-
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的痴呆类型，是一种与年龄相关、进行性发展的不可逆性神经退行性疾病，临床表现为记忆缺失、进行性智力减退、语言障碍、人格和行为改变等，最终影响日常生活。随着人类平均寿命的延长，AD已成为老龄化人口中最常见的疾病之一，给医疗及社会经济带来严重的负担，AD的关键问题在于早期诊断，进而能在发生神经元不可逆性损伤之前进行干预。
AD的临床诊断主要根据临床病史、神经和（或）精神检查、记忆和认知测试、神经影像，但这些检查方法的灵敏度和准确率受到限制，因为在AD出现临床症状前20~30年脑内就可出现病理改变，AD的早期认知和行为症状与年龄相关的认知减退难以区分，最终诊断主要根据尸解发现特异性病灶，如根据神经细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）为主要成分的老年斑沉积、神经细胞内高度磷酸化Tau蛋白为主要成分的神经纤维缠结（neu-rofibrillary tangles，NFTs）、神经元的损失和萎缩、突触功能障碍等进行诊断。为促进AD的早期诊断，很有必要针对AD病理研发敏感、特异、非创性的生物标志物，PET具有特殊价值，特异性PET分子探针将有助于AD早期诊断、揭示AD临床前病理改变、客观准确地监测病情进展和评价疗效，辅助AD与血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易小体痴呆及罕见神经退行性疾病如克-雅氏病等鉴别诊断。
目前常用的AD早期诊断神经影像方法有脑葡萄糖代谢、Aβ、Tau蛋白、神经递质及受体相关PET等。MRI、CT能够反映AD脑形态学改变，而MRI通过定量分析脑白质疏松在鉴别AD与血管性痴呆方面具有一定优势。研究认为，内侧颞叶萎缩是AD的早期征象[1]。然而，PET从微观更深程度反映AD病理进展及严重程度，因此PET功能神经影像在AD早期诊断中发挥着关键作用。
-
在诊断AD时，鉴别AD与其他类型痴呆是目前一大挑战，尽管轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）为痴呆的危险因子，但是目前还不能预测哪些MCI个体会转化为AD。Aβ是AD发病的主要病理之一，近年来，Aβ显像剂研发迅速发展，为检查活体脑内Aβ沉积提供了可能，PET是体内Aβ显像的重要工具，有利于AD的早期诊断和疗效评价，而且，还可在预测MCI转化为AD中发挥重要作用[2]。
研发特异性分子影像探针对活体人脑进行Aβ显像至今还面临着巨大挑战。Aβ分子探针能极大促进AD的早期诊断、解释潜在的神经病理及评价目前正在开展的抗Aβ治疗。研发Aβ显像剂是放射药学的重点，大量的Aβ分子探针配体设计出来并运用于体外研究，其中绝大多数是Aβ单克隆抗体或放射性标记的Aβ肽等Aβ斑块衍生物[3]。然而，其中只有少量体现了与Aβ高度结合的特异性而初步用于体内研究，更仅有一小部分用于人体内研究。
11C研究较多，但是11C半衰期短（20 min），其运用受到限制，18F半衰期适中（110 min），具有相对优势。目前研究较多的Aβ类PET分子探针见表 1。
探针名称 PET及其他检测表现 补充说明 [N-甲基-11C]-2-[4'-(甲氨基)苯基]-6-羟基苯并噻唑[4] 为硫磺素-T类似物，该分子探针保留区域与尸解β-淀粉样蛋白沉积区域相一致，阿尔茨海默病组较正常对照组明显增加 病例组相对于正常对照组表现
额叶:1.94倍
顶叶:1.71倍
颞叶:1.52倍
枕叶:1.54倍
纹状体:1.76倍1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰[5] 该分子探针对β-淀粉样蛋白和神经纤维缠结均有较高的保留时间 神经纤维缠结易发区域（如嗅皮层、颞下回、第二视觉皮层）保留明显增加 (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-18F-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3)乙烯基)-N-甲基苯胺[6-9] 为苯乙烯吡啶衍生物，阿尔茨海默病患者β-淀粉样蛋白沉积区域保留增加。 楔前叶、额叶、颞叶保留增加 [11C] 4-N-甲基氨基-4'-羟基二苯乙烯[10] 为二苯乙烯类似物，在阿尔茨海默病患者显像保留增加区域与[N-甲基-11C]-2-[4'-(甲氨基)苯基]-6-羟基苯并噻唑相似 额叶、后颞叶、下顶叶保留增加 [11C]2-2-[2-二甲基氨基-5]乙烯基-6-(2-氟乙氧基)苯并恶唑[11] 为苯并恶唑衍生物，后联合区域保留增加，与突触β-淀粉样蛋白1-42有高度亲和力，抑制常数为（4.3±1.5）nM [11C]2-(2-[2-二甲基氨基-5]乙烯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并恶唑较MRI基于体素的形态学分析更能诊断轻度认知功能损害进展、预测轻度认知损害是否转化为阿尔茨海默病 [11C]-2-[6-(甲基氨基)吡啶-3]-1, 3-苯并噻唑-6-醇[12-13] 本底保留低 前额叶皮层保留增加明显 2-(3-[18F]-氟-4-甲基氨基苯基)苯并噻唑-6-醇[14] [N-甲基-11C]-2-[4'-(甲氨基)苯基]-6-羟基苯并噻唑类似物，主要通过肝胆代谢 Ⅰ期临床研究显示，相对于正常老年人，阿尔茨海默病患者灰质特异性摄取减低，脑桥、丘脑非特异性摄取增加 (E)-4-(N-甲基氨基)-4'-(2-(2-(2-18F-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-二苯乙烯[15] 为苯乙烯衍生物，能够区分阿尔茨海默病与前颞叶退行性变 楔前叶、后扣带回、额叶皮层保留明显。灵敏度为100%，特异度为90% 4-(5-(2-(2-(2-[18F]-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯并呋喃-2)-N, N-二甲基苯胺[16] 为呋喃衍生物，进脑量较理想，但是可能因为其脂溶性过高，在正常小鼠体内该显像剂洗脱缓慢，限制其体内研究 Tg2576转基因小鼠脑放射自显影显示，该分子探针与β-淀粉样蛋白特异性结合 5-(5-(2-(2-(2-[18F]-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯并呋喃-2)-N-甲基吡啶-2-氨基[17] 为吡啶呋喃衍生物，进脑量适中、洗脱快，与β-淀粉样蛋白特异性结合，是一种有潜在价值的β-淀粉样蛋白显像剂 Tg2576转基因小鼠脑放射自显影显示，该分子探针与β-淀粉样蛋白特异性结合，是一种有潜在价值的β-淀粉样蛋白显像剂，目前正在进行临床前评价 表 1 β-淀粉样蛋白类PET分子探针
