海洛因是一种半合成的阿片受体激动剂，经过注射或烫吸进入人体后，很快由二乙酰吗啡转化为单乙酰吗啡和吗啡，然后单乙酰吗啡再代谢成吗啡。吗啡主要与脑内的阿片受体亚型（μ、δ、κ）结合产生强大的镇痛效应和成瘾性。其中，μ受体在阿片类药物成瘾中起着主要作用，δ受体和κ受体也参与了成瘾过程的形成。长期激动μ受体和δ受体会引起细胞内发动蛋白水平的显著改变，长期激动μ受体会引起发动蛋白的过表达，并从细胞内向质膜移位^[2]。海洛因、吗啡等作为μ阿片受体激动剂，可使动物产生条件性位置偏爱行为，并可诱发动物自身的给药行为，而阻断μ阿片受体可以减弱上述行为。有研究发现，去除μ受体的小鼠对吗啡不产生耐受和依赖^[3]。这可能是μ受体和δ受体在阿片类药物成瘾中作用机制不同的原因之一。κ受体的作用与μ受体和δ受体相反，κ受体激动剂如U250488可使大、小鼠产生明显的条件性位置厌恶行为，而低于位置厌恶效应剂量的κ受体激动剂能减弱吗啡诱导的条件性位置偏爱行为^[4]。

PET显像应用于人体阿片受体的研究已有二十余年。目前，¹¹C-甲芬基太尼（¹¹C-carfentanil，¹¹C-CFN）（δ受体显像剂）、¹¹C-methylnaltrindole（δ受体显像剂）、¹⁸F-cyclofoxy（μ、κ受体显像剂）、¹¹C-苯丁洛菲（μ、κ受体显像剂）和¹¹C-特培洛菲（μ、δ、κ受体显像剂）等PET显像剂已用于阿片受体的研究。1985年，Dannals等^[5]首次将¹¹C-CFN应用于人脑μ阿片受体的PET显像。¹¹C-CFN是一种选择性很强的μ阿片受体显像剂，其与μ受体的亲和力分别是κ受体和δ受体的250倍和90倍。目前¹¹C-CFN已经应用于伤害回避、药物和酒精成瘾的研究^[6-7]。Weerts等^[6]研究发现，酒精成瘾者包括纹状体在内的多个脑区，其¹¹C-CFN摄取明显高于正常志愿者。Zubieta等^[8]应用¹¹C-CFN评价丁丙诺啡诱导的海洛因成瘾者μ阿片受体的改变，结果发现丁丙诺啡诱导的海洛因成瘾者μ阿片受体与¹¹C-CFN的亲和力高于正常志愿者。¹¹C-methylnaltrindole与δ受体的亲和力为μ受体的700倍，κ受体的3000倍^[9]。¹¹C-特培洛菲因安全、无不良反应而在人体内得到应用，但其对μ、δ和κ受体都具有很高的亲和力^[10]。另外，¹¹C-苯丁洛菲对阿片受体的激动具有选择性，以激动κ受体为主，对μ受体有部分激动作用，对δ受体几乎没有作用。1996年，Galynker等^[11]已将¹¹C-苯丁洛菲应用于狒狒脑阿片受体的显像。

2004年，王荣福等^[12]研发了一种阿片受体SPECT显像剂——¹²⁵I-7α-O-碘烷-特培洛菲，其具有与阿片受体特异性结合的高亲和力，并具有与阿片受体结合时为单位点结合系统等特性。

