PGE2是一种具有多种生理活性的不饱和脂肪酸，以花生四烯酸（arachidonic acid）为底物，由环氧合酶（cyclooxygenase，COX）催化合成，COX的两种同工酶COX-1和COX-2都可以催化PGE2的合成。COX-1在血管基质细胞中高表达，使内皮细胞或胃部黏膜释放前列腺素，对维持胃肠道及血小板的正常功能具有重要作用，而COX-2则在受损伤部位经诱导合成前列腺素，与疼痛及炎症相关，又因其在HSC中高表达，故被认为与HSC的增殖和发育相关^[9]。COX-1可催化花生四烯酸生成不稳定的中间产物前列腺素G2，后者再在COX-1的催化下生成前列腺素H2，前列腺素E合成酶从细胞质转移到核区，与COX-1联合作用，将前列腺素H2转化生成PGE2。COX-2则是在应激条件下PGE2的主要合成酶，当细胞受到炎症刺激时，染色体1q25.2-q25.3迅速转录并在核膜和内质网上表达COX-2和膜结合型前列腺素E合成酶1，其中COX-2将花生四烯酸转化为前列腺素G2，并进一步催化生成前列腺素H2，接着由膜结合型前列腺素E合成酶1催化前列腺素H2生成PGE2^[10-11]。由于PGE2的半衰期非常短（1~2 min），在体外和临床研究中常使用PGE2的稳定修饰物16, 16-二甲基前列腺素E2（16, 16-dimethyl prostaglandin E2，dmPGE2）。

PGE2通过与靶细胞质膜上功能互相拮抗的4种前列腺素E受体（E-prostanoid receptors，EP）（EP1-4）结合参与细胞的代谢过程^[8]，EP1-4属于G蛋白偶联超家族受体，分别与相应的G蛋白偶联参与信号转导。EP2和EP4与激活型G蛋白结合，介导环腺苷酸水平的升高从而引起平滑肌松弛，因此又被称为松弛型受体。PGE2单独结合EP2能引起表皮生长因子受体的失活，进而增加大肠癌细胞的侵略性；而PGE2单独结合EP4将会通过磷酸肌醇3激酶途径激活糖原合成酶激酶3/β-连锁蛋白信号通路，促进肿瘤侵袭和癌细胞迁移。

EP1与EP2和EP4的功能相反，EP1被激活后介导钙离子内流，引起平滑肌收缩，又称为收缩型受体，EP3受体因mRNA剪切方式不同而分为多种亚型，可以和不同的G蛋白偶联，可能引起细胞内环腺苷酸水平的降低或升高，激活相应的靶酶，最终产生有差异的生理和病理学效应^{[5, 12]}。

Hoggatt等^[13]用dmPGE2处理人的低密度脐带血单核细胞，然后将其移植到亚致死剂量照射的免疫缺陷小鼠中，16 h后取骨髓细胞观察CD34⁺脐带血细胞的归巢率，结果证明dmPGE2能显著提高CD34⁺脐带血的归巢率。此外，小鼠骨髓移植实验也证明PGE2能显著提高Lin^-Sca1⁺c-kit⁺（LSK）细胞的归巢率，其归巢率比对照组高两倍。

C-X-C型趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）广泛表达于细胞的免疫和中枢神经系统，与基质细胞衍生因子1（又称C-X-C型趋化因子配体12）共同作用调节HSC和造血祖细胞的迁移^[14]。Ludin等^[8]提出PGE2能诱导CXCR4与基质细胞衍生因子1表达的升高，进而提高HSC移植的迁移率和归巢率。将PGE2注射至小鼠体内，6 h后检测骨髓细胞中C-X-C型趋化因子配体12的mRNA水平，发现经PGE2处理后小鼠的C-X-C型趋化因子配体12表达水平显著增加。Hoggatt等^[13]分别检测了dmPGE2处理小鼠Lin^-c-kit⁺（KL）和LSK细胞以及人CD34⁺脐带血细胞24 h后CXCR4的平均荧光强度，发现dmPGE2可以促进CXCR4的表达。CXCR4的选择性拮抗剂普乐沙福（AMD3100）能降低dmPGE2对细胞归巢率的影响，说明PGE2可能通过增加CXCR4来提高LSK细胞的归巢率。NS398是COX-2的特异性抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药不同，NS398不影响COX-1的功能，因此可以减少抑制剂对胃肠道及肾的不良影响，实验证明加入NS398可以降低HSC的移植归巢率。Ludin等^[8]用NS398处理CD45.1小鼠的骨髓细胞3~4 d，然后将其移植到CD45.2的受体小鼠中，发现其供体小鼠（CD45.1）来源的细胞归巢率比对照组降低了一倍。

在细胞移植实验中，PGE2可能通过抑制细胞凋亡来提高移植HSC的生存率。Hoggatt等^[13]发现，体外经PGE2处理后，小鼠和人HSC的Annexin V和Caspase-3表达水平均降低，而抗凋亡基因Survivin的表达升高。在低血清浓度条件下，dmPGE2能显著降低HSC（LSK CD48^- CD150⁺）细胞的Caspase-3活性，其抗凋亡能力随剂量的增加而增强，当dmPGE2浓度为1 μmol/L时，抗凋亡能力达到65%。dmPGE2作用24 h后，小鼠LSK细胞和人CD34⁺脐带血细胞的抗凋亡蛋白Survivin的浓度分别增加了1.7倍和2.4倍。