-
大量的研究集中于Aβ类PET分子探针，对NFTs研究的报道不多，以前的神经病理研究显示在AD早期NFTs就在嗅皮层及海马有沉积，并且NFTs在嗅皮层的沉积与AD发病过程中神经元的丢失密切相关，NFTs病理改变与记忆损害高度相关，Aβ沉积与记忆损害无明显相关性，对Tau蛋白病理改变的定量分析能够追踪痴呆的严重程度[18]，药物研发的一个重点就是寻找一种能够反映正常生理和病理进程及评价疗效的客观生物标记物，检测NFTs有助于AD靶向干预药物的研究。同时，NFTs结合Aβ斑块体内显像必将提高AD早期诊断和疗效评价的灵敏度、特异度和准确率，因此，迫切需要研发NFTs分子探针。
检测AD患者脑脊液磷酸化Tau（phosphorylat-ted-Tau, p-Tau）蛋白水平能够反映NFTs，但是通过穿刺行脑脊液检测观察疾病进展属于有创性检查，实际运用受到限制，18F-FDG PET仅从能量代谢角度反映AD发病机制，不能全面反映AD的主要病理变化。Ceravolo等[19]研究发现，脑脊液总Tau蛋白、p-Tau蛋白升高与脑顶叶、颞叶、双侧枕叶的能量代谢降低有明显的统计相关性，因此，结合能量代谢并针对p-Tau蛋白研发特异性显像剂具有潜在临床价值。
Shin等[20]研究报道，1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰(18F-2-{1-[2-(N-(2-fluo-roethyl)-N-methylamino)naphthalene-6-yl]ethylidene}malononitrile, 18F-FDDNP)、(反式，反式)-1-氟-2, 5-双(3-羟基羰基-4-羟基)苯乙烯((trans, trans)-1-fluoro-2, 5-bis(3-hydroxycarbonyl-4-hydroxy)styrylbenzene, FSB)、姜黄素、喹啉类和苯比咪唑衍生物中如2-[(4-甲氨基)苯基]喹啉(2-[(4-methylamino)phenyl]quinoline，BF-158)能够与NFTs和Aβ斑块同时结合，如[N-甲基-11C]-2-[4’-(甲氨基)苯基]-6-羟基苯并噻唑(11C-2-[4’-(methylaminophenyl)]-6- hydroxybenzothiazole, 11C-PIB)与18F-FDDNP在皮层均有结合，对于同一AD研究对象，11C-PIB在内侧颞叶、海马、杏仁核、海马旁回结合呈阴性，但是18F-FDDNP结合呈阳性。在非痴呆正常老年人中，PIB在后扣带回皮质较其他区域增加，对于同一研究对象18F-FDDNP在内侧颞叶皮层较其他区域增加，内侧颞叶萎缩与AD的早期病理改变相一致，18F-FDDNP对AD和MCI的诊断准确率分别为100%和95%[21]。也有文献报道了18F-FDDNP在AD诊断特异度方面的缺陷[22]。目前研究的NFTs类PET分子探针见表 2。
探针名称 PET及其他检测表现 补充说明 1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰[5] 与神经纤维缠结结合，但同时与β-淀粉样蛋白结合 神经纤维缠结易发区域（如嗅皮层、颞下回、第二视觉皮层）保留明显增加 2-(4-氨基苯基)-6-[2-(18F-氟乙氧基)]喹啉[23] 为特异性神经纤维缠结显像剂，放射自显影及组织荧光分析显示，其在海马区域有分布，与Tau蛋白病理分布具有一致性 MicroPET显示，与野生同窝鼠、β-淀粉样蛋白前体蛋白早老素1转基因鼠相比，其在Tau蛋白转基因鼠脑中有相对较高的保留时间 2-[(4-甲氨基)苯基]喹啉[24】 与神经纤维缠结结合，但同时与β-淀粉样蛋白斑块结合 阿尔茨海默病脑切片放射自显影与免疫组化结果一致 (反式，反式)-1-氟-2，5-双(3-羟基羰基-4-羟基)苯乙烯[25] 为刚果红衍生物，(反式，反式)-1-氟-2, 5-双(3-羟基羰基-4-羟基)苯乙烯浓度高于10μM时，荧光标记后聚焦显微镜检测显示，其在表达Tau蛋白的转基因鼠内病理性沉积，结果与抗-Tau蛋白抗体免疫组化相一致。 在表达Tau蛋白的P301S转基因小鼠脑内特异性沉积，其灵敏度高于其溴代物 姜黄素[26] 为黄咖喱颜料荧光，与硫磺素S、磷酸化双股螺旋纤维Tau蛋白丝氨酸202位点/苏氨酸205位点单克隆抗体免疫荧光、Gallyas银染色对比，姜黄素荧光检测3R-Tau、4R-Tau异构体的特异性较高 能识别Tau蛋白纤维积聚 硫代乙内酰脲衍生物[27] 为罗丹宁及硫代海因衍生物，可用于研究Tau蛋白多聚体的形成、积聚和分解 阿尔茨海默病脑切片放射自显影与给予抗Tau蛋白磷酸化抗体对照组有明显差别，其进脑量较理想、洗脱迅速，有望成为一种新的显像剂检测Tau蛋白病理改变。 4-[2-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二氮烯基]-N，N-二甲基苯胺[28] 为苯基偶氮噻唑衍生物，与Tau蛋白多聚体的选择性结合能力比与β-淀粉样蛋白多聚体的结合能力高2倍多 可用于鉴别Tau蛋白多聚体和β-淀粉样蛋白多聚体，具有作为神经纤维缠结分子探针的潜在价值 苯基二氮烯基噻唑衍生物[29] 为苯基二氮烯基噻唑衍生物引进二甲氨基电子基团 与Tau蛋白多聚体特异性结合，以嗅皮层明显，有望成为神经纤维缠结显像剂 表 2 神经纤维缠结类PET分子探针
-
