即利用化学药物杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段, 对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用, 但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时, 也将正常细胞一同杀灭, 故早期监测其疗效势在必行。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 在细胞生长、分化、增殖、迁移和存活中扮演重要角色。通过阻断mTOR的活性治疗多种肿瘤已应用于临床, 但目前还没有一个统一的标准来判断其疗效。Wei等^[4]通过雷帕霉素(mTOR抑制剂)治疗恶性胶质瘤, 并应用¹⁸F-FDG和¹⁸F-FLT PET监测其疗效, 结果:对雷帕霉素敏感的胶质瘤治疗后24 h, 瘤组织对¹⁸F-FDG和¹⁸F-FLT的摄取分别减少65%和60%;治疗后48 h, 对¹⁸F-FDG和¹⁸F-FLT的摄取则分别减少(56±6)%和(52±8)%。病理分析表明:瘤组织对¹⁸F-FDG和¹⁸F-FLT的摄取减少归因于己糖激酶和胸苷激酶1(thymidine kinase-1, TK-1)被抑制。在抗雷帕霉素的胶质瘤中, 治疗后瘤组织对¹⁸F-FDG和¹⁸F-FLT的摄取则没有明显变化。Aide等^[5]则用mTOR抑制剂依维莫司治疗抗顺铂的卵巢癌并应用¹⁸F-FLT监测其疗效, 其中用核糖体蛋白S6的磷酸化水平来衡量mTOR的活性, 溴脱氧尿苷(bromodeoxyuridine, BrdU)作为细胞增殖的标志物, 结果显示, 在依维莫司治疗后第2天, 瘤组织对¹⁸F-FLT的摄取减少33%, 核糖体蛋白S6下降98%, BrdU下降65%;治疗后第7天, 瘤组织对¹⁸F-FLT的摄取减少66%, 核糖体蛋白S6下降91%, BrdU下降41%。由此表明, ¹⁸F-FLT可用于早期监测依维莫司治疗抗顺铂的卵巢癌的疗效。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)为原癌基因c-erbB1的表达产物。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面, 它的信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥着重要的作用。Ullrich等^[6]应用厄洛替尼(可抑制EGFR信号通路的化疗药物)治疗依赖EGFR的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC), 并用¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG PET监测其疗效, 结果:对厄洛替尼敏感的NSCLC(HCC827和PC9)治疗后第2天, 瘤组织(HCC827和PC9)对¹⁸F-FLT的摄取分别减少34.6%和43.0%, 差异有统计学意义, 而对¹⁸F-FDG的摄取虽有减少但差异无统计学意义; 对厄洛替尼不敏感的NSCLC(H1975)治疗后第2天, 瘤组织对¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG的摄取变化差异均无统计学意义。同时, 在对厄洛替尼敏感的NSCLC中对¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG摄取值与增殖指数Ki-67之间的相关性进行分析时发现, ¹⁸F-FLT与增殖指数Ki-67之间的相关性更为显著(r=0.87, P＜0.001和r=0.38, P=0.037)。由此表明, 在早期监测厄洛替尼治疗依赖EGFR的NSCLC疗效中, ¹⁸F-FLT比¹⁸F-FDG更加有效, 能及时为临床治疗提供更有利的依据。

Top216是由BioImage研发的一种新型化疗药物, 通过抑制蛋白质、RNA、DNA的合成而达到抗肿瘤的作用, 对乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌比较敏感, 可选择性地杀伤肿瘤细胞^[7]。Jensen等^[8]通过Top216治疗人卵巢癌, 结果发现, 在治疗后第2小时, 瘤组织对¹⁸F-FLT的摄取减少52%, 第6小时减少49%, 第1天减少47%, 但到第5天时则与对照组相当, 差异无统计学意义; 而对¹⁸F-FDG的摄取则是从治疗后第6小时开始减少, 为21%, 第1天减少71%, 第5天减少19%。病理分析:TK-1在治疗后第1天减少56%, 第5天则增加30%;增殖指数Ki-67在治疗后第6小时减少31%, 第1天减少71%, 第5天则增加21%。以上结果表明, ¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG均可用于早期监测Top216治疗人卵巢癌的疗效, 并且在肿瘤形态学改变之前便可明确肿瘤代谢的改变情况。

