GABA在大脑皮质浅层和小脑皮质浦肯野细胞（Purkinje cell）层含量较高，同时也存在于新纹状体GABA能中间神经元^[1]。

GABA受体可分为GABA_A受体、B型GABA受体以及C型GABA受体，其中，GABA_A受体和C型GABA受体为配体门控促离子型受体，B型GABA受体为G蛋白耦联促代谢型受体。GABA_A受体广泛分布于中枢神经系统，为配体门控Cl^-通道，介导哺乳动物脑内的大部分快速抑制性神经的传递。当GABA_A受体与GABA结合后，其激动效应使细胞膜上的Cl^-通道开放，Cl^-大量进入细胞，产生快速抑制性突触后电位（inhibitory postsynaptic potential），引起膜超极化，使神经兴奋性降低。GABA_A受体还可与BZ类药物结合，因此又被称为GABA_A-BZ受体，属于中枢型BZ受体（central benzodiazepine receptor）。BZ可促进GABA与GABA_A-BZ受体的结合，也可通过增加Cl^-通道开放的频率增强GABA的中枢抑制效应^[2]。

GABA_A-BZ受体是嵌于神经细胞膜上的异质性多肽五聚体，由多种亚单位组合成不同的受体亚型，发挥各自药理作用。体外克隆实验证实，GABA_A-BZ受体亚单位根据氨基酸序列相似程度可分为8族（表 1），包括α_1-6、β_1-3、γ_1-3、δ、ε、θ、π和ρ_1-3（部分学者将ρ受体归类于C型GABA受体），它们在体内分别由各自的独立基因和mRNA编码、转录^[3]。

目前普遍认为，多数天然亚型的五聚体GABA_A-BZ受体由α亚单位、β或θ亚单位、以及γ、δ或ε亚单位以2:2:1的比例组成。借助免疫沉淀法与免疫亲和层析法，研究人员掌握了各种亚型的数量和分布信息。在已知的所有天然亚型中，α₁βxγ₂亚型所占比例最高，其次为α₂βxγ₂、α₃βxγ₂、α₄βxγ₂、α₅βxγ₂、α₆βxγ₂、α₄βxδ、α₆βxδ等常见亚型。值得注意的是，剩余少见亚型所占比例虽小，但由于脑内GABA能系统的规模庞大，其数量仍与去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、肽类受体等水平相当。

虽然通过多种手段逐渐对各亚单位的作用有了一定认识，但是，仍有大量实验结果表明，许多亚型结合位点的结构特征异常复杂，药理作用、药物亲和力的多样性并不仅仅取决于组分中单一亚单位的贡献，而似乎是亚型内众亚单位相互作用的结果^[4-6]，其具体机制远未明确，有待今后更深入的研究。

目前，亚单位及亚型的功能主要通过药理学、生理学、动物基因敲除或突变等方法研究，而它们的分布则主要通过特异性抗体免疫组化等方法的观察来确定^[7]。

α亚单位共有6种。目前普遍认为，GABA_A-BZ受体的药理学特性大部分由组分中的α亚单位所决定。

α₁亚单位丰度最高，分布几乎遍及全脑，含α₁亚单位的GABA_A-BZ受体介导地西泮等BZ类药物产生镇静催眠和抗惊厥作用。此外，α₁亚单位还与顺性遗忘有关。有研究表明，长期服用BZ类药物者，若突然撤药，将导致其皮质和海马区域α₁亚单位表达下调，提示这种调节机制可能参与BZ类药物的耐药性形成和戒断反应^[8]。

α₂亚单位主要分布于杏仁核和海马，在低浓度地西泮的作用下即可介导抗焦虑和肌肉松弛效应。α₂亚单位还与快速动眼睡眠相中地西泮诱发的θ脑电波有关。

α₃亚单位通常在多巴胺能、5-羟色胺能和胆碱能神经元中表达，调节情感并产生抗焦虑作用。α₃在高浓度BZ类药物作用下亦介导肌肉松弛效应。有研究表明，GABA能系统对多巴胺能系统的抑制性调节主要通过含α₃亚单位的受体亚型完成，提示α₃选择性激动剂可能有助于改善精神分裂症的症状^[9]。