海洛因、吗啡等阿片类药物成瘾的形成与其强大的奖赏效应密切相关。多巴胺系统被认为是所有药物成瘾的重要区域。脑内的多巴胺神经通路主要有两个：黑质-纹状体通路和中脑腹侧被盖区-边缘系统通路，两者均与药物成瘾有关。中脑腹侧被盖区-边缘多巴胺系统是公认的药物成瘾的最重要的脑区。在成瘾性药物的反复作用下，中脑腹侧被盖区-边缘多巴胺系统的相关核团或神经元突触发生代偿性反应，特别是多巴胺受体和转运体产生一系列适应性改变，这被认为是药物依赖的神经基础。伏隔核是中脑腹侧被盖区-边缘系统的重要核团。David和Cazala^[13]研究证明，伏隔核内多巴胺神经递质直接参与了阿片的急性奖赏作用和负性强化反应。吗啡可以促进大鼠伏隔核区域多巴胺神经递质胞裂式释放，并可降低无囊泡γ-氨基丁酸递质的释放，从而导致行为敏感化^[14]。化学性损毁腹侧被盖区的多巴胺神经元或伏隔核部位的多巴胺神经末梢，可破坏海洛因或吗啡的自身给药形成和多巴胺受体表达，并抑制阿片类药物引起的条件性位置偏爱或者厌恶。多巴胺缺失的小鼠对吗啡的正常行为反应消失^[15]。¹⁸F-多巴在1980年被合成，现已经在临床上应用于帕金森病的研究^[16]。¹⁸F-多巴和¹¹C-左旋多巴都可以反映多巴胺能神经元末端多巴胺递质的含量。在可卡因成瘾者戒断阶段，突触间隙多巴胺活性明显降低^[17]。多巴胺系统与海洛因正性强化作用的关系密切，是药物成瘾依赖产生的最主要的神经解剖基础。

多巴胺是参与奖赏机制的主要神经递质。多巴胺系统的作用需要通过多巴胺受体和多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）来实现。多巴胺受体属于G蛋白偶联受体，是多巴胺信号识别和转导的主要分子基础，突触间隙的多巴胺作用于多巴胺受体，传递神经信号，起到调控大脑生理功能的作用；DAT通过对多巴胺高亲和性的摄取，调节脑内多巴胺的浓度和在突触间隙中的滞留时间，调节着多巴胺信号传递的强度和时程，实现对多巴胺突触传递的终止和突触功能的再设置。DAT活性的变化和多巴胺突触可塑性有密切关系，是可卡因和苯丙胺等毒品的结合位点，参与药物成瘾过程。滥用毒品后，会刺激多巴胺神经元释放大量多巴胺到突触间隙，这些多巴胺与多巴胺受体结合后，可以通过一系列的信号转导效应，使人产生欣快感，而DAT可以通过重摄取而减少突触间隙中的多巴胺。因此，多巴胺受体及转运体在海洛因等药物成瘾中发挥了重要的作用^[18]。

目前发现的多巴胺受体共有D1、D2、D3、D4、D5等5种亚型，其中，D1和D5受体统称为D1样受体；D2、D3和D4受体统称为D2样受体。与药物成瘾相关的多巴胺受体主要是D1、D2、D3受体。多巴胺D1受体通过Gs蛋白（鸟苷酸结合蛋白）与腺苷酸环化酶正偶联，使腺苷酸环化酶活性增加，胞内环磷酸腺苷水平升高，进而磷酸化转录因子。这些变化能够导致多巴胺系统功能化，从而产生阿片类药物强化效应，这也是药物依赖过程中产生长时程适应性变化的分子基础。有研究表明，D1受体激动剂SKF82958可以阻滞吗啡依赖大鼠纳络酮诱导的位置厌恶，并能减轻戒断症状^[19]。多巴胺D2受体通过Gi蛋白（鸟苷酸结合蛋白）与腺苷酸环化酶负偶联，抑制腺苷酸环化酶的活性，降低胞内环磷酸腺苷水平，同时介导了其他的离子通道。因此，多巴胺D1和D2受体都在药物的强化、奖赏等方面发挥着重要的作用。多巴胺D1受体与药物的奖赏作用有关，多巴胺D2受体与药物的强化、渴求和觅药行为有密切的关系。近年来，多巴胺D3受体在药物成瘾中的作用也备受关注。在正常生理条件下，多巴胺D3受体在脑内少量存在，但是在可卡因成瘾的小鼠体内，多巴胺D3受体在与药物强化作用相关的边缘系统中表达增加，尤其是在伏隔核区^[20]。D3受体基因敲除小鼠的基础活动性增加，对吗啡等阿片类药物的敏感性增强，也证明了D3受体参与了阿片类药物成瘾过程^[21]。