1965年, 美国科学家Rosenborg等^[9]首次发现顺铂, 是第一个具有抗癌活性的金属配合物。顺铂是细胞周期非特异性药物, 具有细胞毒性, 可抑制癌细胞的DNA复制过程, 并损伤其细胞膜上结构, 有较强的广谱抗癌作用。Leyton等^[10]为研究顺铂治疗辐射诱导纤维肉瘤后所引起的细胞郁滞性和细胞毒性, 应用¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG PET监测其疗效, 结果表明, 对照组、顺铂治疗后24 h组、48 h组瘤组织对¹⁸F-FLT的NUV60(注射显像剂60 min后肿瘤与肝脏的放射性摄取比值)分别为1.02±0.12、0.76±0.08和0.51±0.08;对¹⁸F-FDG的NUV60分别为5.67±0.85、2.64±0.36和2.06±0.19;但与¹⁸F-FLT不同, 在治疗后24 h与48 h瘤组织对¹⁸F-FDG的NUV60差异无统计学意义。增殖细胞核抗原标记指数在治疗后24 h和48 h时为(14.0±2.0)%和(6.2±1.0)%。¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG的NUV60与增殖细胞核抗原标记指数均呈正相关(r=0.89, P=0.001;r=0.55, P=0.06)。有趣的是通过病理研究发现, TK-1在治疗后24 h虽有下降但48 h却升高, 进一步研究发现, TK-1的辅助因子三磷酸腺苷在治疗后24 h和48 h均有下降, 与增殖细胞核抗原标记指数下降程度一致。由此表明, ¹⁸F-FLT比¹⁸F-FDG能更好地预测其疗效, 在验证其疗效时可从不同方面分析以取得较好的结果。

HILP化疗是治疗肢端的恶性黑色素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤的一种有效的局部治疗手段; 是将患肢血液循环和体循环隔离进行肢体局部热灌注化疗的一种新技术。它将区域肢体加热, 隔离血流后, 化疗药物被动脉泵泵入动脉, 通过简易体外加热, 循环机的静脉端吸取, 动脉端注射, 人工循环30 min后冲洗即基本完成。该技术使患肢局部的化疗药物浓度大大提高(比常规全身化疗剂量高约20倍)^[11], 同时在加热化疗药物和肢体的同时, 能成倍增加肿瘤杀伤作用。由于将患肢血液循环与体循环隔离开来, 又避免了严重的全身化疗不良反应, 成为国际公认的治疗肢端恶性黑色素瘤及软组织肉瘤的主要手段。由于该手术操作复杂、风险大、并发症严重, 仅适用于一般状况较好的患者。Been等^[12]对10例无法行手术治疗的软组织肉瘤患者进行HILP化疗, 用¹⁸F-FLT PET评价HILP化疗软组织肉瘤的疗效, 治疗前发现软组织肉瘤对¹⁸F-FLT的最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value, SUV_max)为3.5, 治疗后为1.7;治疗前平均标准化摄取值(mean standardized uptake value, SUV_mean)为1.9, 治疗后为0.8;同时表明SUV_max和SUV_mean与细胞有丝分裂指数之间呈正相关(r=0.82, P=0.004;r=0.87, P=0.001)。由此表明, ¹⁸F-FLT PET可用于监测HILP化疗软组织肉瘤的疗效, 为临床切除肿瘤病灶的范围以及对肿瘤病灶进行适形调强放疗提供更加确切的依据。

放疗是利用各种不同能量的射线照射肿瘤, 以抑制和杀灭肿瘤细胞的一种治疗方法。放疗可单独使用, 也可与手术、化疗等配合, 作为综合治疗的一部分, 以提高肿瘤的治愈率。对晚期癌症则可通过姑息性放疗达到缓解压迫、止痛等效果。但放疗也可导致许多严重的不良反应和后果, 因此, 同时兼顾放疗利弊以合理选择治疗方案尤为重要。

¹⁸F-FDG和¹⁸F-FLT PET-CT虽在肿瘤的诊断、分期及疗效评价中已有较深入的研究^[2-3], 但部分研究表明, ¹⁸F-FDG在炎性组织、结核、淋巴结炎性反应等^[13]方面表现为高摄取, 存在假阳性; 而¹⁸F-FLT在炎性组织中摄取相对较低, 比¹⁸F-FDG更具有特异性。Yue等^[14]对21例无法行手术治疗的食管鳞状细胞癌患者进行不同剂量的单纯放疗, 并用¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG监测其疗效, 结果表明, ¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG均可用于肿瘤疗效监测, 但放疗后部分炎性组织对¹⁸F-FDG表现为高摄取, 而¹⁸F-FLT为阴性结果。由此表明, 在区分肿瘤和炎性组织时, ¹⁸F-FLT比¹⁸F-FDG更具特异性。而另一项研究发现, ¹⁸F-FLT虽在炎性组织中比¹⁸F-FDG更具有特异性, 但在多数肿瘤中其摄取率比¹⁸F-FDG低^[15], 存在假阴性^[16]。Been等^[17]对10例喉癌患者进行放疗并研究放疗前后患者对¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG摄取率的变化, 结果发现, 放疗前喉癌患者对¹⁸F-FDG摄取率明显高于¹⁸F-FLT, 但放疗后¹⁸F-FDG假阳性率高于¹⁸F-FLT, ¹⁸F-FLT假阴性率高于¹⁸F-FDG。由此表明, ¹⁸F-FDG和¹⁸F-FLT可用于喉癌的检测及疗效监测, 结合两者共同特性进行综合考虑或许可获得更好的效果。

放疗与化疗的综合治疗是局部治疗与全身治疗的结合, 某些化疗药物可以增加肿瘤细胞对放疗的敏感性, 联合应用有可能提高全身治疗的效果。Apisarnthanarax等^[18]先对食管腺癌细胞株SEG-1行化疗(多西紫杉醇), 24 h后再行8 Gy(3.7 Gy/min)放疗, 细胞对3H-FLT摄取率在化疗后24 h下降26%, 接着放疗后48 h对3H-FLT摄取率下降更为明显, 达83%;同时对3H-FDG做了同样分析, 结果表明, 食管腺癌细胞株SEG-1经化疗及放疗后对其摄取率有下降, 但不及3H-FLT显著。通过Micro-PET分析食管腺癌细胞株动物肿瘤模型在化疗后24 h联合15 Gy(5.4 Gy/min)放疗, 结果发现, 放疗后2 d瘤组织对¹⁸F-FLT的肿瘤/肌肉摄取比值与对照组相比下降58%, 对¹⁸F-FDG下降仅为18%。病理分析显示¹⁸F-FLT与Ki-67呈正相关(r=0.89, P＜0.001), 而¹⁸F-FDG与Ki-67的相关性较弱(r=0.39, P=0.08)。该研究通过细胞实验和动物实验研究¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG监测食管腺癌细胞放化疗疗效表明, ¹⁸F-FLT可用于监测其疗效, 并且在此实验中比¹⁸F-FDG更具有特异性。

放疗与手术切除相结合, 可以提高某些肿瘤的治疗效果, 延长生存期。术前放疗可以缩小肿瘤, 便于手术, 降低复发率, 减少术中的血型扩散。术后放疗主要用于手术治疗中局部切除不彻底, 而此肿瘤对射线又有一定敏感性。放疗一般在术后2周左右, 如果间隔时间过长, 结缔组织逐渐形成, 则辐射敏感性下降。术前放化疗已是局部侵袭性直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC)标准化治疗方式之一。Goldberg等^[19]对20例LARC患者在放化疗前及放化疗后6~8 d给所有患者均行¹⁸F-FDG PET-CT, 术后对所有标本进行组织病理学分析, 研究结果表明, 在放化疗后1周获得病理完全缓解的患者对¹⁸F-FDG的SUV_max明显下降, ¹⁸F-FDG摄取率的改变能准确预测是否获得病理完全缓解。由此表明, ¹⁸F-FDG PET-CT通过肿瘤SUV_max摄取率的改变能够预测LARC术前放化疗疗效。

