在鼻咽癌的诊断及随访中, 鼻咽镜及传统影像学诊断方法(如CT及MRI)起着重要作用, 但是也存在一些问题。因鼻咽腔内结构细小, 而且位置相对固定, 几乎无伸缩性, 局部组织有生长就会向咽腔内突起或突向邻近的腔隙, 因此CT诊断鼻咽癌有较高的阳性率^[5]。但是, 鼻咽癌组织的密度与正常鼻咽组织的密度基本一致, 导致CT显示癌灶的边界不理想, 只能显示癌灶生长的伴随表现^[5]。另外CT诊断鼻咽癌容易受组织基础结构改变和病灶体积大小的影响。对于病灶体积较小的鼻咽癌, CT检查难于实现早期诊断。

MRI具有良好的软组织分辨率, 可清楚显示鼻咽部的正常结构和肿瘤范围, 能显示鼻咽癌黏膜下浸润以及对腭帆提肌、腭帆张肌和咽颅底筋膜的侵犯程度, 同时可显示局部骨小梁尚未破坏时肿瘤对骨髓腔的浸润, 但是MRI与其他影像学技术一样由于肿瘤不能外科切除而使其准确性很难得到证实^[6]。探测鼻咽癌局部残留或复发的最好方法是鼻咽部鼻咽镜及活组织病理检查, 但是当肿瘤在黏膜下或者深部复发时, 这些方法则很难实施^[5]。

PET/CT的基本原理是将发射正电子的放射性核素标记到能够参与人体组织血流或代谢过程的化合物上, 然后注射到受检者体内进行PET显像, 放射性核素发射出的正电子在体内与组织中的负电子结合发生湮灭辐射, 产生两个能量相等(511 keV)、方向相反的γ光子。如果在规定的时间窗内(一般为0~15 nSec)探头系统探测到两个互成180°(±0.25°)的光子时, 即为一个符合事件, 经图像重建, 便得到人体各部位横断面、冠状面和矢状面标记核素的分布信息影像。¹⁸F-FDG是一种葡萄糖类似物, 是目前最常用的PET显像剂。它在结构上类似普通葡萄糖, 静脉注射¹⁸F-FDG后, 两者可竞争结合葡萄糖转运蛋白, 在其帮助下通过细胞膜进入细胞, 细胞内的¹⁸F-FDG在己糖激酶作用下磷酸化, 生成6-PO₄-¹⁸F-FDG, 由于¹⁸F-FDG与葡萄糖的结构不同(2位碳原子上的羟基被¹⁸F取代), 其不被果糖-1激酶识别和催化, 无法生成相应的二磷酸己糖参与有氧或无氧代谢, 进而滞留在胞浆内成为肿瘤显像基础。6-PO₄-¹⁸F-FDG滞留量大体上与组织细胞葡萄糖消耗量一致, 因此, ¹⁸F-FDG能反映体内葡萄糖利用状况。恶性肿瘤组织葡萄糖氧化分解和无氧酵解均明显高于正常组织, 而且病理分化程度越低的恶性肿瘤细胞生长、繁殖速度越快, 能量需求越大, 其葡萄糖摄取率和利用率越明显。因此, 肿瘤细胞内可聚集大量¹⁸F-FDG, 经PET显像可显示肿瘤的部位、形态、大小、数量及肿瘤内的放射性分布。PET/CT通过探测肿瘤对显像剂摄取的多少来判断肿瘤的良恶性和生物学行为, 评价放疗、化疗疗效, 并在随访中早期准确判断肿瘤复发及转移等。目前临床鼻咽癌患者经综合治疗后, 仍会出现局部残留、复发及转移病灶, 正确评价鼻咽癌患者局部和全身情况对于及时采取有效的治疗方法、改善患者生存质量和延长生存时间十分重要。通常行CT或MRI检查均难以提示鼻咽癌患者放疗后局部残留或充血水肿, PET/CT在恶性肿瘤组织中的摄取率明显高于正常组织, 因此其在鼻咽癌的临床诊断、分期及预后评估等方面均具有重要价值。