α₄亚单位对多数BZ类药物亲和力较低，因此，药理学实验难以观察到α₄亚单位的特性。有生理学实验发现，孕酮产物3α, 5α-四氢孕酮水平下降能使α₄亚单位基因转录得到增强，随之产生的惊厥易感性增加及BZ敏感性降低提示，α₄亚单位可能与经前期综合征关系密切^[10]。还有研究发现，长期酒精暴露可使小鼠α₄亚单位mRNA表达上调，提示α₄亚单位的适应性改变与酒精成瘾之间存在联系^[11]。

α₅亚单位与学习和记忆存在复杂的联系。Collinson等^[12]观察发现，α₅基因突变小鼠与服用α₅选择性反向激动剂的小鼠在水迷宫实验中均表现出空间学习能力的显著提高，提示α₅亚单位可能参与介导BZ类药物引起的记忆损害。

α₆亚单位对多数BZ类药物的亲和力低，因此，其药理学特性亦不十分明确。体外实验发现，呋塞米对α₆亚单位的选择性极强，但是它难以穿透血脑屏障，无法用于体内GABA_A-BZ受体的研究。此外，与δ亚单位共表达的特性使α₆亚单位的自身特性也难以界定。有人发现，在对酒精敏感与不敏感的小鼠间，α₆亚单位存在氨基酸序列差异，且α₆亚单位能弱化GABA_A-BZ受体激动剂引起的运动损害^[13]。

3种β亚单位广泛分布于脑内，并呈现一定的互补性，例如，在苍白球，以β₂亚单位为主，而在新纹状体则以β₃亚单位为主；β₁亚单位在海马CA2区的浓度比海马CA1区和海马CA3区更高，而β₃亚单位则恰好相反。

通常情况下，β亚单位无直接药理学特性。然而有研究发现，依托咪酯的催眠效应由β₂和β₃亚单位参与介导，β₃亚单位同时还参与介导丙泊酚的制动、催眠与呼吸抑制作用，但与其减慢心率、降低体温等作用无关^[14-17]。另有研究表明，β₃亚单位基因敲除的小鼠出现畸形且新生死亡率高，并易出现癫、过敏等症状，提示该亚单位在生长发育过程中不可或缺^[18]。

γ₁与γ₃亚单位含量较少，前者分布于苍白球、黑质、隔核和杏仁核，且在雄性动物中的表达高于雌性动物，后者则弥漫分布于全脑。γ₂亚单位在γ亚单位族中表达最丰富，在除丘脑外的其他区域广泛分布。γ₂基因敲除小鼠出现生长迟缓、运动感觉及行为功能失调，并且寿命显著缩短，提示其在生长发育过程中的重要性^[19]。

δ亚单位常与α₄亚单位在丘脑、纹状体、齿状细胞层和大脑皮质等处共同组装成α₄βxδ受体亚型，而在小脑则与α₆亚单位共同组装成α₆βxδ受体亚型。δ亚单位基因敲除小鼠对神经活性类固醇敏感性下降，并表现出多种与酒精反应相关的行为异常^[20]。

ε亚单位分布于小鼠的隔区、视前区、下丘脑核群、杏仁核及丘脑等区域，存在于胆碱能、多巴胺能、5-羟色胺能及去甲肾上腺素能等系统中。

π亚单位除海马和颞叶皮质外还分布于周围组织中，其在子宫中的分布相当丰富。

θ亚单位需要与α、β、γ亚单位一起组装成一个功能受体，它表达于下丘脑、杏仁核等脑区，与ε亚单位分布的重叠度高。

ρ亚单位表达于视网膜，其mRNA则在上丘、背外侧膝状体、小脑浦肯野细胞中表达。

利用PET研究GABA_A-BZ受体的方法有别于较早的核素放射自显影法，能够无创性观察活体内受体结合情况，简单易行、安全可靠，可用于人体，因此除实验研究外，其已被广泛应用至临床。

根据药物的药理性质，常用的GABA_A-BZ受体PET显像剂可分为3种：拮抗剂、激动剂和反向激动剂，分别以¹¹C-氟马西尼（拮抗剂）、¹¹C-阿普唑仑和¹¹C-三唑仑（激动剂）以及¹¹C-Ro154513（反向激动剂）为代表。

