表观遗传学研究表明，蛋白转录后修饰对蛋白的功能有一定影响。组蛋白的乙酰化是最早进行表观遗传学研究的一个方面。异构的组蛋白八聚体和DNA组成核小体。组蛋白氨基端保守的赖氨酸残基是其主要的乙酰化部位。组蛋白乙酰化酶使该部位乙酰化，组蛋白负电荷降低，降低了其与DNA的结合，便于DNA转录。而HDAC则使该部位去乙酰化，组蛋白负电荷升高，提高了其与DNA的结合，不便于DNA转录。组蛋白乙酰化酶和HDAC保持动态平衡，共同调节基因的表达。HDAC阻滞剂可以阻断HDAC，提高组蛋白的乙酰化水平。HDAC可分为4类。HDAC阻滞剂可非特异性地或特异性地阻滞这4类HDAC^[1]。有研究认为，HDAC阻滞剂可以恢复部分表达降低的抑癌基因，但对大多数基因的作用的研究尚不充分^[2]。HDAC阻滞剂还影响染色质和核小体的结构^[3]，也被称为广泛乙酰化，它降低了核内异染色质区域的浓缩程度，使得染色体解螺旋、核小体解聚，进而导致DNA暴露，更易受到辐射和药物的影响。

一些研究发现，HDAC阻滞剂可以产生氧自由基，直接造成DNA双链断裂^[4]。Wang等^[5]利用彗星分析和磷酸化组蛋白2A变异体（phosphorylated histone family 2A variant，γH2AX）检测技术发现，HDAC阻滞剂可通过阻断硫氧化蛋白还原酶的作用，产生氧自由基，造成DNA双链断裂。HDAC阻滞剂还可特异性地诱导P53的18位苏氨酸的磷酸化，活化P53/P21路径。而Lee等^[6]的研究表明，HDAC阻滞剂引起的DNA双链断裂在正常细胞中可以得到修复，在转化的肿瘤细胞中则不能修复，或修复延迟。以上研究表明，HDAC阻滞剂作用对DNA的影响与辐射相同，可以认为HDAC阻滞剂与辐射对DNA的影响具有叠加作用，而正常细胞和肿瘤细胞对反应的差别则更有利于临床应用。

改变染色质和核小体结构，使DNA直接暴露于射线下，进而增加DNA双链断裂，是HDAC阻滞剂的作用之一。Falk等^[7]率先在直视下观察到染色体不同的功能和结构区域的DNA双链断裂，发现辐射诱导的基因非活化染色体浓缩区域的DNA双链断裂远少于基因表达的去浓缩化区域。而在异染色质区，辐射引起的DNA双链断裂不仅与染色体浓缩有关，还与存在的大量蛋白有关。Storch等^[8]的三维培养试验表明，染色质密度的变化影响到了细胞的放射敏感性，组蛋白H3去乙酰酶可以提高染色质的浓缩，并诱导异染色质1α蛋白的表达，减少DNA双链断裂。Ⅰ、Ⅱ类HDAC阻滞剂则能降低染色质的浓缩，从而增加辐射导致的DNA双链断裂^[8]。其他研究者也发现，HDAC阻滞剂可通过调节和改变染色质和核小体结构，增加DNA双链断裂^[3]。

众多的研究表明，HDAC阻滞剂可以阻断DNA双链断裂修复，且这种抑制作用较持久，无论是对体外细胞试验，还是对动物模型的体内试验来说，均可以提高细胞的放射敏感性^[9-19]，这一机制被众多研究人员认为是提高放射敏感性的主要原因。众多试验资料表明，在不同的细胞系和动物模型中，HDAC阻滞剂可通过阻断同源重组修复或（和）非同源末端连接修复，提高放射敏感性^[18-19]。Adimoolam等^[9]的实验表明，在体外实验和动物体内实验中，HDAC阻滞剂3-[（二甲基胺）甲基]-N-[2-[4-[（羟胺）羧基]苯氧基]乙基]-2-苯甲呋喃羧胺对细胞作用24 h后，仍可降低与同源重组相关基因的表达，由于持续的同源重组修复受到抑制，细胞死亡增多。Chinnaiyan等^[10]研究发现，丙戊酸可使辐射导致的γH2AX的蛋白水平升高，在照射后24 h时仍可检测到，而对照组在12 h时已恢复到基线水平。这些结果提示，HDAC阻滞剂的作用较持久。Baschnagel等^[12]在照射前16 h，将脑转移的乳腺癌细胞暴露并保持在伏立诺他中，结果发现，此方法可提高癌细胞的放射敏感性，剂量增强因子达到1.57，在动物模型中，则发现此方法可使辐射导致的肿瘤生长延迟时间得到延长。Zhang等^[11]发现，HDAC阻滞剂视黄酸和曲古菌素A可以使放射抵抗性的非小细胞肺癌细胞系A549和H1650在受照后的Ku70、Ku80蛋白和DNA-依赖蛋白激酶催化亚基水平下调，DNA修复受损。Kuribayashi等^[13]使用曲古菌素A和¹H-苯并[d, e]异喹啉基-N-羟基-1, 3-二羰基-2（³H）-己胺在放射抵抗性的头颈部鳞癌细胞系SQ-20B中检测到γH2AX的蛋白水平升高，放射敏感性增加，但他们发现¹H-苯并[d, e]异喹啉基-N-羟基-1, 3-二羰基-2（³H）-己胺仅抑制了Ku80的表达，而Ku70未受抑制。Adimoolam等^[9]认为，HDAC阻滞剂可明显降低包括Rad51在内的同源重组基因的表达。在前列腺癌中，一种金刚烷基氧肟酸盐HDAC抑制剂H6CAHA，可抑制DNA损伤修复基因毛细血管扩张共济失调突变基因、乳腺癌易感基因1和乳腺癌易感基因2的表达，并可在60 d内完全阻断前列腺癌PC3细胞在动物体内的生长^[17]。在神经母细胞瘤中，伏立诺他可以下调DNA修复酶Ku86的表达^[18]。其他研究大多也表明HDAC阻滞剂可下调DNA修复蛋白的表达，并通过同源重组修复或（和）非同源末端连接修复通路达到提高放射敏感性的作用^{[16, 18-19]}。Kachhap等^[16]的研究则表明，多个DNA损伤反应和修复通路的下调（其中乳腺癌易感基因1通路的同源重组基因下调）是经由E2F1转录因子介导的，该过程中转录因子E2F1募集降低，而转录因子E2F1的活化未受到抑制。另外，Deorukhkar等^[14]发现，辐射可以诱导上皮生长因子受体和核受体κB通路的过表达，继而产生放射抵抗性，HDAC阻滞剂可以抑制它们的表达。总之，实验结果表明，抑制DNA损伤修复蛋白的募集，使其不能形成相应的蛋白复合物，使同源重组修复和非同源末端连接修复作用延缓，是提高放射敏感性的重要机制之一。

另一个与放射敏感性相关的方面是肿瘤细胞的凋亡。Zhang等^[11]发现，曲古菌素A可以导致非小细胞肺癌细胞系A549的凋亡增多，并检测到当P21被裂解成相对分子质量为15 000的蛋白时，细胞色素c和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3的表达显著升高，提示细胞凋亡由线粒体通路介导。Blattmann等^[15]发现，HDAC阻滞剂辛二酰苯胺异羟肟酸可以诱导骨肉瘤细胞的凋亡增多，但却不能诱导横纹肌肉瘤细胞凋亡的增多。Deorukhkar等^[14]研究表明，HDAC阻滞剂可以提高肿瘤的放射敏感性，但受照射的胰腺癌细胞的凋亡并未增多。由此可以推测，HDAC阻滞剂在部分细胞中可以通过增加细胞凋亡的方式来提高放射敏感性；而在另一些细胞中则是通过其他类型的细胞死亡方式（很可能是细胞自吞噬形式）来提高放射敏感性。在这方面可以进行更广泛的探索。

现在有一些联合HDAC阻滞剂与放射治疗的Ⅰ期临床试验，对象包括脑肿瘤、胰腺癌、肺癌和消化道肿瘤。Ree等^[20]于2010年报道的HDAC阻滞剂伏立诺他与姑息性短期盆腔放射治疗结合治疗消化道肿瘤的结果显示，伏立诺他的最大耐受剂量为300 mg/次，每日一次，放射剂量则为2周内给予30 Gy，在可评价的16例患者中，未出现4级不良反应，但16例患者均有3级不良反应。而肿瘤体积缩小方面，则变异非常大。提示尚需做更多的研究。

放射增敏一直是放射生物学的一个研究重点。HDAC阻滞剂对基因表观遗传学具有一定的影响，通过提高组蛋白乙酰化水平，调节DNA的转录，进而调控DNA双链断裂的修复。随着对HDAC阻滞剂和DNA损伤修复相关蛋白研究的深入，有可能揭示出HDAC阻滞剂放射增敏的机制，为肿瘤放射治疗提供新的策略。