硒是人体必需的微量元素, 对人类健康极为重要。1817年, 瑞典化学家Berzelius首次发现硒元素, 早期的研究认为, 硒是一种毒性物质。直到1957年Schwarz和Foltz^[1]才发现硒作为微量元素在哺乳动物体内所发挥的作用, 如:促进人和动物的生长, 而且低浓度的硒可有助于防止肝坏死。1973年, Rotruck等^[2]首次发现硒是红细胞谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GPx)的基本组成成分。近年来的研究发现, 硒还具有许多重要的生物学功能, 硒代半胱氨酸(selenocysteine, Sec)已被科学家们称为21世纪的氨基酸^[3]。目前的研究发现, 多种疾病与硒缺乏有关, 如甲状腺疾病、克山病、癌症、心脑血管疾病、糖尿病、不育症、阿尔茨海默病、帕金森病和免疫系统功能紊乱等^[4-7]。

硒在体内的重要生物活性形式是Sec, 硒以Sec的形式形成的蛋白质, 称为硒蛋白。目前人体内已发现30余种硒蛋白, 主要有6大类:GPx、脱碘酶、硒蛋白P、硒蛋白W、硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase, TrxR)和硒代磷酸合成酶, 其中后两者是最新发现的含硒酶。硒在体内除硒蛋白外, 还有多种存在形式, 如硒代氨基酸、硒的烷基化物、硒谷胱甘肽等。由于硒在体内存在的多种生物活性形式都具有氧化还原活性^[8-9], 所以他们能促进机体的生长发育及维持机体正常代谢。

硒是一些抗氧化酶的组成成分, 特别是GPx, 可以消除活性氧及自由基, 维护细胞膜正常结构和功能。同时, TrxR也可以维持细胞内还原状态。研究表明, GPx和TrxR均能去除过氧化氢和减少超氧化物的产生^[10-11]。

硒几乎存在于所有免疫细胞中, 具有免疫激发效应。硒可以上调淋巴细胞和自然杀伤细胞表面的白细胞介素2(interleukin-2, IL-2)受体的表达, 从而促进其与IL-2的相互作用, 对活化T细胞的增殖和细胞毒T细胞的分化都相当重要, 达到增强机体的非特异性免疫, 调节细胞因子的分泌的作用。研究表明, 硒可以影响机体免疫功能^[12-14]。

硒在体内能与汞、镉、铅等对人体有害的重金属离子结合, 将其排出体外, 从而起到解毒和排毒的作用^[15-16]。

硒还具有维持血液及心血管结构及功能、调节血糖、维持雄性生殖能力以及维持脑功能的正常发挥的作用。

甲状腺是人体器官中含硒量最高的, 其次为肝脏和肾脏。甲状腺的滤泡上皮细胞能表达众多功能性含Sec的酶, 已确定的酶有4类:GPx、脱碘酶、TrxR及硒蛋白P。其中, 与甲状腺关系最密切的为GPx和脱碘酶。它们在甲状腺的抗氧化系统、免疫系统以及甲状腺激素的合成、活化、代谢过程中发挥重要作用。

在甲状腺激素合成过程中, 甲状腺的滤泡上皮细胞不断产生H₂O₂, 其浓度大于甲状腺碘化过程的需要。由于甲状腺的滤泡囊内含硒, 甲状腺可以高度表达GPx。GPx属于抗氧化酶, 可以去除甲状腺滤泡上皮产生的H₂O₂脂质和磷脂过氧化物, 从而维持甲状腺细胞膜的完整性。细胞内GPx、血清中的GPx、胃肠道的GPx、磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶(phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase, PHGPx)也均可以在甲状腺表达^[17-18], 它们均由4个相同的亚基构成, 每个亚基含有一个硒原子, 均可分解H₂O₂。正是存在上述硒蛋白组成的抗氧化系统, 甲状腺才能维持其正常功能。

