多数观点认为, ENB可能起源于嗅膜的神经上皮成分或嗅基板的神经外胚叶成分^[2], 但目前仍无有力的证据表明其与嗅上皮有直接关系, 因此, 对ENB的起源仍存争议^[3]。

光镜下可见ENB大小一致的圆形或小梭型细胞, 少量粉染或透明的胞质及深染的细胞核。细胞分化程度好, 由形态较一致的小细胞环状排列, 形成Flexner-Wintersteiner真菊形团或Homer-Wright假菊形团。另外, 光镜下还可见间质的钙化, 以及神经节细胞、含黑色素的细胞和异向分化细胞存在^[4]。瘤细胞之间有嗜酸性纤维样背景, 为有诊断意义的形态特征。

神经元烯醇化酶、神经纤维丝蛋白、CD56(一种分化群抗原)、嗜铬粒蛋白以及S100蛋白等染色有助于ENB的诊断。

透射电镜下ENB细胞由明、暗两类细胞组成。其中, 明细胞细胞质基质较淡, 细胞器较少, 核外形较一致, 呈卵圆形, 染色质颗粒细小而稀疏, 细胞质内偶见神经内分泌颗粒。暗细胞细胞质基质电密度略高, 内含较多的粗面内质网和其他细胞器, 染色质颗粒较粗, 靠核膜分布。如果观察到一致的圆核、致密的神经内分泌颗粒、神经元突起含有微管和神经微丝但突触少见, 则对ENB的诊断更为可靠。

疾病的病理分级对判断预后有意义。Hyams等^[5]在不同分化水平的基础上将ENB分为4级(表 1)。Morita等^[6]观察49例ENB发现, 低级别与高级别ENB患者的5年生存率分别为80%和40%。Dias等^[7]分析了相关病例后认为, Hyams分级高的患者对于治疗的反应率较低, 低级别和高级别ENB患者的5年生存率分别为64%和43%。

ENB可发生于任何年龄, 4岁以下少见, 11~20岁和50~60岁为ENB高发期, 无性别差异^[7-8]。ENB的早期症状隐匿, 常见临床表现包括: 鼻塞、反复鼻腔出血、头痛、嗅觉减退或丧失, 还可出现视力下降、突眼、溢泪和无规律的头晕等症状^[9-10]。少数可出现Cushing综合征及抗利尿激素异常分泌综合征。ENB早期诊断困难, 从症状出现到确诊所需时间约为0~30月, 平均4.5月^[7], 早期远处转移率高达20%~50%^[6,11-12]。

影像学检查对于该病的诊断及分期具有重要作用。冠状位和轴位CT能清晰显示病灶及其周围结构受累情况, 且在显示钙化及骨质破坏方面优势明显, 增强CT能清晰显示远处淋巴结转移。MRI不但能早期发现深部细微病变, 而且能反映肿瘤及其周围结构的关系, 具有很高的定位、定性能力。

ENB的分期方法目前尚未统一。Kadish等^[13]于1976年即建立了以病变侵犯范围为基础的分期标准: A期: 肿瘤局限于鼻腔; B期: 肿瘤局限于鼻腔和鼻旁窦; C期: 肿瘤超出鼻腔及鼻旁窦范围。由于该标准简单易行, 成为最常用的ENB分期方法, 对于指导治疗以及判断预后有重要作用, 但也有文献认为Kadish分期不能很好地判断预后^[6,14-15]。Foote等^[16]于1993年提出了Kadish改良分期法, 增加了D期, 即肿瘤出现颈部或其他部位转移, 使得原有的Kadish分期法得到了进一步完善。

Dulguerov等^[17]提出了肿瘤TNM分期标准, 其将ENB分为: T1:肿瘤累及鼻腔和(或)鼻旁窦(包括蝶骨, 不包括蝶窦), 但筛窦最上端含气小房未受侵; T2:肿瘤累及鼻腔和(或)鼻旁窦(包括蝶窦), 同时侵达或侵蚀破坏筛板; T3:肿瘤侵至眼眶内或突入前颅窝.但无脑组织侵犯; T4:肿瘤侵及脑组织; N0:无颈淋巴结转移; N1:任何形式的颈淋巴结转移; M0:无远处转移; M1:有远处转移。TNM分期详细具体, 对于治疗方法的选择及预后较前两种方式更具指导意义。但是, 该分期方式的不足在于认为所有的病例都伴有筛窦受累。

Dias等^[7]回顾性分析了连续17年中36例经病理证实的ENB的预后相关性因素, 并应用以上几种分期标准进行统计学分析后发现, Kadish改良分期法可以更好地预测患者的无疾病生存时间。其他相关文献也有类似报道^{[9, 18]}。