肖勇等^[7]回顾性分析20例鼻咽癌放疗后患者, 其中低分化鳞状细胞癌16例、未分化癌4例, PET/CT中的CT图像均可见鼻咽部或咽旁间隙内软组织肿块影。¹⁸F-FDG PET/CT发现与CT图像相一致的阳性患者15例, 其中穿刺病理活检证实为肿瘤复发或残留11例, CT动态随访诊断为肿瘤复发或残留3例, 穿刺病理活检证实为炎性组织1例; ¹⁸F-FDG PET/CT显像阴性患者5例, 其中1例穿刺病理活检证实为肿瘤残留, 其余4例随访或穿刺活检证实为纤维瘢痕, 结果表明, PET/CT与穿刺活检及临床追踪复查的诊断符合率为90%、灵敏度为93%、特异度为80%。Gordin等^[8]回顾性分析行PET/CT的33例鼻咽癌患者, 所有患者共行45次PET/CT扫描, 结果显示: PET/CT的诊断灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确率分别为92.0%、90.0%、90.0%、90.0%、91.0%;而传统影像学方法分别为92.0%、15.0%、60.0%、60.0%、60.0%。申超等^[9]回顾性分析43例鼻咽癌治疗后患者, 与病理及随访结果的金标准比较, 结果发现: PET/CT显像诊断鼻咽癌原位复发的灵敏度为85.7%、特异度为87.5%;对诊断鼻咽癌淋巴结转移的灵敏度为88.9%、特异度为85.7%。林映如等^[10]对鼻咽癌放疗后2~24个月、临床怀疑复发的28例患者行¹⁸F-FDG PET/CT, 最后诊断依据病理检查和临床随诊, 结果: ¹⁸F-FDG PET/CT灵敏度为88.9%(16/18)、特异度为80.0%(8/10)。Liu等^[5]在一项Meta分析中纳入自1990年1月至2007年6月关于¹⁸F-FDG PET/CT、CT或MRI探测鼻咽癌综合治疗后局部残留和(或)复发的文献21篇, 利用Meta-DiSc软件进行分析, 结果表明, PET/CT探测治疗后局部残留或复发的灵敏度为95.0%、特异度为90.0%;而CT和MRI的灵敏度分别为76.0%和78.0%, 特异度则分别为59.0%和76.0%。

笔者也对2003年9月至2010年6月武汉协和医院PET中心89例鼻咽癌综合治疗后的患者行了PET/CT研究分析, 所有患者共进行110次扫描, 随访5~85个月, 根据病理和(或)临床随访结果判断PET/CT诊断局部残留、复发及转移总的灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值及阴性预测值分别为100.00%、90.20%、95.50%、92.20%和100.00%;而传统影像学方法分别为75.90%、78.90%、77.30%、80.00%和72.70%;其中灵敏度、准确率之间的差异具有统计学意义。研究结果表明, 虽然放疗后局部组织增厚、纤维化及瘢痕形成, 但PET/CT检查可以通过显示病灶局部葡萄糖代谢情况, 鉴别该部位是否存在肿瘤活性抑或是无活性的纤维或瘢痕组织, 从而准确鉴别肿瘤残留或复发与局部放疗后纤维化及瘢痕^[11]。