脱碘酶包括I、II、III 3种类型。脱碘酶I分布于甲状腺、肝脏、肾脏和脑垂体, 催化甲状腺素(tetraiodothyronine, T₄)的5位脱碘, 转化为三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine, T₃), 控制血循环中T₃水平。脱碘酶II存在于甲状腺、中枢神经系统和骨骼肌中, 催化局部组织T₄的5位脱碘, 控制局部组织的T₃水平。脱碘酶III分布于妊娠子宫、胎盘、胚胎肝脏、新生儿的脑组织和皮肤中, 可将T₃转化为逆三碘甲腺原氨酸, 并可将T₃转化为二碘甲腺原氨酸。所以, 硒参与甲状腺激素代谢的调节过程。其中, 脱碘酶I对甲状腺激素代谢的影响最大。当机体缺少硒时, 脱碘酶I的活性或者表达量会受到影响, 这就导致甲状腺激素代谢的异常, 表现为垂体-甲状腺轴的功能紊乱, 即血浆中促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)升高及T₃下降, 或者T₄升高。

AITD是一组作用于甲状腺细胞和体液免疫反应的综合征, 也是一种临床上常见的器官特异性自身免疫性疾病。目前提出的AITD包括Graves病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、Graves眼病、特发性黏液性水肿、产后甲状腺炎和甲状腺功能减退、药物诱导性甲状腺炎^[19]等。AITD的发病机制十分复杂, 目前尚未彻底阐明, 与多种因素协同作用有关, 包括遗传、内外环境因素、免疫因素、细胞凋亡等。

已有研究表明, 硒能有效地提高机体的体液免疫和细胞免疫功能, 增强T细胞介导的特异性免疫反应, 有利于诱导细胞毒性T淋巴细胞, 并明显增强其细胞毒活性, 还能显著提高吞噬过程中吞噬细胞的存活率和吞噬率^[20]。缺硒会伴有免疫力的下降, 细胞免疫及B淋巴细胞功能均可受损。当机体处于低硒状态下时, 可导致甲状腺组织的免疫紊乱及慢性炎症的发生, 而且, 低硒会使抗氧化酶GPx活性下降, 导致甲状腺细胞损伤, 使甲状腺自身免疫反应加重。研究表明, AITD患者处于低硒状态可能是导致AITD的病因或诱因^[21], 其原因为:硒蛋白既是抗氧化剂又是抗炎剂, 低硒时自由基清除系统活性不足, 导致甲状腺细胞损伤, 加重甲状腺的自身免疫状态。硒可以拮抗自由基水平增高造成的细胞凋亡异常状态, 从而使具有遗传易感的个体发病或病情加重。低硒将导致脱碘酶活性低下, T₄转化为T₃障碍, 甲状腺激素水平紊乱, 从而参与甲状腺功能减退症(甲减)的发生。同时, 甲状腺激素在RNA的水平下, 可以影响参与硒蛋白生物合成的数种酶的血清浓度^[22]。硒还具有减少甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase, TPO)浓度的作用, 以此对甲状腺功能产生密切影响^[23]。低硒时宿主难以维持良好的免疫功能和适当的氧化还原状态, 易于感染病原微生物, 增加Graves病发病的危险。低硒还可使抑郁等负面情绪增加, 从而诱发AITD。

低硒加重AITD的机制是由于促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody, TRAb)模拟TSH作用于TSH受体, 致使大量甲状腺激素合成, 在这一过程中生成了过量的H₂O₂。低硒时, 继发GPx及TrxR抗氧化活性降低, 引起甲状腺氧化系统和抗氧化系统失衡, 氧化应激加重了甲状腺组织损伤^[24]。也有学者认为, Graves病的发生与低硒状态下T淋巴细胞亚型——辅助性T淋巴细胞1型(helper T lymphocyte type 1, Th1)和Th2的失衡有关。当Th1占优势时, 分泌大量炎性细胞因子与甲状腺炎性反应损伤有关^[25]。硒的这种作用可能是影响Graves病预后的机制之一。

