恶性肿瘤的治疗仍是当今医学界的难题, 虽然其治疗方案在不断开发与增加, 例如转移性结肠癌的化疗方案已达10种之多, 但大部分抗肿瘤药物都只在某些患者亚组中有效, 有的无效甚至带来严重的不良反应^[1], 因此, 肿瘤患者对治疗疗效的个体化监测的需求日益突出。目前, 临床上使用了多种影像学检查来评价肿瘤的治疗疗效, 而选取的标准多为CT图像上肿瘤体积的缩小。关于肿瘤治疗疗效的判断标准已反复修正了超过25年, 但仍存在一些基本的缺陷^[2]:①测量肿瘤大小时观察者间的主观差异仍较大; ②CT区分有活力的肿瘤组织和坏死、纤维化的组织不够准确, 从而会低估治疗后反应; ③如果肿瘤组织体积缩小只是暂时的, 随之而来的是肿瘤的快速增长, CT可能会高估其治疗效果; ④对于在治疗中大小基本无变化的肿瘤, CT的使用非常受限。因此, 开发一种更准确的、能更灵敏地反映肿瘤生物学特征的检查方法在肿瘤治疗疗效的监测中具有重要意义。

使用¹⁸F-FDG PET监测肿瘤治疗疗效在二十多年前已首次报道, 至今一系列相关文献均得出一致结论:PET在区分残余有活力的肿瘤组织和治疗后坏死、纤维化组织时比CT更准确; 此外还有可更早期监测到肿瘤变化等优点^[3]。事实上, PET在肿瘤疗效监测中的临床应用也日益增多, 最近一份关于美国国家肿瘤用途的PET登记系统的报道显示, 所有登记的PET显像中, 有19%用于肿瘤的疗效监测^[4]。

本文旨在对现有文献中使用¹⁸F-FDG PET监测多种肿瘤的治疗疗效的应用进行综合性的回顾。Meta分析是使用统计学方法收集和汇总多项研究资料, 以提供量化的平均效果, 可以克服单个研究样本量的不足、各研究间方法学和结果的差异等问题, 因此, 本文中对各临床数据将尽量采用meta分析等综合性结果, 从而为临床研究和实践提供依据。

目前, 临床上评价肿瘤治疗疗效仍是通过测量治疗前后肿瘤体积变化的方法。参考世界卫生组织公布的实体瘤治疗反应评价标准, 影像学上当肿瘤在最大长径上减少30%即判断为有反应^[5]。但由于此标准存在前述缺陷, 其临床应用也受到一些限制。尽管PET显示出一些独特的优势, 但其评价疗效的标准在实践中仍存在争议。2009年PET监测实体肿瘤疗效的标准总则草案已公布, 建议使用SUV降低率的阈值作为判断标准, 总体推荐SUV降低率>30%提示反应良好, 具体见表 1^[6]。

恶性淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。现已证明PET用于淋巴瘤诊断时, 常能检测出CT漏诊的节内和节外病灶, 从而改变疾病的分期^[7]。而有研究表明, PET还可以早期评价化疗的反应性, 预测患者最终的治疗反应和无进展生存率, 从而改变临床决策^[8]。由此, 对恶性淋巴瘤的疗效监测的国际标准已做出修改, 将PET置于疗效评价的中心地位^[9]。

对霍奇金淋巴瘤, Ramos-Font等^[10]系统性地回顾了应用¹⁸F-FDG PET监测淋巴瘤患者的化疗疗效的准确性的研究, 汇总了1999年至2006年的9篇报道, 包括461例患者。meta分析显示, 在接受2~3个疗程化疗的霍奇金淋巴瘤患者中, PET或PET-CT的阴性预测率为93.4%~100%;而在治疗结束后, 其阴性预测率为94.3%~100%。在有残余灶的霍奇金淋巴瘤患者中, PET或PET-CT的汇总灵敏度为100%(95%置信区间:75.3%~100%), 特异度为84%(95%置信区间:69.9%~93.4%)。此研究认为PET可有效检测淋巴瘤对治疗的反应。

