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儿童和青少年时期甲状腺功能亢进症（简称甲亢）主要指弥漫性甲状腺肿型甲亢，即Graves甲亢。近年来Graves甲亢的发病率越来越高，20岁以下的儿童和青少年甲亢也不少见，约占全部Graves甲亢患者的1%~5%。目前放射性碘治疗、药物及手术已成为该疾病的常规治疗方法。在美国，放射性碘治疗也已是治疗甲亢最为常用的方法，约70%的患者首选131I治疗[1]。经过长期的随访发现，儿童和青少年放射性碘治疗并没有增加该群体患者的甲状腺癌变和基因变异的风险，也没有增加其后代的致畸率[2]，故先前的限制人群如儿童、青春期患者，现在在治疗年龄方面有所放宽[3]。但因儿童和青少年对于射线具有高敏感性和低耐受性等特性，而永久性甲状腺功能减退症（简称甲减）又是放射性碘治疗后的主要转归之一，故许多学者对于青少年甲亢采用131I治疗有所顾虑，临床使用时相对比较慎重。多年来，儿童和青少年Graves甲亢一直属于131I治疗的相对适应证。直至2004年我国才将不适用抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）治疗的青少年Graves病的131I治疗列为治疗规范的适应证[4]。近年来，随着131I治疗甲亢适应证的逐渐放宽，临床上应用131I治疗儿童和青少年甲亢的患者也日趋增多，但131I治疗后的最终效果业界尚未达成共识，尤其在给予131I的剂量范围缺乏统一的认识和足够的临床数据支持，因此，本研究通过对成年人与儿童和青少年Graves甲亢患者所接受的不同剂量131I来探讨儿童和青少年Graves甲亢患者所应接受的131I治疗剂量的适宜范围。
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选取我院2004年至2008年间接受131I治疗的儿童和青少年甲亢患者51例及成年甲亢患者150例。儿童和青少年组中男性15例、女性36例，年龄8~18岁，平均年龄（15.25±2.61）岁；成年组中男性47例、女性103例，年龄19~71岁，平均年龄（40.95±12.68）岁。两组患者均按甲状腺质量不同分为5组：第1组：≤30 g、第2组：31~50 g、第3组：51~70 g、第4组：71~90 g和第5组：＞90 g。131I治疗前所有患者均测定血清游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素、24 h甲状腺摄131I率以及行甲状腺核素显像（包括甲状腺质量估算），并根据临床症状和体征及以上相关指标的测定结果，按照2007年中华医学会内分泌分会修订的甲亢诊断标准确诊[5]。接受131I治疗的儿童和青少年甲亢患者均满足以下条件：ATD治疗无效，有ATD治疗禁忌证（药物过敏、肝功能异常和粒细胞减低），ATD治疗反复和（或）长期药物治疗对其产生依赖性。
所有未成年患者的家长及成年患者均签署了知情同意书。
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所有患者均采用空腹单剂量1次口服131I治疗的方法，以患者131I治疗1年后甲状腺激素水平处于正常范围为治疗标准。所给剂量依据甲状腺的质量、24 h摄131I率、年龄、质地、病程长短及是否经内科治疗等因素，按照下式计算所得：131I治疗剂量（Bq）=每克甲状腺组织所给131I估算量（Bq）×甲状腺质量（g）/24 h甲状腺摄131I率。再根据病情的轻重程度、血常规结果等因素对剂量进行适当的调整。甲状腺质量主要依据触诊及甲状腺显像估重确定。显像仪器为BHP6602型小伽玛相机（北京滨松光子技术股份有限公司提供）；儿童和青少年组及成年组患者每克甲状腺组织所给予的131I治疗剂量分别为（2.41±0.71）MBq/g（1.11~4.44 MBq/g）和（3.27±0.97）MBq/g（1.48~6.66 MBq/g）；总剂量分别为（224.36±130.10）MBq（61.05~740 MBq）和（354.88±308.04）MBq（111~1961 MBq）。
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全部患者在131I治疗后均行集中随访，随访项目包括测定患者的血清游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素水平，并记录患者的甲亢症状和体征的改变以及用药情况等。儿童和青少年组131I治疗后随访时间为24~83个月（平均32个月），成年组的随访时间为15~62个月（平均23个月），治疗结果分为痊愈、好转、甲减和复发[6]。
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应用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量资料用x±s表示，计数资料组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
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随访后发现，在接受131I治疗的儿童和青少年组及成年组患者中，其甲状腺质量均出现了明显缩小，其中，儿童和青少年组中，痊愈16例（31.4%）、出现永久性甲减22例（43.1%）、好转12例（23.5%）、复发1例（2%）；成年组中，痊愈65例（43.3%）、出现永久性甲减56例（37.3%）、好转25例（16.7%）、复发4例（2.7%）；总有效率分别为98%和97.3%。儿童和青少年组与成年组的疗效差异无统计学意义（χ2=0.058，P＞0.05）（表 1）。儿童和青少年组与成年组131I治疗前后甲状腺激素水平见表 2和表 3。131I治疗后呈好转结果的12例儿童和青少年Graves甲亢患者的临床症状也明显好转。
组别 儿童和青少年组 成年组 总计 痊愈 好转 甲减 复发 总计 痊愈 好转 甲减 复发 甲状腺质量≤30 g组 1 0 1 0 0 30 12 2 16 0 甲状腺质量为31~50 g组 13 0 4 9 0 30 12 3 13 2 甲状腺质量为51~70 g组 25 13 5 7 0 30 20 3 6 1 甲状腺质量为71~90 g组 7 2 1 3 1 30 11 7 11 1 甲状腺质量＞90 g组 5 1 1 3 0 30 10 10 10 0 合计 51 16 12 22 1 150 65 25 56 4 注：表中，甲亢：甲状腺功能亢进症；甲减：甲状腺功能减退症。 表 1 儿童和青少年Graves甲亢组与成年Graves甲亢组131I治疗后的疗效比较
（例数） 131I治疗 例数 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） TSH（μIU/L） 治疗前 51 29.59±25.24 62.64±43.23 2.29±14.56 治疗后 痊愈 16 4.14±1.28 17.19±4.09 3.77±1.49 好转 12 6.30±3.94 22.96±8.71 0.84±1.80 复发 1 27.59 197.63 0.10 甲减 22 4.99±2.76 16.85±13.73 26.16±39.97 注：表中，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸；FT4为游离甲状腺素；TSH为促甲状腺激素；甲亢：甲状腺功能亢进症；甲减：甲状腺功能减退症。 表 2 儿童和青少年Graves甲亢组131I治疗前后甲状腺激素水平变化的比较
（x±s） 131I治疗 例数 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） TSH（μIU/L） 治疗前 150 6.34±4.02 20.15±15.35 11.83±25.44 治疗后 痊愈 65 5.53±1.73 16.74±4.50 2.05±2.34 好转 25 10.48±5.26 38.87±17.39 0.17±0.32 复发 4 19.91±5.08 63.11±4.89 0.14±0.18 甲减 56 4.55±1.51 13.06±11.61 29.20±35.43 注：表中，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸；FT4为游离甲状腺素；TSH为促甲状腺激素；甲亢：甲状腺功能亢进症；甲减：甲状腺功能减退症。 表 3 成年Graves甲亢组131I治疗前后甲状腺激素水平变化的比较
（x±s） -
Graves甲亢是儿童和青少年时期一种较为常见的内分泌系统疾病，其发病早期多无症状或症状较轻，但随着病情的发展和加重，逐渐表现出与成年人甲亢相同的症状，如全身乏力、怕热、心悸、体重下降等。因儿童和青少年正处于生长发育期，其各个系统均未发育成熟，甲亢症状和体征也就与成年人Graves甲亢有所区别，尤其甲亢早期有些临床表现并不明显，或未引起足够重视时，常常得不到积极有效地治疗，这会对其生长发育，特别是骨骼和神经系统的发育造成较严重影响，且年龄越小各系统对激素的依赖性也就越大[7]。
在ATD、手术和131I 3种常规治疗Graves甲亢的方法中，ATD是治疗儿童和青少年Graves甲亢的首选方法，且其在治疗初发和轻度儿童和青少年Graves甲亢方面疗效明确，但其症状缓解期较长，一般可达4~8年，缓解率通常为30%~40%，青春前期甚至更低，仅为15%[8]。儿童和青少年Graves甲亢患者年龄较小，对口服ATD的依从性相对较差，且服药过程中易产生一些药物性不良反应，如过敏性反应、肝功能异常、粒细胞减少等，因此使得ATD的临床应用受到了一定的限制。甲状腺大部切除术具有较高的治愈率[9]，但手术的一些不良反应，如甲状旁腺和喉返神经的损伤、术后颈部切口瘢痕等是患者慎选该方法的主要因素。经过数十年的发展，131I治疗Graves甲亢已成为一种较为成熟的技术，且在治疗不适宜ATD治疗的儿童和青少年Graves甲亢方面也积累了相当多的宝贵经验。至今为止，许多临床研究证实，131I治疗儿童和青少年Graves甲亢是一种相对安全、简便、有效的方法，但同时也面临着很多问题有待于进一步研究解决[10]。
131I治疗后，儿童和青少年Graves甲亢与成年人Graves甲亢患者一样，也存在着甲亢治愈率和甲减的问题[11]。儿童和青少年Graves甲亢患者对放射性核素产生的射线的敏感性远高于成年人，年龄越小，其敏感性越高，因此，在给予131I剂量时就必须充分考虑131I治疗后，儿童和青少年Graves甲亢患者可能出现的一些状况，如甲减、甲状腺结节、甲状腺肿瘤及其他一些相关恶性肿瘤的发生等，同时，131I治疗后儿童和青少年Graves甲亢患者体内的甲状腺激素水平应处于何种状态也一直备受关注和争议。目前，国内对成年人Graves甲亢的131I治疗应采用个性化方案已基本达成共识，但在儿童和青少年Graves甲亢患者的治疗方面却仍然存有较大争议。主要原因在于儿童和青少年对射线较为敏感，理论上存在着131I治疗后出现恶性肿瘤的几率相对较大[12]。但目前的许多临床研究显示，131I治疗儿童和青少年甲亢后并未发现甲状腺癌和其他恶性肿瘤的发生率增加，也未发现其后代出现遗传性疾病的改变[13-14]。有研究表明，甲亢患者年龄小于5岁时，131I治疗引发癌变的风险极大，而随着年龄的增长该种风险也会逐步降低[15]。因此，欧美学者[16]主张采用大剂量131I治疗明显甲状腺肿大的青少年患者，消除甲状腺组织，避免因甲状腺组织消除不完全导致残留甲状腺组织增生为结节，由于该类结节易于恶变，故消除甲状腺组织后可降低其癌变的风险。同时Rivkees[16]也认为，除10岁以下儿童慎用外，131I可安全地用于任何年龄组符合131I治疗适应证的甲亢患者。2011版美国甲状腺协会和临床内分泌医师协会联合发布的有关甲亢和其他原因所致甲状腺毒症的治疗指南[17]也指出：应尽量避免对较小年龄组（一般＜5岁）的甲亢患者进行131I治疗，对5~10岁的儿童甲亢患者可以使用不足370 MBq的131I剂量，而超过10岁的儿童和青少年甲亢患者可给予每克甲状腺组织5.55 MBq的131I剂量，可使甲减率达到95%。如果患者年龄太小不适合131I治疗时，可采用手术切除肿大的甲状腺组织。该指南在成功预防甲状腺肿瘤和其他相关肿瘤发生的同时，也导致了儿童和青少年甲亢患者的甲减率明显攀升，而甲减的出现也是其治疗的终极目标。但在国内，许多患者及家属并不认可此项激进的治疗策略，学界对此指南也并未完全接受，且存有较大争议。
目前，接受131I治疗的儿童和青少年Graves甲亢患者更愿意接受治疗后出现甲状腺激素水平正常的结果。而甲减是131I治疗后较为常见的一种结果，其发生与131I治疗剂量及患者的自身免疫状态有关。甲减分为早发甲减和晚发甲减（又称永久性甲减）2种。一般成年人Graves甲亢131I治疗后的早发甲减发生率＜10%，晚发甲减的发生率为2.4%~59.8% [18]。而儿童和青少年Graves甲亢患者的早发甲减发生率要高于成年人[19]，甚至高达22.5%[20]。早发甲减是因131I治疗后引发的甲状腺炎所致，随着炎症的消退，甲状腺功能将逐渐恢复正常或出现甲亢复发，故其多为暂时性的。而永久性甲减的出现却是患者不愿接受的一种结局，主要原因在于儿童及青少年正处于生长发育期，全身各个系统尚未发育成熟，其对甲状腺激素的依赖性很高，若出现永久性甲减而不能及时补充适量的甲状腺激素将会对患者的体格发育和智力成长造成一定的影响。另外，儿童和青少年服药依从性差也是患者和家属担忧的一个次要因素。因此，在行131I治疗时，国内绝大多数专家仍然主张对儿童和青少年Graves甲亢患者采取个性化治疗方案，尽量使其在131I治疗后甲状腺功能恢复正常。而决定该治疗结果的决定性因素为所给予的131I剂量大小，同时，甲状腺质量、促甲状腺激素受体抗体、甲状腺球蛋白抗体和过氧化物酶抗体等指标也是很重要的影响因素[21]。目前，成年人Graves甲亢接受的131I治疗剂量在临床上已有相对固定的参考范围，因此，以此为参照标准，来比对确定儿童和青少年Graves甲亢患者所应接受的131I治疗剂量的大致参考范围就显得更为合理和实用。
本研究通过对不适宜ATD治疗的10岁以上儿童和青少年Graves甲亢患者行131I治疗，并将其治疗后的甲状腺激素水平预估在正常范围内，通过与成年人Graves甲亢不同甲状腺质量的分组对比发现，给予患者每克甲状腺组织（2.41±0.71）MBq的131I治疗剂量，可以达到与成年人Graves甲亢一致的治疗结果，该剂量大约为同组甲状腺质量的成年人应用剂量的63%~74%之间。而该结果也与李佳等[22]的研究结果相近（每克甲状腺组织给予的131I治疗剂量为1.48~2.59 MBq）。因此，10岁以上不适宜ATD治疗的儿童和青少年Graves甲亢患者，在接受131I治疗时，建议给予其相近甲状腺质量的131I成年人剂量的63%~74%更为合适。因本研究案例相对较少，该研究结果还有待于今后更大样本的持续考证。
儿童和青少年Graves甲亢患者131I治疗剂量的分析研究
The dose analysis of 131I treatment in pediatric patients with Graves hyperthyroidism
