TSHR与TSH结合是诱发细胞增殖的主要原因。TSHR在分化阶段后期调节甲状腺生长分化，但是，根据TSHR基因敲除的小鼠模型来看，其不参与器官的发生和细胞迁移^[4]。TSHR与TSH结合可以直接刺激甲状腺细胞的生长，也可刺激自分泌生长因子、血管内皮因子和其他生长因子等间接促进甲状腺细胞的增殖，也能够促进钠碘同向转运体（Na⁺/I^- symporter, NIS）的转录及合成，促进了¹³¹I的摄取。

TSHR与TSH结合后，主要通过腺苷酸环化酶途径升高细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）的水平，从而导致甲状腺细胞的增殖^[5]。该途径中的每个信号分子都可能与其他通路中的分子存在相互作用，这种相互作用形成了一个网络：通过邻近环境对每一步反应进行调节。这个网络中联系TSHR/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和其他通路[如促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）]的交叉点的改变对治疗甲状腺癌有着十分重要的意义。

TSHR基因在甲状腺癌发生发展中所起的重要作用已被一些实验证实：在人类滤泡状甲状腺癌细胞FTC-133的亚克隆细胞株HTC中恢复TSHR的功能可以减少甲状腺滤泡状癌细胞异种种植引起的肿瘤血管的生成^[6]；TSHR在甲状腺乳头状癌中的阳性表达率低于正常甲状腺组织，TSHR在高分化甲状腺癌中的阳性表达率高于低分化甲状腺癌^[7]。在分化型甲状腺癌中，TSHR表达降低，在失分化的甲状腺癌中，TSHR不表达。TSHR基因的二次突变未曾见过报道，因此，TSHR基因很可能是在不同的前体细胞中经过不同的突变而形成肿瘤干细胞的^[5]。不过也有报道认为，TSHR基因激活突变是甲状腺癌发生的关键因素之一，但在肿瘤的发生发展中还需要其他突变基因的参与^[8]。

TSHR对甲状腺的功能有重要影响，且在甲状腺癌的诊断治疗中发挥着重要作用。基于大部分分化型甲状腺癌均表达TSHR的事实，其mRNA可作为一种高敏感性和高特异性的标记物被用来探测外周血中的甲状腺癌细胞。功能性的TSHR与TSH结合后能够确保NIS的表达，使得甲状腺癌能够有效摄碘从而达到较好的预后。

TSHR基因非常容易发生组成性激活突变。体细胞突变可引起自主性甲状腺结节，而生殖细胞突变可导致先天性甲状腺功能亢进和遗传性非自身免疫性毒性甲状腺增生^[5]。TSHR基因发生激活突变的患者常有甲状腺功能亢进的症状，而且病情的轻重直接与TSHR基因的激活程度有关。已被报道过的独立功能缺失突变的TSHR基因超过25个，然而至今未发现这些突变与甲状腺癌的发生有关。Xing等^[9]认为，TSHR的低水平表达或者表达缺失与其启动子的异常甲基化有关。Yokomori等^[10]认为，GA结合蛋白（GA binding protein, GABP）以一种甲基化依赖的方式调节TSHR基因的转录，甲状腺癌细胞中TSHR的低水平表达或表达缺失也可能与甲基化敏感的GABP转录因子相结合有关。由上可知，TSHR的激活在甲状腺癌的发生中意义不大，但是此观点尚存在争议；TSHR表达缺失后，并不能诱导甲状腺细胞的增殖，但之后其他基因的突变可能会使肿瘤细胞以不依赖TSH的方式增殖。

TSHR与TSH结合后主要通过激活cAMP/PKA途径发挥作用。欧洲和日本的研究人员均发现，cAMP通路的组成性激活是导致甲状腺功能亢进和甲状腺自主性腺瘤的最主要原因，该通路的激活是通过TSHR（50%~80%）或鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）亚型Gs蛋白的突变激活（8%）来实现的^[11]。一些研究认为，cAMP在甲状腺癌中可以作为一个保护因素来抵抗肿瘤^[12-13]。Derwahl等^[13]认为，在一些人类甲状腺癌细胞株中，cAMP的作用类似于一种生长抑制剂，Shirokawa等^[14]认为，当内源性cAMP水平升高时，Ras基因的激活反而能诱导细胞的凋亡。当TSHR表达缺失时，cAMP作为甲状腺癌的一个保护因素的作用将不能发挥，从另一方面促进了甲状腺癌的发生。