18F-FDG作为局部脑神经元功能评价的标志物，为AD提供了一种分子影像方法[30]。18F-FDG PET可以衡量脑各个部分在不同活动中的作用，及在各种功能障碍疾病中的关联性，PET作为痴呆客观诊断工具的原因之一是其基于可定量分析异常的代谢模式，通过神经网络图与PET的交叉验证，18F-FDG摄取减少区域伴随神经元丢失、神经交织细胞增生及老年斑的形成，18F-FDG PET与AβPET和NFTs PET结合可提高诊断准确率。Kippenhan等[31]报道，对于有发展为AD可能的病例，其受试者工作特征曲线下面积的比例约为0.85~0.89，而对于AD而言仅为0.81，PET具有区别正常脑与痴呆脑的潜在功能，而神经网络图与PET的结合大大提高了诊断价值。
18F-FDG PET显示，AD患者全脑葡萄糖代谢普遍减少，MCI患者相对于正常老年人而言，海马、内侧颞叶、顶颞叶、后扣带回皮质和下顶叶局部脑葡萄糖代谢率降低，并且与AD症状和病情严重程度相关，额叶皮层改变在AD进展中尤为明显[32]。11C-PIB PET显示，AD患者额中回、后扣带回皮质和下顶叶摄取明显增加。18F-FDG、11C-PIB对AD诊断的一致性为94%，对MCI诊断的一致性较差，仅为54%，若将两者结合起来，可以将MCI诊断准确率提高至90%[33]。Kadir等[34]通过对MCI患者联合应用11C-PIB和18F-FDG显像，进行动态观察发现，在局部脑葡萄糖代谢率降低区域PIB的保留明显增加，而AD患者组间趋势显示，随访5年期间，其PIB的保留相对于基线水平无明显改变，但局部脑葡萄糖代谢率明显降低伴随认知明显减退，且具有相关性。
Berti等[35]研究发现，对于高危人群，如携带常染色体突变基因的早发性家族性AD、携带载脂蛋白E4等位基因、具有主观记忆抱怨和MCI等，18F-FDG PET可以作为AD早期诊断及预测未来痴呆的工具[32]。
-
烟碱型乙酰胆碱受体（neuronal nicotinic acetyl-choline receptors，nAChRs）在调节认知进程中发挥重要作用，尸解发现老年人及AD患者的nAChRs减少，特别是α4、β2亚型。胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可提高胆碱能神经递质从而改善AD患者的认知功能，但是疗效与nAChRs的关系尚不清楚。2-[18F]-3-[2(S)-2-氮杂环丁烷基甲氧基]吡啶与nAChRs结合，通过PET可反映nAChRs密度及其相互亲和力大小，以评价疗效及研究AD病理机制[36]。也有研究发现，即使AD患者出现严重的认知障碍，2-[18F]-3-[2(S)-2-氮杂环丁烷基甲氧基]吡啶显像对nAChR减少依据不足，不能表明AD认知障碍与nAChR减少有明显关系[37]。
Gao等[38]研究发现，8-二甲基-5-[2-(6-甲基吡啶-3-乙基]- 1, 2, 3, 4, 5-五氢-吡啶[4, 3-B]吲哚能够抑制丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶，阻断N-甲基-D-天门冬氨酸受体，起到神经保护作用，并进行11C标记后发现，2-[11C]甲基-8-甲基-5-[2-(6-甲基吡啶-3-乙基]-1, 2, 3, 4, 5-五氢-吡啶[4, 3-B]吲哚有适中的脂溶性，能通过血脑屏障，有待进一步研究。
-
海马区5-HT1A受体密度改变与AD发病有关，AD患者尸解及生前体内显像发现脑5-HT2A受体减少，大量研究表明，5-HT失调也许会导致AD患者的认知行为改变。18F-deuteroaltanserin为5-HT2A受体的特异性显像剂，显像发现AD患者脑内5-HT2A受体减少，皮层明显，特别是前扣带回区域[39]。Truchat等[40]利用5-HT1A受体拮抗剂4-(2'-甲氧基苯基)-1-[2'-(N-2''-吡啶基)-对位-18F-氟代苯甲酰氨基]乙基哌嗪（4-(2'-methoxyphenyl)-1-[2'-(N-2''-pyridinyl)-p-[18F]fluorobenzamido]ethylpiperazine，18F-MPPF）研究5-HT1A受体在AD及遗忘型MCI中的作用发现，AD患者全脑18F-MPPF结合力降低，以海马及海马旁回明显，而遗忘型MCI患者18F-MPPF结合力升高，以下枕回明显，由此推测在遗忘型MCI阶段机体代偿性上调5-HT代谢水平，病情发展到AD阶段时，这种机制破坏。但是Marner等[41]研究发现，5-HT显像剂18F-altanserin和5-HT转运体显像剂11C-N, N-二甲基-2-(2-氨基-4-氰基苯硫基)苄胺PET显像表明，5-HT2A受体减少并不是导致5-HT类神经元丢失的主要原因。
-
腺苷受体是中枢神经系统突触功能的内源性调节因子，腺苷发挥其功能至少通过4种腺苷受体亚型介导，其中主要是分布于海马的腺苷A1受体，经过体外研究显示其密度减少与AD的发生有关。8-二环丙基甲基-1-11C-甲基-3-丙基黄嘌呤（8-dicy-clopropylmethyl-1-11C-methyl-3-propylxanthine，11C-MPDX）是腺苷A1受体显像剂，感兴趣区分析研究显示，与正常老年人相比较，AD患者11C-MPDX在颞叶、内侧颞皮层和丘脑的摄取减少。与11C-MPDX不同，18F-FDG摄取减少区域主要分布在颞顶皮层和后扣带回。11C-MPDX PET在检测颞叶、内侧颞叶皮层和丘脑病变等方面具有特殊价值，为AD的诊断提供了一种不同于18F-FDG的方法[42]。
-
AD发病中伴随小胶质细胞的激活，小胶质细胞激活促进AD神经退行性改变，同时在AD免疫治疗中促进Aβ清除，针对小胶质细胞的PET显像有助于判断小胶质细胞的激活状况，进而评价AD病情进程及治疗效果。PK11195为激活小胶质细胞配体，11C-(R)PK11195 PET为反映小胶质细胞激活的特异性显像剂，感兴趣区法分析发现，11C-(R)PK11195 PET显示，AD患者在额叶、颞叶、顶叶、枕叶及扣带皮层摄取增加20%~35%，其增加程度与简易智力状况检查法评分相一致[43]。通过对照研究显示，3H-(R)PK11195在AD患者中额叶摄取增加，并与免疫组化标记的激活小胶质细胞分布一致。3H-(R)PK11195和11C-(R)PK11195 microPET对淀粉样前体蛋白或早老素1转基因小鼠研究结果与小胶质细胞组织病理结果相一致，总而言之，小胶质细胞的激活有助于研究AD的病理及治疗[44]。