¹¹C-氟马西尼（Ro151788）对GABA_A-BZ受体α₁、α₂、α₃、α₅等亚单位的亲和力高，体内受体结合率高，结合后不产生受体激动效应，且受其他调节配体的影响小，分布稳定，是理想的GABA_A-BZ受体核素显像剂载体。¹¹C-氟马西尼最早合成于1984年^[21]，随后改进的自动化合成技术使得大规模临床应用成为可能，至今未见不良反应报道，现已成为GABA_A-BZ受体显像的“金标准”^[22]。¹¹C-氟马西尼广泛摄取于大脑皮质、海马、小脑、丘脑、壳核；在脑桥的摄取极低，可作为参照本底进行定量分析。早期的对灵长类动物的PET实验显示，¹¹C-氟马西尼在小脑和大脑皮质摄取较高，放射性活度在10 min时达到平衡期，在20 min时开始缓慢下降^[23]。研究显示，儿童脑内¹¹C-氟马西尼的结合率高于成人^[24]。全身麻醉药物如七氟烷和丙泊酚可使全脑¹¹C-氟马西尼的结合增高，其中七氟烷作用更强^[25]。至于抗惊厥药（如：丙戊酸钠）是否会影响脑内¹¹C-氟马西尼的结合，目前仍有争议，部分学者认为，丙戊酸钠会降低¹¹C-氟马西尼的结合^[26]，另外一些数据则显示不存在显著影响^[27]。

¹⁸F-氟马西尼与¹¹C-氟马西尼在体内的过程相似。不同的是，¹⁸F正电子发射范围更短，空间分辨率更高，放射性半衰期更长，更适合远距离运输以供无加速器的PET实验室使用，因此，¹⁸F-氟马西尼较¹¹C-氟马西尼更具有临床应用价值^[28]。有研究者将¹¹C或¹⁸F标记的氟马西尼与其衍生物¹⁸F-氟代氟马西尼、¹⁸F-氟乙基氟马西尼进行比较，发现后两者在亲和力、结合特异性及代谢性质方面均不及前两者，故其临床应用前景不明朗^[29-30]。

¹¹C标记的地西泮与氟硝西泮是最早合成的GABA_A-BZ受体PET显像剂^[31-32]。研究表明，这两个显像剂对周围型BZ受体与中枢型BZ受体无选择性，且体内亲和力低，在37 ℃的环境下易解离，因此不具备临床应用价值。随后出现的¹¹C-氟地西泮，依然存在体内结合能力差的缺点，也未被广泛使用^[33]。

¹¹C-阿普唑仑和¹¹C-三唑仑将放射性核素标记于三唑环上，具有代谢稳定性高、结合特异性强的优点。¹¹C-三唑仑在灵长类动物GABA_A-BZ受体表达脑区具有摄取快速、清除缓慢的特点^[34]。有实验证实，¹¹C-三唑仑的放射性摄取可被在其前或后注射的激动剂或拮抗剂所阻断。Dobbs等^[35]在对人类健康志愿者中的研究中发现，¹¹C-阿普唑仑结合率虽较低，但在拮抗试验中表现出特殊的“储存效应”，即在注射拮抗剂的情况下，显像剂首先被周围结合位点储存，而后缓慢释放出血供脑摄取。

溴他西尼分子存在2种手性对映体，其中仅左旋对映体具有生物学活性。灵长类和啮齿动物实验表明，⁷⁶Br-溴他西尼分布与GABA_A-BZ受体分布一致，但其摄取快、清除缓慢。

¹¹C-舒立克隆是一种特殊的GABA_A-BZ受体显像剂，它不含典型的1, 4-苯并二氮结构，与传统BZ类药物的结合位点亦不同。¹¹C-舒立克隆在0 ℃时与受体的亲和力与氟硝西泮相似，37 ℃时其亲和力增加10倍左右。活体实验显示，¹¹C-舒立克隆在体内的分布与¹¹C-氟马西尼相似，在皮质和小脑的摄取高峰出现在注射后1 h，但摄取高且持久，提示其与受体解离速度较慢^[36]。

Ro154513（一种BZ受体的部分反向激动剂）对α₅亚单位的亲和力高，在人类大脑皮质的分布呈现由前向后递减的趋势，此外，边缘系统如前扣带回皮质、海马、岛叶皮质、隔区及杏仁核均有¹¹C-Ro154513分布。动物PET实验则表明，¹¹C-Ro154513结合可被未标记的Ro154513及各类BZ受体激动剂拮抗。