分化型甲状腺癌的显著特点之一是MAPK通路的激活，其激活依赖于该通路上一些重要的效应分子的突变或重排而实现。MAPK通路与cAMP/PKA通路存在一定的交互作用，这点早已得到认可^[15]。RET/PTC2是MAPK与PKA信号通路交叉处Ret的一种重排形式：Ret的激酶结构域与PKAII的调节亚基是互相融合的。在大鼠甲状腺细胞（FRTL-5细胞株）中，TSH及cAMP均可诱导细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases, ERK），且这些细胞需要Ras基因来参与TSHR介导的有丝分裂。

PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）信号通路中一些信号分子的突变与滤泡状甲状腺癌及未分化甲状腺癌关系密切。这些突变包括PI3KCA（PI3K催化亚单位A）及Ras基因的激活突变和人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN）的沉默突变。PTEN基因沉默已被认为与高度恶性或晚期甲状腺癌有关。TSHR免疫沉淀显示，在TSH治疗后，PI3K活性增强，丙酮酸脱氢酶同工酶1（pyruvate dehydrogenase kinase lsozyme 1，PDK1）以PI3K和PKA依赖方式重新从细胞质向细胞膜转移。PI3K的调节亚基p85在丝氨酸83处磷酸化，与PKA RIIβ（PKA的一种调节亚基）结合从而调节TSH-cAMP-PKA信号通路^[16]。在甲状腺细胞中，PI3K参与胰岛素或胰岛素样生长因子介导的DNA合成，其中TSH也参与其中。由此可知，TSHR可能通过与MAPK及PI3K/PTEN/PKB通路的交互作用对甲状腺癌的发生发展产生作用。

30%的分化型甲状腺癌患者在核素治疗中会发生失分化，失分化甲状腺癌患者因为不能有效摄碘而缺少有效的治疗手段，10年生存率仅为30%~40%^[17]。因此，我们应对失分化甲状腺癌加以重视。TSHR与甲状腺癌的恶性表型有关，将其重新转入甲状腺癌细胞中可使细胞停留在分化状态。侯莎莎等^[18]将TSHR基因转入失分化的人类滤泡性甲状腺癌细胞FTC-133细胞株中，可以提高细胞的摄碘率及摄碘相关基因的表达。众所周知，p53突变在甲状腺癌中常较迟出现且与肿瘤的失分化及侵袭性表型相关。Paron等^[19]用差异蛋白质组学的方法证实了一种不与DNA结合的p53突变类型V143A，其能够诱导分化标志的消失以及成年大鼠甲状腺上皮细胞株PCCL3的TSH不依赖性增殖；另一种不影响与DNA结合的p53突变类型S392A仅仅引起TSH依赖性生长的缺失。然而TSHR与p53在甲状腺癌中的关系仍需进一步研究证实。

另有研究发现，TSH在促进甲状腺摄取碘和合成甲状腺素的过程中可生成大量过氧化氢，抗氧化酶1在TSH和其诱导产生的过氧化氢的作用下表达上调，其可以作为TSH的第二信使在甲状腺细胞内进行信号传递^[20]。已有研究证实，在其他一些肿瘤中，抗氧化酶1-硫氧还蛋白1-缺氧诱导因子1α信号传导通路能够促进肿瘤的侵袭和转移^[20-21]。刘翔和高明^[7]的研究显示：甲状腺乳头状癌中抗氧化酶1、硫氧还蛋白1、缺氧诱导因子1α均高于癌旁正常组织，它们在高侵袭性甲状腺癌中的阳性表达率均高于低侵袭性甲状腺癌。尽管目前国内外未见报道该信号通路在甲状腺癌侵袭、转移中的作用，但是我们可以设想，在TSHR表达减少时，TSH通过TSHR的作用减弱，通过抗氧化酶1-硫氧还蛋白1-缺氧诱导因子1α信号传导通路的作用增强，促进了甲状腺癌的侵袭和转移。

综上所述，功能性的TSHR对于甲状腺癌的再分化及¹³¹I放射性治疗非常重要。尽管TSHR在甲状腺癌中的机制尚不完全清楚，但很多的实验数据表明，TSHR/cAMP信号通路的沉默可能会导致以下结果：使得其他通路活性增加，从而刺激肿瘤细胞的增长；降低了NIS的转录及表达，使细胞摄碘能力下降，不能够进行有效的核素治疗。失分化甲状腺癌中TSHR基因的再表达能否使得其他通路活性下降，进而改变肿瘤的恶性表型或者通过促进其他摄碘基因的表达而为¹³¹I的放射性治疗提供可能，还需要我们进一步的实验证实。