对非霍奇金淋巴瘤, Zijlstra等^[11]于2006年总结了15篇文献, 含706例患者, meta分析显示, PET或PET-CT的灵敏度为72%、特异度为100%。Terasawa等^[12]于2008年总结19篇文献, 含254例非霍奇金淋巴瘤患者, 结果显示PET或PET-CT的灵敏度为33%~77%、特异度为82%~100%。

对复发或难治性的、接受补救化疗的霍奇金淋巴瘤或侵袭型非霍奇金淋巴瘤, Terasawa等^[13]对使用¹⁸F-FDG PET监测其高剂量化疗疗效的准确性的研究进行了系统性回顾, 汇总了截至2010年的12篇文献, 包括630例患者, meta分析显示PET的汇总灵敏度为69%(95%置信区间:56%~81%)、特异度为81%(95%置信区间:73%~87%)。其中, 4篇文篇比较了PET和传统检查方法, 认为PET的准确性更好。此meta分析认为, 在补救化疗后使用PET可有效地预测出对治疗反应差的淋巴瘤患者。

肺癌是目前全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤。大部分患者在发现肺癌时已到晚期, 单纯手术切除率低, 因此, 新辅助化疗或放化疗有较多的应用。Rebollo-Aguirre等^[14]对应用¹⁸F-FDG PET评价非小细胞肺癌的新辅助化疗疗效进行了系统性回顾, 汇总了1999年至2006年的9项前瞻性研究, 包括497例患者, 结果显示PET的灵敏度和特异度分别为80%~100%和0~100%, 因异质性较大故未行meta分析。N2分期决定了能否进行可治愈的手术治疗, 其中7篇文献进行了新辅助化疗后N2再分期, meta分析显示汇总的灵敏度为63.8%(95%置信区间:53.3%~73.5%), 特异度为85.3%(95%置信区间:80.4%~89.4%)。此研究认为PET对评价非小细胞肺癌的新辅助化疗疗效具有一定价值, 但现有证据不支持它作为临床工作中疗效评价的唯一工具。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 新辅助化疗现已成为局部进展期乳腺癌广泛使用的治疗方案, 且在早期乳腺癌中的应用也在增多。但较多临床资料显示, 仅3%~27%的乳腺癌患者在新辅助化疗后能有完全病理反应^[15]。Wang等^[16]和Cheng等^[17]分别对应用¹⁸F-FDG PET评价乳腺癌的新辅助化疗疗效的准确性进行了meta分析, 分别汇总了截至2011年的19篇和17篇文献, 纳入920例和781例患者, 以术后病理结果作为金标准, 两项meta统计分析显示, PET的汇总灵敏度均为84%, 汇总特异度分别为66%和71%;两项研究均认为PET评价乳腺癌新辅助化疗疗效的灵敏度较高, 而相对较低的特异度仍需警惕。Wang等^[16]的亚组分析还显示, 将治疗前后SUV下降约60%作为判断疗效的标准, 可使PET获得与病理结果最佳的符合率; 且在化疗两个疗程后即行PET比在化疗后期扫描的准确性更高, 提示PET具有早期预测乳腺癌疗效的潜能^[16]。

食管癌是世界范围内常见的十大恶性肿瘤之一, 其病死率很高。全身性放化疗可缩小进展期肿瘤体积, 增加治愈性手术的机会和改善预后^[18]。Rebollo Aguirre等^[19]对应用¹⁸F-FDG PET评价食管癌的新辅助化疗疗效进行了系统性回顾, 汇总了1999年至2006年的7篇文献, 包括237例患者, 结果显示PET对评估原发灶的灵敏度和特异度分别为27.3%~93.3%和41.7%~95.2%;对治疗后淋巴结再分期的灵敏度和特异度分别为16.0%~67.5%和85.7%~100%。由于文献间的异质性显著故未进行meta分析。此研究认为PET是目前用于新辅助化疗疗效预测的最佳检查手段。

Westerterp等^[20]汇总了1980年至2004年的4篇文献数据, 比较了多种检查的准确性。其中, 应用CT、经食道超声和¹⁸F-FDG PET检查的患者分别为108、120和116例, 3种检查方法的Q值(受试者工作曲线上使灵敏度和特异度相等的点, 其数值能在统计学上较好地反映诊断价值)分别是54%、86%和85%, 且鉴于临床上PET比经食道超声更可行, 故认为PET的诊断价值最高。

