随着全世界和平利用原子能事业的快速发展，尽管各国不断制定一系列的安全防护法规，但辐射事故仍时有发生。另外，核威胁、核恐怖也潜在地威胁着人类的生存和健康。目前，骨髓型急性放射病（acute radiation sickness, ARS）尤其是极重度以上的ARS患者的治疗效果并不尽如人意，＜6 Gy的受照者的病死率为6.8%，≥6 Gy的受照者的病死率为90.0%，而≥8 Gy的受照者无一例存活，这与国外事故统计结果相同^[1]。1987年，巴西对¹³⁷Cs辐射事故的患者首次应用了尚在临床试用中的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF）^[2]，结果：8例ARS患者除1例无明显反应外，其余患者的白细胞数均有升高。我国对1992年山西忻州⁶⁰Co源放射事故^[3]患者及同年武汉“92113”放射事故^[4]患者应用了GM-CSF进行治疗，对1996年吉林事故^[5]患者应用了粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulat-ing factor, G-CSF）进行治疗，取得了缩短粒细胞减少期约一周的疗效。另外，动物实验结果证明，重组人G-CSF不会增加肿瘤细胞的染色体畸变率，重复给药和二次照射的结果未促进造血干细胞和（或）祖细胞库耗竭^[6]。

由此可见，造血刺激因子已在国内外的辐射事故中广泛使用，但在用药对象、剂量、时机及合理的配伍应用等方面仍存在问题，疗效也并不尽如人意，短效、无效者绝非罕见，甚至出现药物滥用现象。造血刺激因子是骨髓型ARS的首选药物，为了提高骨髓型ARS的治疗效果，最大限度地挽救患者的生命，特制订本标准，并在适应症、应用剂量和疗程等方面进行规范。

骨髓型ARS主要是造血系统损伤，由于事故性照射的不均匀性，急性辐射损伤后患者体内有少量残存的造血干细胞和/或祖细胞，这就为ARS患者造血功能的恢复和重建提供了物质基础^[7]。造血干细胞和/或祖细胞的增殖、分化和生存依赖多种造血细胞因子的调控。造血细胞因子又分为造血生长因子（hematopoietic growth factor, HGF）和造血抑制因子，能在体外刺激干细胞形成集落的HGF又称为集落刺激因子（colony stimulsting factor, CSF）。已发现和经克隆鉴定的CSF包括GM-CSF、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor, M-CSF）、G-CSF、促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）和白细胞介素3（interleukin-3，IL-3）等，另一些HGF虽无集落刺激活性，但与其他HGF共同作用可增加集落的数量和大小，主要包括血小板生成素（thrombopoietin, TPO）、白细胞介素11（inter-leukin-11，IL-11）等。造血细胞对造血因子的增殖反应性降低和抑制性造血活性增强均为HGF治疗ARS提供了理论依据^[4]。

造血刺激因子在ARS治疗中的应用原则主要参考了国际原子能机构《辐射损伤的诊断和治疗》、美国国家战略储备辐射工作组《辐射损伤的分类及诊断》及欧洲25国ARS分拣与治疗欧洲共识的内容，同时还借鉴了国际和国内辐射事故的临床救治资料以及其他疾患应用造血刺激因子治疗的病例资料^[8-9]。以上资料是制定本标准的重要依据。

国际原子能机构在《辐射损伤的诊断和治疗》2004年修订版（草稿）中指出，当受照后48 h内淋巴细胞数＜1.5×10⁹/L，并且照后5 h内伴有呕吐、腹泻、厌食、虚弱无力等症状时，应考虑使用造血刺激因子治疗，估计吸收剂量＞2 Gy时，应尽早使用G-CSF或GM-CSF及EPO，联合使用造血因子可达到更好的疗效。2004年，美国国家战略储备辐射工作组对在ARS治疗中使用造血刺激因子提出了以下建议^[8]：全身或身体大部分吸收剂量＞（3~10）Gy，合并其他损伤时吸收剂量为2~6 Gy，青少年和60岁以上的老年患者吸收剂量达到2 Gy时即可使用造血刺激因子；并应于受照当天尽早使用。ARS分拣与治疗欧洲共识认为^[9]：造血干细胞移植对ARS的治疗并非必需，细胞因子有利于促进血液系统的重建，应尽早应用。因此，本标准的适应症是：全身或身体大部分吸收剂量为3~10 Gy；60岁以上的老人、12岁以下的儿童及合并其他损伤的患者的吸收剂量可减低到2 Gy；当缺少剂量结果时，可以依据白细胞数目，当白细胞数＜2.0×10⁹/L时即可开始使用造血刺激因子。另外，在骨髓移植后的骨髓无形成期间，中性粒细胞数可持续减少，尽管实行严格的无菌隔离，仍有合并重症细菌、真菌感染的危险。因此，人们渴望找到一种缩短移植后全血细胞减少期的疗法。骨髓移植后应用重组人G-CSF可使中性粒细胞数选择性地增加和功能增强^[10]，这也适用于细菌、真菌感染的预防和治疗。由此可见，G-CSF和GM-CSF也可应用于造血干细胞移植后。