-
AD尸解发现神经细胞外老年斑周围浸润激活的小胶质细胞，其分泌炎性细胞因子、释放一氧化氮并表达周围性苯二氮卓受体，引起后续神经炎性反应。利用11C标记的花生四烯酸（[1-11C]arachi-donic acid，[1-11C]-AA）显像，结果表明，全脑灰质[1-11C]-AA摄取增加，可以从另一方面辅助诊断AD，同时结合H215O PET反映局部脑血流量，AD患者局部脑血流量通常减少，进而反映脑功能活动情况，[1-11C]-AA与H215O PET结合可反映痴呆严重程度[45]。
-
目前，脑脊液NFTs和Aβ的检查被认为是AD诊断的敏感标志物及从MCI发生时早期预测AD的方法。研发AD敏感性和特异性生物标志物是科研一大挑战，无创性、定量分析NFTs和Aβ联合显像同时结合其他显像，必将提高AD的诊断准确率。Aβ和Tau蛋白显像剂的研发是目前放射药物研究的热点，然而，体内研究因进脑量及与Aβ的亲和力等受限，仅有少量物质具有研究价值。18F-FDG PET在内侧颞叶及皮层的低代谢对无症状AD高危人群是一个有用的影像标记，18F-FDG PET与其他显像的综合应用对AD的临床早期诊断具有一定价值。
PET分子探针在阿尔茨海默病早期诊断中的研究进展
Novel PET molecular probes for early diagnosis of Alzheimer's disease
-
摘要: 阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，并随着人口老龄化将会变得越来越普遍。在AD出现临床症状前数十年脑内就可发生病理改变，临床诊断标准不能准确诊检轻度AD及无症状AD。AD的早期诊断越来越受到重视，对发生在AD早期的不可逆性神经损伤前的干预治疗尤为重要。神经影像标志物是最有发展前途的诊断早期AD的方法，PET功能性神经影像是一种能够在早期进行AD病理及分子生物学检查的极具灵敏度、特异度、无创性、客观和定量的方法，因此能够诊断出早期的、轻微且无临床症状的老年痴呆症。
-
关键词:
- 阿尔茨海默病 /
- 分子探针 /
- 正电子发射断层显像术
Abstract: Alzheimer disease(AD) is the most common type of dementia and will become increasingly prevalent with population aging. It is accepted that the pathologic changes underlying AD appear in the brain years to decades before the symptomatic stages. Clinical measures of cognitive impairment, as used for definition of dementia, will not allow early diagnosis of AD-pathology in the mild or asymptomatic stages. There has been growing interest in early diagnosis of this disease, particularly regarding the initiation of new treatment strategies ahead of the onset of irreversible neuronal damage. Brain imaging markers are among the most promising candidates for this diagnostic challenge. PET has been demonstrated to be a most sensitive, specific, noninvasive, objective and quantitative method for early identification of AD-pathology and molecular biology, thus for prediction of dementia of the Alzheimer type, even in the mild and asymptomatic stages.-
Key words:
- Alzheimer disease /
- Molecular probes /
- Positron-emission tomography
-
表 1 β-淀粉样蛋白类PET分子探针
探针名称 PET及其他检测表现 补充说明 [N-甲基-11C]-2-[4'-(甲氨基)苯基]-6-羟基苯并噻唑[4] 为硫磺素-T类似物，该分子探针保留区域与尸解β-淀粉样蛋白沉积区域相一致，阿尔茨海默病组较正常对照组明显增加 病例组相对于正常对照组表现
额叶:1.94倍
顶叶:1.71倍
颞叶:1.52倍
枕叶:1.54倍
纹状体:1.76倍1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰[5] 该分子探针对β-淀粉样蛋白和神经纤维缠结均有较高的保留时间 神经纤维缠结易发区域（如嗅皮层、颞下回、第二视觉皮层）保留明显增加 (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-18F-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3)乙烯基)-N-甲基苯胺[6-9] 为苯乙烯吡啶衍生物，阿尔茨海默病患者β-淀粉样蛋白沉积区域保留增加。 楔前叶、额叶、颞叶保留增加 [11C] 4-N-甲基氨基-4'-羟基二苯乙烯[10] 为二苯乙烯类似物，在阿尔茨海默病患者显像保留增加区域与[N-甲基-11C]-2-[4'-(甲氨基)苯基]-6-羟基苯并噻唑相似 额叶、后颞叶、下顶叶保留增加 [11C]2-2-[2-二甲基氨基-5]乙烯基-6-(2-氟乙氧基)苯并恶唑[11] 为苯并恶唑衍生物，后联合区域保留增加，与突触β-淀粉样蛋白1-42有高度亲和力，抑制常数为（4.3±1.5）nM [11C]2-(2-[2-二甲基氨基-5]乙烯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并恶唑较MRI基于体素的形态学分析更能诊断轻度认知功能损害进展、预测轻度认知损害是否转化为阿尔茨海默病 [11C]-2-[6-(甲基氨基)吡啶-3]-1, 3-苯并噻唑-6-醇[12-13] 本底保留低 前额叶皮层保留增加明显 2-(3-[18F]-氟-4-甲基氨基苯基)苯并噻唑-6-醇[14] [N-甲基-11C]-2-[4'-(甲氨基)苯基]-6-羟基苯并噻唑类似物，主要通过肝胆代谢 Ⅰ期临床研究显示，相对于正常老年人，阿尔茨海默病患者灰质特异性摄取减低，脑桥、丘脑非特异性摄取增加 (E)-4-(N-甲基氨基)-4'-(2-(2-(2-18F-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-二苯乙烯[15] 为苯乙烯衍生物，能够区分阿尔茨海默病与前颞叶退行性变 楔前叶、后扣带回、额叶皮层保留明显。灵敏度为100%，特异度为90% 4-(5-(2-(2-(2-[18F]-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯并呋喃-2)-N, N-二甲基苯胺[16] 为呋喃衍生物，进脑量较理想，但是可能因为其脂溶性过高，在正常小鼠体内该显像剂洗脱缓慢，限制其体内研究 Tg2576转基因小鼠脑放射自显影显示，该分子探针与β-淀粉样蛋白特异性结合 5-(5-(2-(2-(2-[18F]-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯并呋喃-2)-N-甲基吡啶-2-氨基[17] 为吡啶呋喃衍生物，进脑量适中、洗脱快，与β-淀粉样蛋白特异性结合，是一种有潜在价值的β-淀粉样蛋白显像剂 Tg2576转基因小鼠脑放射自显影显示，该分子探针与β-淀粉样蛋白特异性结合，是一种有潜在价值的β-淀粉样蛋白显像剂，目前正在进行临床前评价 
下载: 导出CSV
表 2 神经纤维缠结类PET分子探针
探针名称 PET及其他检测表现 补充说明 1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰[5] 与神经纤维缠结结合，但同时与β-淀粉样蛋白结合 神经纤维缠结易发区域（如嗅皮层、颞下回、第二视觉皮层）保留明显增加 2-(4-氨基苯基)-6-[2-(18F-氟乙氧基)]喹啉[23] 为特异性神经纤维缠结显像剂，放射自显影及组织荧光分析显示，其在海马区域有分布，与Tau蛋白病理分布具有一致性 MicroPET显示，与野生同窝鼠、β-淀粉样蛋白前体蛋白早老素1转基因鼠相比，其在Tau蛋白转基因鼠脑中有相对较高的保留时间 2-[(4-甲氨基)苯基]喹啉[24】 与神经纤维缠结结合，但同时与β-淀粉样蛋白斑块结合 阿尔茨海默病脑切片放射自显影与免疫组化结果一致 (反式，反式)-1-氟-2，5-双(3-羟基羰基-4-羟基)苯乙烯[25] 为刚果红衍生物，(反式，反式)-1-氟-2, 5-双(3-羟基羰基-4-羟基)苯乙烯浓度高于10μM时，荧光标记后聚焦显微镜检测显示，其在表达Tau蛋白的转基因鼠内病理性沉积，结果与抗-Tau蛋白抗体免疫组化相一致。 在表达Tau蛋白的P301S转基因小鼠脑内特异性沉积，其灵敏度高于其溴代物 姜黄素[26] 为黄咖喱颜料荧光，与硫磺素S、磷酸化双股螺旋纤维Tau蛋白丝氨酸202位点/苏氨酸205位点单克隆抗体免疫荧光、Gallyas银染色对比，姜黄素荧光检测3R-Tau、4R-Tau异构体的特异性较高 能识别Tau蛋白纤维积聚 硫代乙内酰脲衍生物[27] 为罗丹宁及硫代海因衍生物，可用于研究Tau蛋白多聚体的形成、积聚和分解 阿尔茨海默病脑切片放射自显影与给予抗Tau蛋白磷酸化抗体对照组有明显差别，其进脑量较理想、洗脱迅速，有望成为一种新的显像剂检测Tau蛋白病理改变。 4-[2-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二氮烯基]-N，N-二甲基苯胺[28] 为苯基偶氮噻唑衍生物，与Tau蛋白多聚体的选择性结合能力比与β-淀粉样蛋白多聚体的结合能力高2倍多 可用于鉴别Tau蛋白多聚体和β-淀粉样蛋白多聚体，具有作为神经纤维缠结分子探针的潜在价值 苯基二氮烯基噻唑衍生物[29] 为苯基二氮烯基噻唑衍生物引进二甲氨基电子基团 与Tau蛋白多聚体特异性结合，以嗅皮层明显，有望成为神经纤维缠结显像剂
下载: 导出CSV
-
[1] Rusinek H, De Santi S, Frid D, et al. Regional brain atrophy rate predicts future cognitive decline: 6-year longitudinal MR imaging study of normal aging. Radiology, 2003, 229(3): 691-696. [2] Dimou E, Booij J, Rodrigues M, et al. Amyloid PET and MRI in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Curr Alzheimer Res, 2009, 6(3): 312-319. [3] Valotassiou V, Archimandritis S, Sifakis N, et al. Alzheimer's disease: spect and pet tracers for beta-amyloid imaging. Curr Alzheimer Res, 2010, 7(6): 477-486. [4] Klunk WE, Engler H, Nordberg A, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol, 2004, 55(3): 306-319. [5] Shin J, Lee S Y, Kim S J, et al. Voxel-based analysis of Alzheimer's disease PET imaging using a triplet of radiotracers: PIB, FDDNP, and FDG. Neuroimage, 2010, 52(2): 488-496. [6] Wong D F, Rosenberg PB, Zhou Y, et al. In vivo imaging of amyloid deposition in Alzheimer Disease using the radioligand 18F-AV-45 (Flobetapir F 18). J Nucl Med, 2010, 51(6): 913-920. [7] Liu Y, Zhu L, Plössl K, et al. Optimization of automated radiosynthesis of[18F]AV-45: a new PET imaging agent for Alzheimer's disease. Nucl Med Biol, 2010, 37(8): 917-925. [8] Lin K, Hsu WC, Hsiao IT, et al. Whole-body biodistribution and brain PET imaging with [18F]AV-45, a novel amyloid imaging agent — a pilot study. Nucl Med Biol, 2010, 37(4): 497-508. [9] Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, et al. Use of florbetapir-PET for imaging beta-amyloid pathology. JAMA, 2011, 305(3): 275-283. [10] Verhoeff NP, Wilson AA, Takeshita S, et al. In-vivo imaging of Alzheimer disease beta-amyloid with [11C]SB-13 PET. Am J Geriatr Psychiatry, 2004, 12(6): 584-595. [11] Kudo Y, Okamura N, Furumoto S, et al. 2-(2-[2-Dimethylaminothiazol-5-yl]ethenyl)-6-(2-[fluoro]ethoxy)benzoxazole: a novel PET agent for in vivo detection of dense amyloid plaques in Alzheimer's disease patients. J Nucl Med, 2007, 48(4): 553-561. [12] Swahn B, Wensbo D, Sandell J, et al. Synthesis and evaluation of 2-pyridylbenzothiazole, 2-pyridylbenzoxazole and 2-pyridylbenzofuran derivatives as 11C-PET imaging agents for beta-amyloid plaques. Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20(6):1976-1980. [13] Johnson AE, Jeppsson F, Sandell J, et al. AZD2184: a radioligand for sensitive detection of beta-amyloid deposits. J Neurochem, 2009, 108(5): 1177-1186. [14] Koole M, Lewis DM, Buckley C, et al. Whole-Body biodistribution and radiation dosimetry of 18F-GE067: a radioligand for in vivo brain amyloid imaging. J Nucl Med, 2009, 50(5): 818-822. [15] Rowe CC, Ackerman U, Browne W, et al. Imaging of amyloid beta in Alzheimer's disease with 18F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanism. Lancet Neurol, 2008, 7(2): 129-135. [16] Cheng Y, Ono M, Kimura H, et al. Fluorinated benzofuran derivatives for PET imaging of β-amyloid plaques in Alzheimer's disease brains. ACS Med Chemistry Lett, 2010, 1(7): 321-325. [17] Ono M, Cheng Y, Kimura H, et al. Novel 18F-labeled benzofuran derivatives with improved properties for positron emission tomography(PET) imaging of β-amyloid plaques in Alzheimer's brains. J Med Chem, 2011, 54(8): 2971-2979. [18] Arriagada PV, Growdon JH, Hedley-Whyte ET, et al. Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease. Neurology, 1992, 42(3 Pt1): 631-639. [19] Ceravolo R, Borghetti D, Kiferle L, et al. CSF phosporylated TAU protein levels correlate with cerebral glucose metabolism assessed with PET in Alzheimer's disease. Brain Res Bull, 2008, 76(1-2):80-84. [20] Shin J, Lee SY, Kim SH, et al. Multitracer PET imaging of amyloid plaques and neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. Neuroimage, 2008, 43(2): 236-244. [21] Small GW, Kepe V, Ercoli LM, et al. PET of brain amyloid and tau in mild cognitive impairment. N Engl J Med, 2006, 355(25): 2652-2663. [22] Powell MR, Smith GE, Knopman DS, et al. Cognitive measures predict pathologic Alzheimer disease. Arch Neurol, 2006, 63(6): 865-868. [23] Fodero-Tavoletti MT, Okamura N, Furumoto S, et al. 18F-THK523: a novel in vivo tau imaging ligand for Alzheimer's disease. Brain, 2011, 134(Pt 4): 1089-1100. [24] Okamura N, Suemoto T, Furumoto S, et al. Quinoline and benzimidazole derivatives: candidate probes for in vivo imaging of tau pathology in Alzheimer's disease. J Neurosci, 2005, 25(47):10857-10862. [25] Velasco A, Fraser G, Delobel P, et al. Detection of filamentous tau inclusions by the fluorescent Congo red derivative FSB [(trans, trans)-1-fluoro-2, 5-bis(3-hydroxycarbonyl-4-hydroxy)styrylbenzene]. FEBS Lett, 2008, 582(6): 901-906. [26] Mohorko N, Repov G, Popovic M, et al. Curcumin labeling of neuronal fibrillar tau inclusions in human brain samples. J Neuropathol Exp Neurol, 2010, 69(4): 405-414. [27] Ono M, Hayashi S, Matsumura K, et al. Rhodanine and thiohydantoin derivatives for detecting tau pathology in Alzheimer's brains. ACS Chem Neurosci, 2011, 2(5): 269-275. [28] Honson NS, Johnson RL, Huang W, et al. Differentiating Alzheimer disease-associated aggregates with small molecules. Neurobiol Dis, 2007, 28(3): 251-260. [29] Matsumura K, Ono M, Hayashi S, et al. Phenyldiazenyl benzothiazole derivatives as probes for in vivo imaging of neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease brains. Med Chem Comm, 2011, 2(7):596-600. [30] Mosconi L, Berti V, Glodzik L, et al. Pre-clinical detection of Alzheimer's disease using FDG-PET, with or without amyloid imaging. J Alzheimers Dis, 2010, 20(3): 843-854. [31] Kippenhan JS, Barker WW, Pascal S, et al. Evaluation of a neural-network classifier for PET scans of normal and Alzheimer's disease subjects. J Nucl Med, 1992, 33(8):1459-1467. [32] Mosconi L, Tsui WH, Herholz K, et al. Multicenter Standardized 18F-FDG PET diagnosis of mild cognitive impairment, Alzheimer's Disease, and other dementias. J Nucl Med, 2008, 49(3): 390-398. [33] Li Y, Rinne JO, Mosconi L, et al. Regional