作用。DNA损伤修复基因表达的正常与否与肿瘤的进展有关。该文对目前的研究热点--人类X射线交叉互补修复基因(XRCC)家族中XRCC1、XRCC2和Rad51基因多态性与肿瘤的关系进行了综述。
-
关键词:
- DNA修复 /
- 多态性, 单核苷酸 /
- 肿瘤 /
- X射线交叉互补修复基因
Abstract: DNA repair protein can repair DNA damage of cells and play important roles in maintaining the integrity of the genetic information and suppressing the formation of tumor. The expression of DNA repair genes associates with the development of tumors. In this review, an overview of the relationship between XRCC1, XRCC2 and Rad51 polymorphism of X-ray repair cross complementing gene family and tumors was introduced. -
[1] 程晋. DNA损伤修复及细胞周期检控点激活的研究进展.国际放射医学核医学杂志, 2009, 33(6): 360-364. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2009.06.014
[2] 张占春.电离辐射损伤与DNA修复基因.国际放射医学核医学杂志, 2004, 28(1): 26-29. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2004.01.010
[3] 杨青山, 樊飞跃. Ku蛋白与DNA修复.国际放射医学核医学杂志, 2008, 32(1): 40-43. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2008.01.011
[4] 任振义, 金一尊. Ku蛋白在肿瘤发生中的作用及其靶向抑制策略.国际放射医学核医学杂志, 2008, 32(5): 305-307. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2008.05.014
[5] 王芹. X射线修复交叉互补基因功能的研究进展, 国际放射医学核医学杂志, 2005, 29(3): 132-136. doi: 10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2005.03.011
[6] Jorgensen TJ, Helzlsouer KJ, Clipp SC, et al. DNA repair gene variants associated with benign breast disease in high cancer risk women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009, 18(1): 346-350. [7] Loizidou MA, Michael T, Neuhausen SL, et al. Genetic polymorphisms in the DNA repair genes XRCC1, XRCC2 and XRCC3 and risk of breast cancer in Cyprus. Breast Cancer Res Treat, 2008, 112(3): 575-579. [8] Zienolddiny S, Campa D, Lind H, et al. Polymorphisms of DNA repair genes and risk of non-small cell lung cancer. Carcinogenesis, 2006, 27(3): 560-567. doi: 10.1093/carcin/bgi232 [9] Yen CY, Liu SY, Chen CH, et al. Combinational polymorphisms of four DNA repair genes XRCC1, XRCC2, XRCC3, and XRCC4 and their association with oral cancer in Taiwan. J Oral Pathol Med, 2008, 37(5): 271-277. [10] Moreno V, Gemignani F, Landi S, et al. Polymorphisms in genes of nucleotide and base excision repair: risk and prognosis of colorectal cancer. Clin Cancer Res, 2006, 12(7 Pt 1): 2101-2108. [11] Matullo G, Guarrera S, Sacerdote C, et al. Polymorphisms/haplotypes in DNA repair genes and smoking: a bladder cancer case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005, 14(11 Pt 1): 2569-2578. [12] Romanowicz-Makowska H, Smolarz B, Zadrozny M, et al. The association between polymorphisms of the RAD51-G135C, XRCC2-Arg188His and XRCC3-Thr241Met genes and clinico-pathologic features in breast cancer in Poland. Eur J Gynaecol Oncol, 2012, 33(2): 145-150. [13] Lin WY, Camp NJ, Cannon-Albright LA, et al. A role for XRCC2 gene polymorphisms in breast cancer risk and survival. J Med Genet, 2011, 48(7): 477-484. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100018 [14] Yu KD, Chen AX, Qiu LX, et al. XRCC2 Arg188His polymorphism is not directly associated with breast cancer risk: evidence from 37, 369 subjects. Breast Cancer Res Treat, 2010, 123(1): 219-225. doi: 10.1007/s10549-010-0753-y [15] Pooley KA, Baynes C, Driver KE, et al. Common single-nucleotide polymorphisms in DNA double-strand break repair genes and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008, 17(12): 3482-3489. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0594 [16] Curtin K, Lin WY, George R, et al. Genetic variants in XRCC2: new insights into colorectal cancer tumorigenesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009, 18(9): 2476-2484. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-09-0187 [17] Krupa R, Sliwinski T, Wisniewska-Jarosinska M, et al. Polymorphisms in RAD51, XRCC2 and XRCC3 genes of the homologous recombination repair in colorectal cancer-a case control study. Mol Biol Rep, 2011, 38(4): 2849-2854. [18] Jiao L, Hassan MM, Bondy ML, et al. XRCC2 and XRCC3 gene polymorphism and risk of pancreatic cancer. Am J Gastroenterol, 2008, 103(2): 360-367. [19] Li D, Liu H, Jiao L, et al. Significant effect of homologous recombination DNA repair gene polymorphisms on pancreatic cancer survival. Cancer Res, 2006, 66(6): 3323-3330. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3032 [20] Wang R, Wang W, Zhang JW. Correlation between XRCC2 and XRCC5 single nucleotide polymorphisms and drug-sensitivity of human lung cancer cells. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2008, 88(43): 3059-3062. [21] Bastos HN, Antão MR, Silva SN, et al. Association of polymorphisms in genes of the homologous recombination DNA repair pathway and thyroid cancer risk. Thyroid, 2009, 19(10): 1067-1075. doi: 10.1089/thy.2009.0099 [22] Webb PM, Hopper JL, Newman B, et al. Double-strand break repair gene polymorphisms and risk of breast or ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005, 14(2): 319-323. [23] Jakubowska A, Gronwald J, Menkiszak J, et al. The RAD51 135 G>C polymorphism modifies breast cancer and ovarian cancer risk in Polish BRCA1 mutation carriers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007, 16(2): 270-275. [24] Wiśniewska-Jarosińska M, Sliwińfski T, Krupa R, et al. The role of Rad51 gene polymorphism in patients with colorectal cancer in the Polish subpopulation. Pol Merkur Lekarski, 2009, 26(155): 455-457. -
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 1843
- HTML全文浏览量: 1113
- PDF下载量: 2
下载: