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甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是指由各种病因导致的甲状腺功能增强、甲状腺激素分泌过多而引起的甲状腺毒症，是最常见的内分泌疾病。引起甲亢的病因有很多，其中最常见的是Graves病（Graves disease, GD）、Hashimoto病（Hashimoto disease，HD）等。目前，甲亢的治疗已非难事，但因病因的不同，甲亢的治疗方法各异，因此，甲亢病因的诊断对其治疗和疗效观察具有重要的临床意义。本研究通过对不同病因所致甲亢患者血浆中肿瘤坏死因子α1（tumor necrosis factor-α1, TNF-α1）和白细胞介素2（interleukin-2, IL-2）水平的放射免疫分析，探讨TNF-α1和IL-2在不同类型甲亢中的表达差异，寻找更多的甲亢诊疗和疗效评价的客观指标。
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正常对照组：98名经我院核医学科体检的健康正常人。其中，男性32名、女性66名，年龄18~60岁，平均年龄37.1岁，血尿常规、生化及甲状腺功能指标均在正常范围，均无甲状腺疾病史及甲状腺疾病家族史，近期未发生感染性疾病。
甲亢组：经我院核医学科确诊和治疗的甲亢患者250例，年龄16~68岁，平均年龄35.2岁，所有患者共分为3组：GD组109例（男性30例、女性79例）、HD组80例（男性29例、女性51例）、其他病因组61例（男性17例、女性44例），其中，毒性多结节性甲状腺肿和毒性腺瘤致甲亢27例、高碘摄取致甲亢34例。
诊断标准参考《中国甲状腺疾病诊治指南》[1]。
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晨起空腹抽取静脉血3 ml，以离心半径为13.5 cm，2000 r/min离心5 min，分离血浆后，加入抑肽酶10μl /ml血浆，摇匀后-20℃下保存，同批待测。采用放射免疫分析法检测血浆中TNF-α1和IL-2水平，GC-1200型γ放射免疫计数仪由科大创新股份有限公司中佳分公司提供，TNF-α1和IL-2试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，具体步骤严格按说明书进行。
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采用SPSS16.0软件处理数据。经方差齐性检验，各组方差不齐（FTNF-α1=6.639，P＜0.01；FIL-2=2.782，P＜0.05），故采用Kruskal-Wallis非参数检验法对各组总体差异进行检验。使用Dunnett’s T3检验法进行多重比较。
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甲亢组和正常对照组血浆TNF-α1和IL-2水平检测结果见表 1。血浆TNF-α1和IL-2水平在4组间的总体差异有统计学意义（HTNF-α1=202.688，P＜0.01；HIL-2=208.869，P＜0.01）。GD组与HD组间TNF-α1和IL-2水平差异无统计学意义（dTNF-α1=1.61，P＞0.05；dIL-2=0.3065，P＞0.05）；GD组和HD组的TNF-α1水平明显高于其他病因组（dTNF-α1 =17.638和19.248，P均＜0.01）和正常对照组（dTNF-α1 =24.460和26.070，P均＜0.01）；IL-2水平则明显低于其他病因组（dIL-2=2.668和2.975，P均＜0.01）和正常对照组（dIL-2=2.649和2.955，P均＜0.01）。其他病因组与正常对照组间TNF-α1和IL-2水平差异无统计学意义（dTNF-α1 =0.821，dIL-2=0.194，P均＞0.05）。
组别 例数 IL-2（ng/ml） TNF-α1（pmol/ml） 甲亢组 GD组 109 1.41±1.11 43.95±13.67 HD组 80 1.09±0.95 45.56±11.25 其他病因组 61 4.07±1.22 26.31±9.43 正常对照组 98 4.05±1.22 19.49±7.42 注：表中，TNF-α1：肿瘤坏死因子α1；IL-2：白细胞介素2；GD：Graves病；HD：Hashimoto病。 表 1 甲亢组和正常对照组血浆TNF-α1和IL-2水平
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在引起甲亢的各种病因中，GD和HD是最常见的两种病因，其导致的甲亢约占80%~90%。研究证实，GD和HD均属自身免疫性甲状腺疾病，是由在环境因素与遗传因素的基础上产生的体液免疫和细胞免疫异常所导致的[2-3]。而其他病因（如高碘摄入、毒性多结节性甲状腺肿和毒性腺瘤等）导致的甲亢仅占5%~10%[3]。
TNF-α1和IL-2是辅助性T细胞分泌的多功能细胞因子，它们参与介导了细胞免疫和体液免疫，是重要的免疫调节因子。有文献报道，GD和HD患者血浆中TNF-α1水平明显升高的原因与自身免疫性甲状腺疾病的免疫系统功能异常的发生机制有关：由遗传背景决定的特异性抑制性T细胞功能缺陷，导致辅助性T细胞和B细胞功能增强，TNF-α1作为辅助性T细胞分泌的重要的免疫调节因子，在辅助性T细胞功能增强的前提下，其水平出现了显著升高[2]。而动物实验证实，TNF-α1对下丘脑-垂体-甲状腺轴有直接影响作用，TNF-α1通过抑制下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素，抑制垂体促甲状腺激素的合成和释放，使垂体中促甲状腺激素β亚基的mRNA和循环中促甲状腺激素水平降低[4]。研究证实，高碘摄入、毒性多结节性甲状腺肿和毒性腺瘤所致甲亢与免疫因素无关[3]，因此TNF-α1水平无异常变化，这与本研究的结果一致。
有研究发现，GD和HD所致甲亢患者血浆中IL-2水平降低，这与本研究结果一致[5-6]。GD和HD所致甲亢患者血浆中IL-2水平的降低可能与细胞免疫因子调节网络存在明显缺陷和紊乱有关。有文献报道，IL-2是促使T细胞增殖的真正信号，它能激活淋巴因子激活的杀伤细胞，促使B细胞分泌抗体，促进T细胞的杀伤作用及提高自然杀伤细胞的活性[7-8]。当IL-2分泌减少时，将直接导致机体免疫监视功能降低，最终导致GD和HD的发生和发展。其他病因组的IL-2水平与正常对照组差异无统计学意义，如前所述与其非免疫性病因相符。