食管及胃食管交界处腺癌对于新辅助放化疗的普遍反应较差, 早期鉴定出治疗无效的患者显得尤为重要。临床试验表明, 肿瘤体积缩小与病理反应或预后情况并不相关^[21]。Suttie等^[22]回顾了截至2009年的22篇应用PET预测食管及胃食管交界处腺癌疗效的文献, 以病理结果或预后情况作为金标准, 发现各研究得出的结果并不一致。对于PET预测肿瘤治疗的病理学反应, 只有少数几篇文献得出其灵敏度为75%~100%、特异度为53%~100%;其他文献分析了PET所示的代谢性反应与病理学反应的相关性, 其中4篇得出二者存在显著相关性, 9篇显示二者无关。对于PET预测患者预后, 9篇文献得出SUV与预后显著相关, 1篇显示二者不相关。Suttie等^[22]认为各研究的样本量均较小, 且PET的时机及评价疗效的标准缺乏共识, 尚不足以得出大范围的结论。

直肠癌是在西方国家高发的一种肿瘤, 其在东方国家的发病率也不断上升。已有证据显示, 获得新辅助化疗的完全病理反应的患者预后更良好, 甚至有避免根治性手术的可能^[23]。Zhang等^[24]系统性地回顾了使用¹⁸F-FDG PET评价局部进展期直肠癌新辅助治疗疗效的准确性的研究, 汇总了截至2011年的28篇文献, 共1204例患者, meta分析显示, PET的汇总灵敏度为78%、特异度为66%;且亚组分析显示, 在治疗期间行PET比治疗结束后行PET的准确性更高, 提示了PET用于早期疗效监测的潜能。

对于胃肠道间质瘤, 多项研究曾显示PET用于疗效评价具有较大潜能, 欧洲癌症研究与治疗组织曾为此提出了PET判断疗效的标准^[25]。Treglia等^[26]系统性地回顾了应用¹⁸F-FDG PET评价伊马替尼及其他药物治疗胃肠道间质瘤的疗效, 汇总了截至2011年的19篇文献, 各研究使用了临床预后、病理活检结果或CT等其他检查结果作为参照, 结果几乎都显示PET所示疗效与临床预后具有较好的相关性, 且PET反映疗效普遍早于CT等传统影像学方法, 因此认为PET具有较高的价值。由于多数研究未报道灵敏度、特异度等数值, 故此综述未行meta分析。

其他类别的肿瘤也均有临床试验的报道, 但数据较少, 且结果仍存在异质性。

¹⁸F-FDG PET用于肿瘤治疗疗效评价目前较突出的问题一是临床上缺乏PET使用的标准方案, 各研究在PET使用的具体时机、评价治疗有效的标准等上仍存在较大差异, 未达成共识^{[3, 19]}; 二是各研究得出的结果之间异质性仍较明显, 使其进一步临床应用缺乏可靠、稳健的依据^[22]; 三是PET用于肿瘤疗效监测的实践中仍报道了较多的假阳性(过高估计疗效), 可能的原因有化疗后肿瘤残余组织的“代谢昏迷(metabolic stunning)”可能使其检测率下降^[27]。另外, 残余灶尺寸较小、糖代谢的改变也可能导致漏诊, 如在Park等^[28]对乳腺癌的研究中, 超过50%的PET漏诊病灶的直径都小于1 cm, 这在PET读片中也值得注意。而假阴性(过低估计疗效)也不容忽视, 炎症等良性组织中FDG的摄取仍可对临床判断造成干扰^[19]。

综上所述, ¹⁸F-FDG PET在多种肿瘤的治疗疗效监测中的应用均不断增多, 基于其无创性显示肿瘤代谢的特征, 相比于传统的解剖显像显示出独特的优势, 多项meta分析结果显示其用于疗效评价的准确性普遍较高。在某些肿瘤如淋巴瘤中, PET因稳定的效用已纳入新的国际诊疗指南; 而在其他多种肿瘤中, 还存在缺乏PET使用的标准方案、各研究结果间异质性较大等问题。今后仍需要更多大样本的前瞻性、随机化试验来充分验证PET在肿瘤治疗过程中的地位。