对多巴胺受体进行PET和SPECT显像的研究主要集中于D1和D2受体，其中，多巴胺D2受体的应用最广泛。目前，临床上应用最广泛的多巴胺D1受体显像剂为¹¹C-SCH2339，其作为多巴胺D1受体拮抗剂，可以抑制尼古丁、可卡因和吗啡诱导的条件性位置偏爱^[22]。¹¹C-SCH39166和¹¹C-NNC756（多巴胺D1受体显像剂）也已在1996年应用于人脑多巴胺D1受体的显像。其中，¹¹C-NNC756在纹状体的摄取高于¹¹C-SCH39166^[23]。多巴胺D2受体显像剂的研究广泛，种类也最多，主要包括螺旋哌啶酮类衍生物、替代基苯甲酰胺类衍生物和麦角乙脲类衍生物。1983年，Wagner等^[24]首次成功利用¹¹C-N-甲基螺旋哌啶酮进行了人脑多巴胺D2受体的PET显像。目前，¹²³I-碘代苯酰胺、¹¹C-N-甲基螺旋哌啶酮和¹¹C-雷氯必利已经在美国获得食品和药物管理局批准上市。¹¹C-雷氯必利是多巴胺D2受体特异性的拮抗剂，对多巴胺D2受体具有高度的亲和力和选择性，给药后30 min其纹状体/小脑摄取值为10，是目前临床和科研应用较广泛的D2受体显像剂。¹¹C-雷氯必利已经应用于精神类疾病、帕金森病和大麻等药物成瘾的研究^[25]。应用¹¹C-雷氯必利PET显像的研究表明，海洛因依赖者脑内多巴胺D2受体水平降低^[26]。对多巴胺D3受体显像剂的研究目前相对较少。2010年，Searle等^[27]将¹¹C-（+）-4-propyl-9-hydroxynaphthoxazine（¹¹C-PHNO）应用于人脑多巴胺D3受体的PET显像，并定量分析D3受体。

DAT属于离子依赖型转运蛋白，其在体内的主要作用是维持脑内多巴胺的正常浓度，快速而高亲和力地清除释放到突触间隙的多巴胺，调节多巴胺神经传递的强度和时程，终止多巴胺的神经突触递质，完成多巴胺突触功能的再设置。海洛因、吗啡等阿片类药物可以激活腹侧被盖区和伏隔核区多巴胺能神经元，导致突触间隙内多巴胺释放增加。长期滥用药物将导致突触间隙多巴胺持续增加，DAT反应性下降。DAT基因敲除的小鼠显示了更强的吗啡奖赏作用^[28]。DAT SPECT显像剂⁹⁹Tc^m-2β- [N, N′-双（2-巯乙基）乙撑二胺基]甲基, 3β-（4-氯苯基）托烷（⁹⁹Tc^m-2β-[N, N′-bis-（2-mercaptoethyl）ethylenediamino]methyl, 3β-（4-chlorophenyl）tropane, ⁹⁹Tc^m-TRODAT-1）在临床上的应用已经较为成熟。TRODAT-1作为可卡因的衍生物，与DAT具有较强的亲和力。研究表明，摇头丸和海洛因等滥用者纹状体对⁹⁹Tc^m-TRODAT-1的摄取均低于正常人^[29]。¹²³I-甲基-N-2β-甲基酯-3β-（4-碘苯基）托烷对突触前膜DAT和脑干、中脑的5-羟色胺转运体具有较高的亲和力。Cosgrove等^[30]应用¹²³I-甲基-N-2β-甲基酯-3β-（4-碘苯基）托烷对长期海洛因滥用者进行PET显像的研究发现，药物滥用组的5-羟色胺转运体水平低于正常对照组，而DAT水平与正常对照组相比差异无统计学意义；5-羟色胺转运体和DAT的变化与海洛因滥用的时间及每日用量差异无统计学意义。而Shi等^[31]应用¹¹C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-（4-氟苯基）托烷PET显像的研究表明，长期海洛因滥用者双侧纹状体DAT水平明显低于正常人。另外，DAT显像剂还有¹⁸F-N-（2-氟乙基）-2β-甲酯基-3β-（4-氯苯基）去甲基托烷，可用于海洛因、吗啡等药物成瘾的研究。

综上所述，目前对海洛因等阿片类药物成瘾机制的研究已经取得了一定的进展，但是海洛因成瘾是一个涉及到神经递质、受体、基因及神经营养因子的过程，机制十分复杂，目前的研究中仍存在很多难点。只有从分子水平上动态观察活体动物或人脑，才能更深入地研究和了解海洛因成瘾的机制。而PET和SPECT分子影像学技术为活体动物和人脑内神经递质、受体、转运体等的研究提供了有力帮助，对海洛因成瘾的研究将发挥重要的作用。