另外, PET/CT全身显像可以通过了解全身各部位情况对病情进行准确地再分期。Chang等^[12]应用¹⁸F-FDG PET/CT评价18例鼻咽癌综合治疗后患者的淋巴结转移情况, 结果共检出11处CT扫描为阴性的淋巴结转移灶, 仅1处淋巴结转移灶¹⁸F-FDG PET/CT阴性而CT阳性, 根据PET/CT结果, 使5例患者的临床分期上调。上述结果表明, PET/CT能较好地探测鼻咽癌颈部淋巴结转移灶和评定肿瘤的临床分期。李天然等^[13]对75例鼻咽癌患者行PET/CT扫描分析, 其中原发肿瘤未经任何治疗者22例、正在治疗者2例、放疗后3~24个月随访复查者51例。作者将远处间隔转移定义为除颈部淋巴结转移以外的部位出现的转移灶, 利用受试者工作特征曲线(receiver operator characteristive curve, ROC)分析PET/CT最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value, SUV_max)对鼻咽癌远处间隔转移的诊断效能, 结果发现, 在75例鼻咽癌中, 22例原发病例中有13例发生远处间隔转移(占59.1%); 51例治疗随访者中有35例发生远处转移(占68.6%); 2例治疗中的患者未见远处间隔转移。ROC得出最大SUV等于3为最佳界值点(灵敏度为86.36%, 特异度为88.24%), 从而得出PET/CT非常有利于鼻咽癌远处间隔转移灶的检出, 鼻咽癌远处间隔转移改变了患者的分期和预后判断。上述结果表明, PET/CT可较准确地检测出鼻咽癌综合治疗后患者远处间隔转移灶, 便于对患者病情进行准确地再分期, 进一步影响患者的生存预后。

需要注意的是, ¹⁸F-FDG PET/CT的准确率并非100%。PET/CT对鼻咽癌治疗后患者的评估也会有假阳性及假阴性病例。¹⁸F-FDG的分布不仅仅限于恶性组织, 还有其他组织的摄取或排泌, 如急性感染、活动性肉芽肿形成、脓肿, 甚至急性骨折等; 此外, 血糖含量、肌肉活动、缺血、局部充血等也会影响¹⁸F-FDG的摄取。由于颈部有繁多的淋巴组织(包括咽淋巴环、颈淋巴结等)以及一些正常组织生理性摄取(如鼻甲、翼状肌、腮腺及颌下腺等), 上述情况容易导致鼻咽癌患者的PET/CT显像对颈部淋巴结转移病灶探测的假阳性; 当炎症、放疗刺激使细胞增殖加快、代谢增强时, 均能产生放射性浓聚, 也会使¹⁸F-FDG PET/CT结果呈假阳性。假阴性虽然没有假阳性如此多见, 但也是个不容忽视的问题。放疗后当肿瘤小于0.5 cm或者肿瘤本身坏死组织太大细胞内¹⁸F-FDG摄取低时, 则会出现假阴性病例^[3]。罗耀武等^[14]研究发现, 在PET显像假阴性的2例患者中, 1例病理为鳞状细胞癌Ⅱ级, 可能与其恶性程度较低, 摄取¹⁸F-FDG较少有关; 另1例肿瘤长径约5 mm, 则分析与PET/CT容积效应有关。鼻咽癌综合治疗后颈部淋巴结转移患者对于坏死或直径太小的转移淋巴结的检测, PET/CT也有局限性^[15]。

综上所述, 虽然不同学者的观察结果有一定差别, 但PET/CT对鼻咽癌综合治疗后患者局部残留、复发及转移的诊断效能总体较高, 具有较高的临床诊断价值。

鼻咽癌患者对放疗有很高的敏感性, 其中90%的鼻咽癌N0~N1期患者对单独放疗敏感, 75%~90%的T1~T2期患者对放疗敏感^[16], 然而有7%~13%患者在治疗后仍有残留^[17], 出现肿瘤复发或转移的患者预后较差。因此, 临床中提出有效的预测因素, 将有助于决定鼻咽癌患者可能接受更高剂量的放疗或者联合化疗, 从而提高患者的生存预后。虽然传统鼻咽癌患者的预测因素(包括肿瘤大小、分期、颈部淋巴结转移、颅内转移、颅神经侵犯及咽旁侵犯等)可以为临床提供一些信息, 但是这些信息并不能准确评估预后。Krishna等^[18]报道, 预测因素可以通过肿瘤组织的免疫组化染色来证实, 但是组织样本并不能代表整个肿瘤基因信息和蛋白表达。因此寻找另外的评估预后的因素, 尤其是无创性诊断方法, 提高个体化治疗方案, 显得尤为重要。