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摘要:
目的 研究儿童和青少年Graves甲状腺功能亢进症（甲亢）患者接受131I治疗的剂量范围。 方法 回顾性分析经临床确诊、对抗甲状腺药物耐药或有临床禁忌证并接受131I治疗的51例儿童和青少年甲亢患者及150例成年甲亢患者。两组患者均按甲状腺质量不同分为5组：第1组：≤30 g、第2组：31~50 g、第3组：51~70 g、第4组：71~90 g和第5组：＞90 g，儿童和青少年组与成年组间的各质量组间资料分布具有可比性。儿童和青少年组与成年组患者每克甲状腺组织所给予的131I治疗剂量分别为（2.41±0.71）MBq/g和（3.27±0.97）MBq/g；总剂量分别为（224.36±130.10）MBq和（354.88±308.04）MBq。全部患者均行集中随访，儿童和青少年组131I治疗后随访时间为24~83个月（平均32个月），成年组的随访时间为15~62个月（平均23个月），治疗结果分为痊愈、好转、甲减和复发。 结果 随访结果发现，在接受131I治疗的儿童和青少年组中，痊愈16例、出现永久性甲减22例、好转12例、复发1例；在成年组患者中，痊愈65例、出现永久性甲减56例、好转25例、复发4例；总有效率分别为98%和97.3%，儿童和青少年组与成年组的治疗疗效之间的差异无统计学意义（χ2=0.058，P＞0.05）。 结论 在对抗甲状腺药物耐药或有临床禁忌证的儿童和青少年Graves甲亢患者行131I治疗时，建议所给予的131I应为成年人相应甲状腺质量所给131I总剂量的63%左右或每克剂量的74%左右。 Abstract:Objective To analyze the radioactive 131I dose of treatment in pediatric patients with Graves hyperthyroidism. Method Fifty one pediatric patients with hyperthyroidism and 150 adult patients with hyperthyroidism were retrospectively analyzed, who were contraindicated or refractory for medical therapy and treated with 131I in this study. All pediatric and adult patients treated with 131I were divided into five groups according to the thyroid weight. Group1:≤30 g, Group2:31~50 g, Group3:51~70 g, Group4:71~90 g and Group5: > 90 g. The pediatric patients were comparable to the adult patients in data distribution of the thyroid weight. All pediatric patients who were either contraindicated or refractory to antithyroid drugs treatment and adult patients received radioactive 131I treatment with a dose of(2.41±0.71), (3.27±0.97)MBq/g thyroid tissue respectively. The total administrated doses of 131I in all pediatric and adult patients were(224.36±130.10)MBq and(354.88±308.04)MBq respectively. All the pediatric and adult patients treated with 131I were followed-up(median 32 months, range 24 to 83 months; median 23 months, range 15 to 62 months, respectively). The treatment results were divided into euthyroid, hyperthyroidism, late-onset hypothyroidism and relapsed. Results The results by followed-up found that 16 and 65 patients became euthyroid, 22 and 56 patients developed late-onset hypothyroidism, 12 and 