Lorenz等^[15]用COX-2缺陷小鼠证明了COX-2对5-氟尿嘧啶诱导的小鼠骨髓毒性修复有重要作用，用5-氟尿嘧啶处理8~12 d后，与COX-2^+/-小鼠相比，COX-2^-/-小鼠的骨髓细胞数和红系及髓系克隆形成率均显著降低，提示PGE2能促进应激条件下HSC的重建。

Arai等^[16]发现PGE2可以增加5-氟尿嘧啶处理小鼠的LSK细胞数量，且处理后的LSK细胞显著高表达细胞周期蛋白依赖性激酶4和6以及连环蛋白（钙粘着蛋白关联蛋白β1）和Myc基因（属于编码核蛋白的癌基因，编码一种与细胞周期调控有关的核内DNA结合蛋白），表明PGE2可通过提高造血干祖细胞的增殖能力来促进骨髓细胞的修复，研究者还发现EP4对外界刺激下PGE2诱导HSC的增殖有重要的调节作用。

North等^[17]证明PGE2能增加化学药物处理后斑马鱼胚胎中HSC的数量，并能促进小鼠造血系统的重建以及免疫功能的修复。用dmPGE2处理经23 Gy照射后的斑马鱼，结果发现dmPGE2能有效提高斑马鱼肾髓系细胞和淋系细胞的恢复能力；而使用COX-2抑制剂NS398和吲哚美辛（Indo-methacin，COX-1和COX-2的抑制剂）能显著降低造血系统的修复能力，提示PGE2对骨髓抑制性疾病有潜在的治疗作用。小鼠骨髓移植实验证明PGE2对照射受体的短期祖细胞功能和长期HSC功能都有促进作用。克隆形成单位实验证实PGE2能增加HSC的活力。PGE2体外处理移植细胞可增加再植HSC的数量，但不会影响分化。

Frisch等^[18]应用dmPGE2进行小鼠体内试验，每天注射dmPGE2两次，剂量为6 mg/kg体质量，连续注射16 d，发现PGE2可以增加LSK细胞的数量，进一步研究发现其在体内可特异性促进LSK CD48^- CD150⁺细胞的扩增，而对维持长期造血重建的HSC没有影响。但移植实验发现，经PGE2预处理的供体细胞能提高宿主造血系统的重建功能，但移植6周后其竞争性优势消失，提示PGE2并没有提高HSC的长期移植重建能力。进一步的研究发现，PGE2介导的重建优势最初在髓系祖细胞中丢失，且在第二次骨髓移植时与对照组并无太大区别，提示体内应用PGE2仅仅能选择性地并有限地提高造血干祖细胞的增殖能力。

Hoggatt等^[13]采用dmPGE2体外处理2 h后进行移植实验，二次移植结果发现PGE2预处理的细胞具有长期重建优势。Pelus等^[5]认为PGE2的剂量和处理时间对实验结果有着关键影响，由于二者对移植细胞的处理方式不同，导致其长期HSC的增殖能力也不尽相同，表明对细胞的不同处理方式影响长期HSC的再生能力。

Ludin等^[8]证明HSC造血微环境中有一群表达α-平滑肌肌动蛋白和巨噬细胞表面分化抗原1的细胞，这群细胞具有辐射抗性，并且经照射后能高表达PGE2。LSK CD34^-群细胞按照活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）水平的高低可分为两类，其中ROS^low群细胞含有极少的初始分化细胞，而ROS^high群细胞含有大量的初始分化细胞以及短期增殖细胞。研究发现，每日2次，连续4 d注射NS398，小鼠LSK CD34^- ROS^low群细胞数量显著下降，ROS^high群细胞ROS显著升高，说明降低PGE2活性会影响LSK CD34^-群细胞的ROS衍生群的比例。表达α-平滑肌肌动蛋白和巨噬细胞表面分化抗原1的细胞产生的PGE2能抑制HSC中的蛋白激酶B的活性，维持低浓度的ROS水平，从而避免HSC的过度分化，这也可能是PGE2对照射后的HSC产生保护作用的一个重要原因。

Goessling等^[19]采用斑马鱼体内实验证明了PGE2和Wnt信号通路通过调节β-catenin的稳定性来维持HSC的稳态。PGE2能够增加Wnt的活性，并与Wnt协同作用，增加主动脉-性腺-中肾的HSC数量，降低凋亡细胞的数量，促进主动脉-性腺-中肾区细胞进入细胞周期，上述作用均能被吲哚美辛抑制，说明PGE2可能通过介导Wnt信号通路调节胚胎发育期的细胞凋亡和生长，PGE2与Wnt的协同作用不仅存在于胚胎发育期，在成体斑马鱼和成体哺乳动物中也都已得到证实。

综上所述，用PGE2体外处理HSC可以提高HSC的长期移植重建能力，这可能与PGE2可以提高HSC的归巢能力以及减少HSC的凋亡相关。PGE2体内处理小鼠对长期干细胞没有影响，但可特异性扩增短期干细胞，并提高HSC的短期移植能力。灵长类动物移植实验证明，在骨髓受到损伤后，PGE2可促进HSC的重建，加速造血系统的恢复。PGE2处理后的HSC移植已经在灵长类动物中证明是安全的^[20]。临床上骨髓移植患者，特别是脐带血移植，往往会出现移植细胞较少、移植后不能及时有效重建患者骨髓系统的情况，导致患者面临感染和贫血等风险。寻找能提高HSC移植重建能力的方法具有重要的临床意义，而PGE2将为这一问题的解决提供可能。