GABA_A-BZ受体PET显像从多方面支持了癫发病的致灶神经元抑制机制受损假说^[37]。作为GABA_A-BZ受体的特异性配体，¹¹C-氟马西尼在致灶皮质的结合率显著低于对侧大脑的正常对应皮质及其他皮质区域，提示病灶处GABA_A-BZ受体明显下降，且其减低程度与发作频率呈正相关^[38]。另有研究发现，¹¹C-氟马西尼结合减少的范围小于相应的¹⁸F-FDG代谢减少范围，提示¹¹C-氟马西尼PET受显像剂参杂因素的影响更小，勾画致灶范围更精确^[39]。在单侧海马硬化病例中，¹¹C-氟马西尼结合减少的程度超过神经元缺失和海马萎缩病例^[40]。在皮质发育不良的病例中，¹¹C-氟马西尼PET显示的受体异常范围广于MRI显示的结构异常范围^[41]，提示¹¹C-氟马西尼PET的敏感性显著高于形态学影像手段。

¹¹C-氟马西尼PET亦存在局限性，例如，对致灶扩散的探测敏感性较低^[39]；在对发作期致灶的评估方面，¹¹C-氟马西尼PET亦未显现出超越¹⁸F-FDG PET的优势。不过有学者认为，¹¹C-氟马西尼PET可为MRI和¹⁸F-FDG PET提供补充性影像学信息。另有文献报道，尽管¹¹C-氟马西尼PET从80%的MRI表现正常的难治性颞叶癫患者中探测到脑部局灶性异常，但其敏感度仍与理想存在差距，因此，¹¹C-氟马西尼PET在难治性颞叶癫患者的术前评估中存在不足^[42]。

对于¹¹C-氟马西尼PET在发作间期的特发性全身性癫的研究结果，学界颇有争议：有数据表明，相比部分性惊厥患者，特发性全身性癫患者皮质受体结合略有降低^[43]；不同意见则表示，特发性全身性癫患者大脑皮质、丘脑及小脑皮质GABA_A-BZ受体结合广泛增加^[27]。此外，另有学者报道，小脑核团受体结合增多，丘脑受体结合减少^[44]。

焦虑症包括广泛性焦虑症和惊恐障碍。Abadie等^[45]综合分析了10例接受过药物治疗的广泛性焦虑症和惊恐障碍患者的脑内¹¹C-氟马西尼结合，未发现最大结合率（maximum binding potential）、解离常数（dissociation constant）和结合/游离比值（bound/free ratio）与正常对照之间存在显著差异。该试验结果不排除部分容积效应与试验设计造成的影响。

单纯研究惊恐障碍的¹¹C-氟马西尼PET结果显示，患者普遍表现为额叶、颞叶、顶叶皮质摄取显著减少，提示惊恐障碍患者的GABA_A-BZ受体下调。之前有研究认为，眶额皮质及岛叶摄取减少最为明显^[46]。之后另一项研究发现，前额叶背外侧皮质摄取减少最明显，同时海马及海马旁回摄取显著升高，且改变程度与病情严重程度相关，这有力地证明了额叶-边缘系统回路损害与惊恐障碍密切相关^[47]。目前尚无广泛性焦虑症的GABA_A-BZ受体PET研究报道。

抑郁症与GABA能系统功能障碍以及下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活有关。然而在研究GABA能系统方面，以往各种方法的研究结果无法统一，其中包括尸检、磁共振波谱、SPECT等。Klumpers等^[48]首次利用PET观察到严重抑郁症患者双侧海马旁回及右侧颞上回对¹¹C-氟马西尼摄取减少，统计参数图（statistical parametric mapping）分析显示，双侧岛叶-颞上区域的¹¹C-氟马西尼结合率与地塞米松-促肾上腺皮质激素释放激素试验诱导的促肾上腺皮质激素和皮质醇释放呈负相关，上述结果支持了抑郁症的GABA能系统功能障碍及下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活假说。