analysis of FDG and PIB-PET images in normal aging, mild cognitive impairment, and Alzheimer's disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008, 35(12):2169-2181. [34] Kadir A, Almkvist O, Forsberg A, et al. Dynamic changes in PET amyloid and FDG imaging at different stages of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 2012, 33(1): 191-198. [35] Berti V, Osorio RS, Mosconi L, et al. Early detection of Alzheimer's disease with PET imaging. Neurodegener Dis, 2010, 7(1-3): 131-135. [36] Ellis JR, Nathan PJ, Villemagne VL, et al. Galantamine-induced improvements in cognitive function are not related to alterations in alpha(4)beta (2)nicotinic receptors in early Alzheimer's disease as measured in vivo by 2-[18F]fluoro-A-85380 PET. Psychopharmacology (Berl), 2009, 202(1-3): 79-91. [37] Ellis JR, Villemagne VL, Nathan PJ, et al. Relationship between nicotinic receptors and cognitive function in early Alzheimer's disease: a 2-[18F]fluoro-A-85380 PET study. Neurobiol Learn Mem, 2008, 90(2): 404-412. [38] Gao M, Wang M, Hutchins GD, et al. [11C]Dimebon, radiosynthesis and lipophilicity of a new potential PET agent for imaging of Alzheimer's disease and Huntington's disease. Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20(8): 2529-2532. [39] Santhosh L, Estok KM, Vogel RS, et al. Regional distribution and behavioral correlates of 5-HT(2A) receptors in Alzheimer's disease with [18F]deuteroaltanserin and PET. Psychiatry Res, 2009, 173(3):212-217. [40] Truchot L, Costes N, Zimmer L, et al. A distinct [18F]MPPF PET profile in amnestic mild cognitive impairment compared to mild Alzheimer's disease. Neuroimage, 2008, 40(3):1251-1256. [41] Marner L, Frokjaer VG, Kalbitzer J, et al. Loss of serotonin 2A receptors exceeds loss of serotonergic projections in early Alzheimer's disease: a combined [11C]DASB and [18F]altanserin-PET study. Neurobiol Aging, 2012, 33(3): 479-487. [42] Fukumitsu N, Ishii K, Kimura Y, et al. Adenosine A(1) receptors using 8-dicyclopropylmethyl-1-[11C]methyl-3-propylxanthine PET in Alzheimer's disease. Ann Nucl Med, 2008, 22(10): 841-847. [43] Edison P, Archer HA, Gerhard A, et al. Microglia, amyloid, and cognition in Alzheimer's disease: An [11C](R)PK11195-PET and [11C]PIB-PET study. Neurobiol Dis, 2008, 32(3): 412-419. [44] Venneti S, Lopresti BJ, Wang G, et al. PK11195 labels activated microglia in Alzheimer's disease and in vivo in a mouse model using PET. Neurobiol Aging, 2009, 30(8): 1217-1226. [45] Esposito G, Giovacchini G, Liow JS, et al. Imaging neuroinflammation in Alzheimer's disease with radiolabeled arachidonic acid and PET. J Nucl Med, 2008, 49(9):1414-1421. -