欧洲25国推荐应尽早给予G-CSF和角质化细胞生长因子治疗，对TPO、TPO受体拮抗剂、EPO及干细胞因子的应用未达成共识。美国国家战略储备辐射工作组推荐使用G-CSF或GM-CSF，出现贫血时也可使用EPO。国际原子能机构在《辐射损伤的诊断和治疗》中推荐应尽早使用G-CSF或GM-CSF及EPO，联合使用造血因子可达到更好的疗效。本标准对上述建议大部分予以采纳，又增加了TPO、IL-3、IL-11的应用，未采纳角质化细胞生长因子，IL-3属多能造血刺激因子，其主要作用为促进骨髓中多能造血干细胞的定向分化与增殖，对成熟细胞的晚期增殖和分化有赖于其他细胞因子的协同作用。IL-3与GM-CSF、G-CSF、M-CSF或EPO协同作用，可刺激产生红细胞和血小板。我国对放射事故患者未使用过IL-3进行治疗，1991年，白俄罗斯1例受到12~15 Gy照射的ARS患者分别于照射后3~6 d和16~39 d应用了GM-CSF，6~31 d联合使用了IL-3进行治疗，结果发现：受照后第20天白细胞数开始回升，第30天达到0.5×10⁹/L以上，第60~100天为（10~50）×10⁹/L，但血小板数未恢复^[11]。1990年，以色列Soreq辐射事故^[12]中，1例受到10 Gy以上γ射线照射（剂量率为12.5 Gy/min）的患者，受射后4 d移植了去除T细胞的同胞白细胞抗原半相合骨髓，同时于受照后1~18 d试用了GM-CSF[250 μg/(m²·d)]，受照后5~18 d加用了IL-3[125 μg/(m²·d)]，结果发现：骨髓顺利植入，移植后10 d外周血白细胞数开始回升，5 d后基本达到正常水平。该例患者移植了经去除T细胞处理的人类白细胞抗原半相合骨髓，发现其能够很快植入并发挥造血功能，这可能与GM-CSF和IL-3的应用有关。从国外的两起事故的救治中我们发现，IL-3确实至关重要，尤其是白俄罗斯1例肠型放射病患者经治疗后自身造血恢复，生存113 d，这可能使造血刺激因子治疗ARS的适应症进一步扩大。

TPO是1994年克隆得到的具有很强促血小板生成作用的造血因子，它主要作用于巨核细胞系前体细胞，具有促进巨核系细胞增殖和成熟的作用，可增加其数目、大小及核的倍体数。另外，TPO也可促进早期造血细胞向巨核系细胞分化。TPO与EPO联合应用时，可以促进幼红细胞系前体细胞的分化和增殖，还可以抑制造血干细胞和幼稚巨核细胞的凋亡。重组人IL-11于1997年底由美国食品药品管理局批准上市，成为第一个具有升血小板功能的药物。有研究将77例乳腺癌患者随机分为IL-11[50 μg/(kg·d)]治疗组和安慰剂对照组，结果：40例患者中有27例不需血小板悬液的输注，IL-11对防止化疗后血小板最低值降到≤20 000/μl有显著作用；IL-11与G-CSF联合应用，对造血细胞的生成有协同作用^[13]。

使用造血刺激因子治疗在时间上应有一个限制，不是时间越长越好。当中性粒细胞绝对数＞1.0×10⁹/L时可停用，假如停用后中性粒细胞绝对数降至0.5×10⁹/L，可再次使用造血刺激因子治疗。另外，造血刺激因子的使用剂量与年龄、妊娠史及既往病史有关。1996年吉林事故患者从受照后4 d开始接受重组人G-CSF[7 μg/(kg·d)]，治疗直至照后23 d，尽管患者伴有严重的局部放射损伤，但在白细胞及血小板数达到最低值时仍未出现全身或局部感染及出血等并发症，未出现宏观极期表现，整个病程趋于平稳缓和^[5]。造血刺激因子还可以用于造血干细胞的移植，加速预处理后的造血重建。移植后从第1天或第5天开始连续静脉点滴重组人G-CSF 2~20 μg/(kg·d)，结果：重组人G-CSF给药＞5 μg/(kg·d)的早期即可观察到中性粒细胞数迅速上升。因此，重组人G-CSF或GM-CSF的推荐用量是5~7 μg/(kg·d)；IL-11的临床推荐用量是25~50 mg/kg，TPO及IL-11一般连续应用14 d；用药过程中监测血小板计数，待其恢复至100×10⁹/L以上，或血小板计数绝对值升高至≥50×10⁹/L时即应停用。依据国外放射性事故资料，IL-3一般连续应用14 d，但国内无IL-3药物，故标准中将其删掉了。

实验动物模型的结果表明，单纯应用重组人G-CSF只促进辐射损伤后粒系的造血恢复，重组人IL-11可促进辐射损伤后三系造血的恢复，以巨核系造血恢复最为明显^[14]，重组人G-CSF与IL-11联合应用不失为理想的方案^[15-18]。辐射事故实例也证明了可以将不同的CSF联合应用，如将GM-CSF或G-CSF与TPO或EPO合用。根据大剂量照射后机体造血损伤的变化规律和发病学意义，一般首选G-CSF或GM-CSF，以促进粒系造血的恢复，以后酌情应用EPO和TPO。

造血刺激因子作为骨髓型ARS治疗的首选药物，已得到世界上放射医学和血液学专家的广泛认可，其在核和放射事故的应急救治中具有重要的意义，而且可以作为战略资源大量储备，应用前景广阔^[19]。本文在研制的目的和背景、基础和依据、标准的内容（包括适应症、造血刺激因子的选择、剂量和疗程、联合应用）方面对《造血刺激因子在急性放射病治疗中的应用规范》进行了解读，相信对临床医师在临床实践中正确运用造血刺激因子将会有一定帮助。