当低硒引起的免疫紊乱以Th1型细胞因子介导的细胞免疫为主时, 引起甲状腺组织淋巴细胞浸润, 释放细胞因子并产生大量氧自由基, 破坏甲状腺滤泡细胞, 导致甲减发生; 当以Th2型细胞因子介导的体液免疫为主时, 产生大量甲状腺兴奋性抗体, 刺激甲状腺激素合成, 导致甲状腺功能亢进症(甲亢)发生。Graves病和桥本氏甲状腺炎(Hashimotos thyroiditis, HT)患者的硒水平无显著性差异, 可能是因为低硒诱发的免疫紊乱和慢性炎症可使一部分患者发生Graves病, 而另一些患者发生HT。Cinaz等^[26]研究证实, 硒的水平与TSH呈负相关, 当硒水平低于80 μg/L时, TSH明显增高。且高于硒浓度在80~120 μg/L范围内的TSH值, 这提示硒营养状态的变化的确可以通过影响甲状腺激素代谢及下丘脑-垂体轴的负反馈作用来调节甲状腺功能。硒还可抑制甲状腺激素受体的活性, 降低甲状腺激素与之结合的概率, 其基础代谢率随之降低, 可以缓解缺氧, 防止大量自由基的产生, 抑制甲状腺疾病的发生和发展, 对甲状腺激素代谢稳态的维持具有重要作用^[27]。

有临床研究证实, AITD患者可受益于补充硒制剂。Mittag等^[22]观察了补充硒在治疗AITD中的疗效, 结果表明, 硒可以降低甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)水平。颜美珠等^[28]研究了115例确诊为HT的患者, 其中59例给予亚硒酸钠联合左旋甲状腺素(levothyroxine, LT₄)治疗, 其余56例患者以单纯LT₄治疗, 随访3个月后, 结果发现, 硒联合治疗组中56%患者TPOAb降低, 61%患者甲状腺球蛋白抗体(thyroid globulin antibody, TgAb)降低, 此结果优于单纯LT₄治疗组。Wertenbruch等^[29]对83例Graves病患者的研究发现, 硒浓度大于120 μg/L的患者全部缓解, 提示硒水平大于120 μg/L时可影响Graves病的转归。Bacic-Vrca等^[30]对56例Graves病患者给予甲硫咪唑联合硒制剂的治疗发现, 与单纯使用甲硫咪唑治疗的另一组Graves病患者相比, 联合治疗组的甲状腺功能较快恢复正常。Negro等^[31]对甲状腺功能正常但TPOAb阳性的169例孕妇进行研究, 随机分为两组, 一组85例孕妇给予硒蛋氨酸治疗; 另一组84例孕妇服用安慰剂, 干预时间从孕12周后至产后一年, 结果发现, 补硒组的孕妇产后甲状腺炎和甲减的发生率显著降低。Nacamulli等^[32]研究发现, 使用生理剂量的硒(80 μg/d)治疗较轻的AITD患者, 12个月后患者TPOAb及TgAb分别下降了30%及19%, 这个试验表明, 长期固定服用生理剂量的硒能够治疗AITD。

从甲状腺无肿大到甲状腺II度肿大, 硒水平有下降趋势。目前AITD患者甲状腺损害的机制仍不十分明确, 可能是多种因素相互作用的结果。硒可能通过调节炎症、免疫反应或促使细胞凋亡等手段使甲状腺尽可能保持正常状态。硒在甲状腺突眼的发生和发展中, 虽然不占主要地位, 但对眼部症状仍有一定影响。其机制可能是通过改善免疫紊乱以及过氧化损伤密切相关的炎症状态来发挥作用。病程长的AITD患者硒水平仍低, 也许是因为常规治疗不能有效控制炎症反应, 致使抗氧化机制在慢性炎症进展中逐渐衰竭, 导致许多患者虽然经过长期治疗, 但甲状腺肿和眼部症状仍不满意。还有一些患者可能在持续的低硒状态下由亚临床症状发展为临床症状或甲状腺功能异常。

综上所述, 硒对于维护人体正常机能以及垂体-甲状腺轴的功能具有重要作用, 缺硒与AITD发病有关。鉴于大多研究都发现AITD患者硒水平显著低于健康人群, 给AITD患者补硒, 为AITD患者的治疗和预后开辟了新的临床思路。