内分泌治疗又称激素治疗, 一些肿瘤(乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等)的发生与发展与激素失调有关, 治疗中可应用一些激素或抗激素类物质以使肿瘤生长所依赖的条件发生变化, 从而抑制肿瘤的生长。由于激素可选择性地作用于相应的肿瘤组织, 对正常组织又不会产生抑制作用, 因而在临床上应用也比较广泛。临床上内分泌治疗又分为外科治疗、放射治疗及药物治疗。前者是手术切除卵巢、肾上腺、脑垂体、睾丸等内分泌腺体; 放疗是指用射线照射破坏内分泌腺体; 药物治疗是指补充某些激素(替代治疗)、用药物消除某些激素(消除治疗)及用某些药物抵消某种激素的效应(抵抗治疗)。有研究表明, PET-CT可监测前列腺癌在内分泌治疗中的早期疗效。Oyama等^[20]通过注入己烯雌酚或睾丸切除等方法以去除雄激素来治疗雄激素依赖性前列腺癌的小鼠模型, 并用¹⁸F-FLT观测其疗效, 结果表明, 在用己烯雌酚或睾丸切除治疗后瘤组织对¹⁸F-FLT的摄取明显减少, 且与肿瘤的增殖状态改变一致, 故可用¹⁸F-FLT PET监测其疗效。

光动力疗法是20世纪70年代末问世而在近年来迅速发展起来的一种针对(血管)增生性病变组织的选择性治疗新技术, 该疗法是完全不同于手术、放疗、化疗和免疫治疗的又一种正在研究、快速发展中的崭新疗法。它是利用光敏剂特异地潴留于肿瘤组织内, 再在特定激光的激发下发生光化学反应, 从而靶向破坏肿瘤。现已成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一。Sugiyama等^[21]利用¹⁸F-FLT和¹⁸F-FDG监测光动力疗法(注入6 mg/kg光敏剂ATX-S10, 670 nm波长光激发下)在小鼠HeLa细胞肿瘤模型中的疗效, 结果表明, 治疗后24 h, ¹⁸F-FLT在每克组织百分注射剂量率(%ID/g)中下降明显[对照组:(11.1±1.3)%ID/g, 24 h:(4.0±2.2)%ID/g], ¹⁸F-FDG在每克组织百分注射剂量率(%ID/g)中虽有减少[对照组:(3.5±0.6)%ID/g, 24 h:(2.3±1.1)%ID/g)], 但差异无统计学意义。病理分析表明, 细胞内增殖细胞核抗原标记指数治疗后24 h与对照组相比亦明显减少(对照组:83.2%±8.6%, 24 h:13.5%±12.7%), 差异有统计学意义。由此表明, ¹⁸F-FLT在监测光动力疗法治疗小鼠HeLa细胞肿瘤时比¹⁸F-FDG更为明显, 在PET监测肿瘤疗效时或许能成为较好的显像剂。

对于实体瘤非手术治疗, PET-CT提供了一个基于代谢变化而进行早期评价疗效的新方法。目前常用的显像剂¹⁸F-FDG揭示葡萄糖代谢变化, 灵敏度好, 但特异度欠佳, ¹⁸F-FLT反映增殖特征, 可能更具特异度。在肿瘤疗效监测上, PET-CT的应用无论在方法学还是在临床意义方面都有待于进一步实验和临床研究, 相信PET-CT分子影像将会对肿瘤治疗产生新的积极的影响。