综上所述，TNF-α1和IL-2的水平变化与GD和HD的发生和发展具有密切的相关性，而与高碘摄取致甲亢、毒性多结节性甲状腺肿和毒性腺瘤致甲亢则无明显的相关性。因此，动态监测TNF-α1和IL-2的水平变化对GD和HD的诊断、治疗和疗效评价具有重要的临床价值。
甲状腺功能亢进症患者血浆中TNF-α1和IL-2水平的临床分析
The clinical analysis of the TNF-α1 and IL-2 levels in patients with hyperthyroidism
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摘要:
目的 探讨Graves病（GD）、Hashimoto病（HD）等不同病因引起的甲状腺功能亢进症（简称甲亢）患者血浆中肿瘤坏死因子α1（TNF-α1）和白细胞介素2（IL-2）水平的变化特点。 方法 将250例甲亢患者分为3组，其中，GD组109例、HD组80例、其他病因组61例。正常对照组为98名健康正常人。采用放射免疫分析法检测所有患者及健康正常人血浆中TNF-α1和IL-2的水平。 结果 250例甲亢患者中，GD组和HD组的TNF-α1水平明显高于其他病因组（dTNF-α1 =17.638和19.248，P均＜0.01）和正常对照组（dTNF-α1 =24.460和26.070，P均＜0.01）；IL-2水平则是明显低于其他病因组（dIL-2=2.668和2.975，P均＜0.01）和正常对照组（dIL-2=2.649和2.955，P均＜0.01）。其他病因组和正常对照组间的TNF-α1和IL-2水平差异均无统计学意义（dTNF-α1=0.821，dIL-2=0.194，P均＞0.05）。 结论 GD、HD等自身免疫性甲状腺疾病的发生和发展伴有血浆TNF-α1、IL-2水平的改变，而高碘摄取、毒性多结节性甲状腺肿和毒性腺瘤等原因所致甲亢患者的血浆TNF-α1、IL-2水平则无特殊变化。血浆中TNF-α1和IL-2水平的检测分析对于GD和HD的鉴别诊断和疗效评价具有重要的临床意义。 Abstract:Objective To explore the characters of plasma levels of the tumor necrosis factor-α1(TNF-α1) and interleukin-2(IL-2) in patients with hyperthyroidism due to multiple etiologies such as Graves disease(GD) and Hashimoto disease(HD) etc. Methods Two hundred and fifty hyperthyroidism patients were divided into three groups, including GD group(n=109), HD group(n=80) and other causes of hyperthyroidism group(n=61). Ninty-eight healthy individuals served as control group. The TNF-α1 and IL-2 levels in plasma were measured by radioimmunoassay. Results The TNF-α1 level in plasma of GD group and HD group were significantly higher than that of other causes of hyperthyroidism group(dTNF-α1 =17.638 and 19.248, both P < 0.01)and normal group(dTNF-α1 =24.460 and 26.070, both P < 0.01). The IL-2 level in plasma of GD group and HD group were significantly lower than that of other causes of hyperthyroidism group(dIL-2=2.668 and 2.975, both P < 0.01)and normal group(dIL-2=2.649 and 2.955, both P < 0.01). There were no significant differences of the TNF-α1 and IL-2 levels in plasma between other causes of hyperthyroidism group and normal group(dTNF-α1=0.821, dIL-2=0.194, both P > 0.05). Conclusions Hyperthyroidism due to autoimmune disease such as GD and HD accompanied with changes of TNF-α1 and IL-2 levels in plasma, while hyperthyroidism due to high iodine uptake, toxic multinodular goiter, and toxic adenoma did not accompany with changes of TNF-α1 and IL-2 levels in plasma. The plasma levels of TNF-α1 and IL-2 may play an important role in differential diagnosis and therapeutic effect evaluation in GD and HD. -
Key words:
- Hyperthyroidism /
- Tumor necrosis factor-alpha /
- Interleukin-1 /
- Radioimmunoassay
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表 1 甲亢组和正常对照组血浆TNF-α1和IL-2水平
（x±s） 组别 例数 IL-2（ng/ml） TNF-α1（pmol/ml） 甲亢组 GD组 109 1.41±1.11 43.95±13.67 HD组 80 1.09±0.95 45.56±11.25 其他病因组 61 4.07±1.22 26.31±9.43 正常对照组 98 4.05±1.22 19.49±7.42 注：表中，TNF-α1：肿瘤坏死因子α1；IL-2：白细胞介素2；GD：Graves病；HD：Hashimoto病。 
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