25 patients still had hyperthyroidism, 1 and 4 patients relapsed after radioiodine therapy in pediatric group and adult group who were treated with 131I, respectively. The total efficiency was 98% and 97.3%, respectively. There were no statistical significance of treatment effect between pediatric and adult patients(χ2=0.058, P > 0.05). Conclusion When the radioactive 131I dose was administrated in pediatric patients with hyperthyroidism, who were contraindicated or refractory for medical therapy, it is recommended that the ratios of total 131I dose administrated and that based on per gram thyroid tissue between pediatric and adult patients were 63% and 74%, respectively. -
Key words:
- Graves disease /
- Iodine radioisotopes /
- Radiotherapy dosage /
- Brachytherapy /
- Child /
- Adolescent
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表 1 儿童和青少年Graves甲亢组与成年Graves甲亢组131I治疗后的疗效比较
（例数） 组别 儿童和青少年组 成年组 总计 痊愈 好转 甲减 复发 总计 痊愈 好转 甲减 复发 甲状腺质量≤30 g组 1 0 1 0 0 30 12 2 16 0 甲状腺质量为31~50 g组 13 0 4 9 0 30 12 3 13 2 甲状腺质量为51~70 g组 25 13 5 7 0 30 20 3 6 1 甲状腺质量为71~90 g组 7 2 1 3 1 30 11 7 11 1 甲状腺质量＞90 g组 5 1 1 3 0 30 10 10 10 0 合计 51 16 12 22 1 150 65 25 56 4 注：表中，甲亢：甲状腺功能亢进症；甲减：甲状腺功能减退症。 
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表 2 儿童和青少年Graves甲亢组131I治疗前后甲状腺激素水平变化的比较
（x±s） 131I治疗 例数 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） TSH（μIU/L） 治疗前 51 29.59±25.24 62.64±43.23 2.29±14.56 治疗后 痊愈 16 4.14±1.28 17.19±4.09 3.77±1.49 好转 12 6.30±3.94 22.96±8.71 0.84±1.80 复发 1 27.59 197.63 0.10 甲减 22 4.99±2.76 16.85±13.73 26.16±39.97 注：表中，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸；FT4为游离甲状腺素；TSH为促甲状腺激素；甲亢：甲状腺功能亢进症；甲减：甲状腺功能减退症。
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表 3 成年Graves甲亢组131I治疗前后甲状腺激素水平变化的比较
（x±s） 131I治疗 例数 FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） TSH（μIU/L） 治疗前 150 6.34±4.02 20.15±15.35 11.83±25.44 治疗后 痊愈 65 5.53±1.73 16.74±4.50 2.05±2.34 好转 25 10.48±5.26 38.87±17.39 0.17±0.32 复发 4 19.91±5.08 63.11±4.89 0.14±0.18 甲减 56 4.55±1.51 13.06±11.61 29.20±35.43 注：表中，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸；FT4为游离甲状腺素；TSH为促甲状腺激素；甲亢：甲状腺功能亢进症；甲减：甲状腺功能减退症。
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