GABA_A-BZ受体显像可提供植物人神经元损失的活体信息。Rudolf等^[49]利用¹¹C-氟马西尼作为神经元显像剂，观察到9例缺氧引起的急性植物状态患者除小脑外其余所有皮质神经元对¹¹C-氟马西尼的摄取显著减少，与皮质¹⁸F-FDG代谢降低显著相关；随访发现，除1例患者重获微弱应答能力外，其余4例死亡，4例进入持续性植物状态。上述证据提示，植物人大脑同时存在功能失活与不可逆结构损伤，还提示¹¹C-氟马西尼PET在植物人预后评估方面具有重要意义。

研究发现，长期酒精暴露可影响GABA_A-BZ受体亚单位的表达和数量，因此，长久以来一直存在酒精依赖与GABA_A-BZ受体功能受损有关的假说。Lingford-Hughes等^[50]通过PET研究发现，酒精依赖戒断症状患者眶额皮质、前扣带回皮质等区域对¹¹C-氟马西尼的结合率较正常对照组下降6%~8%；试验还发现，咪达唑仑可取代¹¹C-氟马西尼与受体的结合，使其从脑组织向血浆的流动增加，但在患者组与正常组之间的差异无显著性意义。有实验指出，咪达唑仑本身可降低血流量，从而弱化组间咪达唑仑取代的差异^[51]，因此，尚有待更完善的研究进一步支持酒精依赖患者GABA_A-BZ受体功能受损假说。

目前，对可卡因、尼古丁成瘾方面的PET受体显像较多地关注于多巴胺系统，而与GABA_A-BZ受体相关的研究甚少。

Angelman综合征和Prader-Willi综合征是一对常染色体15q11-13缺失伴母或父方单亲二体性的神经元发育不良性疾病，染色体缺失部分包含数个GABA_A-BZ受体亚单位编码基因。

Holopainen等^[52]最早利用¹¹C-氟马西尼研究Angelman综合征，发现患者额叶、顶叶、海马及小脑对¹¹C-氟马西尼的摄取减少，认为是由亚单位缺失引起GABA_A-BZ受体数量减少所致。Asahina等^[53]则观察到相反的结果：患者部分脑区¹¹C-氟马西尼摄取反而较正常对照更高，指出GABA能系统功能障碍归咎于受体结构改变而非数量改变。

Lucignani等^[54]在一项包含9名正常对照者和6例Prader-Willi综合征患者的¹¹C-氟马西尼PET研究中发现，患者的扣带回、额叶、颞叶皮质及岛叶对¹¹C-氟马西尼的摄取显著降低，并推测上述脑区GABA能系统功能障碍与Prader-Willi综合征患者负性情绪体验、过度进食、自伤行为等症状存在对应关系。

脑内抑制性神经传递主要由GABA能系统完成。药理学、生理学、分子生物学等学科构建起GABA能系统的理论框架，而PET、SPECT受体显像则反映更真实的活体功能信息，丰富了对GABA能系统的认知和理解。

GABA_A-BZ受体PET显像剂分为3类：激动剂、拮抗剂、反向激动剂。拮抗剂亲和力高，不产生激动效应，受其他调节配体影响小，分布稳定，因此，¹¹C-氟马西尼凭借上述理想性质成为目前GABA_A-BZ受体PET的“金标准”，广泛应用于诸多领域。但总体而言，目前的GABA_A-BZ受体显像剂对各类亚单位或亚型的选择性较差，多为结合含α₁、α₂、α₃、α₅、β₂、β₃、γ₂等常见亚单位的受体亚型，高度选择特定亚单位或受体亚型的显像剂为数稀少。相反，呋塞米等药物选择性高却难以透过血脑屏障，无法作为显像剂使用。随着临床药理学与分子生物学的发展，放射性显像剂合成技术借鉴于其中，将有望开发出解决上述难题的新型显像剂，获取更具特异性的脑功能影像，扩充对GABA能系统的认识。

目前，利用GABA_A-BZ受体观察疾病治疗前后改变的研究尚不多见，亦有部分试验存在样本量小、样本偏向选择、试验方法不完善等内在缺陷，其结果的说服力仍存在上升空间。另一方面，显像剂、显像设备、后处理软件、与其他影像手段融合等技术正日益更新，将致力于提升PET在临床诊断、预后评估、疗效评价方面的应用价值，并帮助研发新药与探索未知的神经系统功能。