除以上所述诊断中经由PET/CT改变对鼻咽癌治疗后再分期而重新有效评估患者预后外, 国内外一些研究发现, 有关¹⁸F-FDG PET/CT提供的葡萄糖代谢定量或半定量指标可能是预后分析的重要因素^{[11, 19-23]}。SUV是PET检查中最常用的半定量分析指标, 对结果判断有较大的参考价值, 可作为病灶的增殖情况、代谢情况及生物学行为等的参考指标。Lee等^[19]回顾性分析41例鼻咽癌放疗后患者, 其中39例接受治疗后行全身¹⁸F-FDG PET/CT扫描, 患者复发情况通过组织学检查证实, 利用PET/CT的SUV_max评估整体生存率(overall survival rate, OS)和无病生存率(disease-free survival rate, DFS), 结果显示:原发肿瘤的SUV_max为2.31~26.07(平均值为6.48), 颈部淋巴结的SUV_max为1.31~14.81(平均值为6.23)。与原发肿瘤位点的SUV_max比较, 颈部淋巴结转移的SUV_max越高, 预后越差。当鼻咽癌患者鼻咽部局部肿瘤的SUV_max等于或大于平均值, 其3年生存率明显低于SUV_max在平均值以下的患者(51% vs. 91%, P < 0.01); SUV_max < 8较SUV_max≥8的患者有更好的DFS。单因素分析显示, 是否接受放化疗及SUV_max < 8或者≥8与DFS具有相关性。Cox比例风险回归模型(Cox's proportional hazards regression model)分析显示, SUV_max是具有显著意义的预测因素, 而患者年龄、肿瘤分期、肿瘤病理类型、联合化疗等因素均无显著意义^[19]。

笔者也收集了武汉协和医院PET中心鼻咽癌综合治疗后患者89例, 对PET/CT图像定性为阳性或阴性, 测量病灶的SUV_max, 经ROC确定PET诊断的最佳SUV_max, 以定性结果和ROC得到的SUV_max界点做生存曲线, 选取性别、年龄、鼻咽部SUV_max、治疗方法、病灶数目进行Cox比例风险回归模型分析影响OS及DFS的因素, 结果显示: ROC得出鼻咽部SUV_max为2.5时, PET/CT诊断效能最佳; 当SUV_max≥2.5与SUV_max < 2.5时, 患者的平均生存时间为(59.8±5.8)个月和(75.8±5.8)个月, 5年生存率为62.0%和81.9%, 生存曲线差异具有统计学意义(χ²=4.4, P < 0.05)。PET/CT阳性和阴性患者5年生存率为59.9%和100.0%, 生存曲线差异有统计学意义(χ²=7.6, P < 0.01)。Cox比例风险回归模型分析表明, SUV_max和病灶数目(相对危险度1.205 vs. 2.734; P < 0.05)可预测OS, 病灶数目是影响DFS(相对危险度为2.105, P < 0.01)的主要因素^[11]。

另有研究表明, 肿瘤代谢应答可能也是影响预后的因素之一。肿瘤代谢应答包括完全应答及部分应答。肿瘤组织治疗后PET/CT扫描局部未见异常¹⁸F-FDG浓聚(即SUV_max < 2.5)为完全应答; 仍有异常¹⁸F-FDG浓聚(即SUV_max≥2.5)则为部分应答。Xie等^[20]对62例局部进展期鼻咽癌患者治疗前后均行PET/CT扫描, 利用SUV_max来评估OS和DFS, 结果显示:患者5年OS和DFS分别为62.9%和51.6%。通过ROC分析, SUV_max最佳的界值点为8.0, SUV_max < 8.0的患者较SUV_max≥8.0的患者有较好的OS(χ²=5.53, P < 0.05)和DFS(χ²=5.77, P < 0.05)。颈部淋巴结高SUV_max比原发位点高SUV_max的患者预后差(χ²=4.05, P < 0.05)。选取治疗前肿瘤分期、肿瘤大小、颈部转移淋巴结、SUV_max、治疗后肿瘤代谢应答情况因素进行Cox比例风险模型分析显示, 只有治疗后肿瘤代谢应答及肿瘤分期对OS和DFS有预测价值^[20]。

肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)是PET/CT得出的体积参数或者是衡量具有较高糖代谢活性的肿瘤细胞定量参数, 是指肿瘤组织所有帧数的每帧面积与CT层数乘积之和。Xie等^[21]对41例鼻咽癌放疗后患者治疗前后均行PET/CT扫描, 测量肿瘤组织的MTV, 结果: MTV < 30 cm³的患者较MTV≥30 cm³患者的5年OS(84.6%vs. 46.7%, P < 0.01)和DFS(73.1% vs. 40.0%, P < 0.05)更好。葡萄糖酵解总量(total lesion glycolysis, TLG)^[22]是治疗反应的应答参数, 其融合了肿瘤代谢活性及肿瘤体积, 具体计算方法是平均标准化摄取值与肿瘤代谢体积的乘积。Chan等^[23]对57例鼻咽癌患者进行分析发现, T分期与SUV_max(R=0.516, P < 0.001)、MTV(R=0.504, P < 0.001)及TLG(R=0.620, P < 0.001)之间有明显相关性。多元线性回归显示, MTV和SUV_max是影响T分期的独立变量(R²=0.370, P < 0.001); SUV_max与MTV之间关系分析有显著的统计学差异(R=0.517, P < 0.001)。综上所述, 肿瘤代谢体积可能是预后评估的重要因素之一。

PET/CT通过对葡萄糖代谢的灵敏探测得出一些定量及半定量指标, 这些指标有可能是评估预后的良好因素。但是上述分析不难发现, 无论是临床常用的SUV_max, 还是由此衍生出的MTV, 以及治疗前后肿瘤代谢应答的半定量或定量指标, 不同研究所得出的定量或半定量的数值并不一致, 而且有些研究差异颇大。这可能与研究采用的病例样本量大小、原发肿瘤的TNM(tumor node metastasis)分期、患者接受放疗和(或)化疗等治疗的多样性等很多因素有关, 不同仪器探测效能、不同显像时间甚至患者葡萄糖水平同样也是影响因素。要得到更为准确的应用代谢信息来进行预后评估, 还需要多中心的合作、大样本、统一图像采集等多种标准, 只有这样才能得出更为有利于临床预后分析的、基于葡萄糖代谢的定量和(或)半定量指标。

多年来, 对肿瘤(包括鼻咽癌)疗效评估一直是基于影像上肿瘤大小变化或临床症状的改变, 但是, 一种有效的治疗方法可能在肿瘤大小改变之前就会引起肿瘤生理与生化的改变, 因此传统影像学检查对疗效的评估不够及时和准确。¹⁸F-FDG PET/CT则可以较早地探测到治疗效果。对于头颈肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌等, 在新辅助化疗或诱导化疗过程中或之后, 它可以检测到肿瘤葡萄糖的降低, 并且与肿瘤组织学改变和疗效呈相关性^[24]。王国慧等^[25]曾26次采用¹⁸F-FDG PET/CT扫描监测疗效, 经随访证实其诊断准确率为96.2%(25/26);而传统影像学诊断的准确率仅为52.4%(11/21), 并且还有33.3%(7/21)的诊断结果不能确定, 需结合PET/CT检查是否有存活癌细胞; 其中1例鼻咽癌同时被PET/CT和MRI误诊为肿瘤残留, 但活检结果未见残留肿瘤细胞。上述结果表明, PET/CT可以较好地监测鼻咽癌患者经综合治疗后的疗效, 从而为临床指导个体化治疗, 提高远期生存率, 改善预后。

¹⁸F-FDG PET/CT通过在分子水平上反映葡萄糖代谢, 对鼻咽癌综合治疗后患者局部残留、复发、转移具有较好的诊断效能, 其反映葡萄糖代谢指标的同时可以较好地评估预后, 对患者的远期生存质量及生存期有重要影响。但是目前PET/CT对鼻咽癌患者的研究主要集中于诊断及临床分期方面, 对其放疗后疗效监测及后续随访方面的报道较少, 尤其是利用PET/CT对鼻咽癌放疗靶区勾画、生物靶区显示即剂量选择参考方面的报道更少。另外对于常见PET/CT假阳性病例的出现, 目前还没有很好的解决办法。