ENB临床少见且缺乏长期的大型随机对照临床试验, 至今仍无标准的治疗方案。综合治疗(包括手术、放疗和化疗)是治疗ENB的最佳选择^[8-9,17-18]。Broich等^[8]报道, 综合治疗、单纯手术治疗和单纯放疗ENB的5年生存期分别为72.5%、62.5%、53.8%。赵路军等^[19]也发现, 单纯手术治疗及单纯放疗与综合治疗相比, 5年生存期分别为46.3%和69.7%。综合治疗较单一治疗在肿瘤的局部控制率以及生存期方面具有优势^{[6, 17]}。

接受手术治疗的ENB患者总体预后好于非手术治疗患者, 对于B期或C期患者, 根治性手术结合放疗可以明显改善预后。颅面联合手术方式可将鼻腔、鼻旁窦及眼眶等处的肿瘤连同前颅底骨和颅内肿瘤一并切除, 较先前用颅外鼻切开术切除肿瘤更完全, 改善了预后^[20]。Spaulding等^[14]回顾性分析了行颅外和颅面联合手术的两组ENB患者的2年生存率, 结果发现前者的2年生存率为70%, 而后者为87%。Dias等^[7]报道, 19例行颅面联合肿瘤切除术且切缘阴性ENB患者的5年无疾病生存率(86%)显著高于传统手术结合放疗者(45%)。但颅面联合手术创伤大, 可能出现硬膜外血肿、脑脊液渗漏等严重并发症, 因此仅适用于身体状况较好的患者^[21]。Morita等^[6]认为, 手术切除肿瘤的程度能明显影响预后。但也有作者认为, 无限制的扩大切除无助于提高肿瘤的局部控制率。目前, 鼻内窥镜技术应用于ENB的诊断以及治疗的报道逐渐增多, Walch等^[10]进一步扩展其与立体定向放射治疗相结合, 并取得了良好的治疗效果。Casiano等^[22]报道, 鼻内镜手术能够安全切除A期和B期肿瘤, 切除的范围不亚于颅面联合手术, 其短期疗效与传统方法相当。王天友等^[23]报道, 采用鼻内镜下切除鼻腔鼻窦ENB患者3例, 其Kadish分期均为C期, 结果: 所有患者均于术后1周出院, 随访1.5~2.0年无复发。然而, 鼻内窥镜技术的长期疗效还有待于进一步确定。

ENB具有较高的放射敏感性。Kasish分期为C期的患者行单纯手术的疗效往往不佳, 术后或术前放疗对于肿瘤的控制以及预后的改善尤为重要。Broich等^[8]统计分析了234例ENB患者后发现, 手术联合放疗和单纯手术治疗的患者, 其5年生存率分别为72.5%和62.5%。作者同样比较了单纯手术治疗、手术结合放疗、单纯放疗、手术结合放化疗、放疗结合化疗和单纯化疗的疗效, 结果发现手术结合放疗的患者的中位生存期最长。

对于Kadish分期为B期、C期的ENB患者, 术前放疗可以提高手术全切率^[24]。Loy等^[25]对1976年至2004年的50例术前放疗的ENB患者进行分析: 所有患者均常规照射, 剂量为50 Gy, 于放疗结束后的4~6周行手术切除, 随访时间平均为7.8年(1~330周), 结果发现患者的5年和15年无进展生存率分别为86.5%和82.6%, 该结果令人鼓舞。王伟芳等^[26]对1995年至2004年初治、无远处转移、经病理证实的19例ENB患者中的15例行术前放疗, 剂量50~69 Gy, 中位剂量64.6 Gy, 结果发现患者的5年生存率为70.38%。Polin等^[18]研究了34例ENB后发现, 无论联合化疗与否, 术前放疗后再行手术治疗的切除率均显著提高, 5年和10年生存率分别为81.0%和54.5%。

术后放疗为最常采用的治疗方式, 但治疗剂量和分割方式尚未统一, 常用的剂量为50~70 Gy。Foote等^[16]对放疗的31例ENB患者进行L-Q模型分析后认为, 放疗时总剂量大于54 Gy、单次剂量大于1.8 Gy, 且总治疗时间小于35 d, 可以明显提高肿瘤的局部控制率。艾毅钦等^[27]认为, 无论单纯放疗或手术结合放疗的综合治疗, 治疗剂量都不应小于70 Gy, 否则会导致局部肿瘤残留, 复发概率较大。

由于受周围重要结构如脑干、眼球、视神经等限制, 常规二维照射野范围往往偏小, 且剂量常不足, 这为以后的局部复发留下了隐患。随着精确放疗的发展, 立体定向放射外科、立体定向放射治疗、调强放射治疗得到了广泛应用。与常规外照射相比, 精确放疗在保证靶区精确的同时, 还提供了更多的剂量分割方式, 更重要的是其较常规放疗在提高靶区剂量的同时降低了正常组织的受量, 从而减少了放射相关的并发症, 提高了患者的生存质量。Zabel等^[28]分析了14例ENB患者后发现, 传统放疗和适形放疗的肿瘤局部控制率分别为50%和75%, 其5年生存率分别为33.3%和62.5%。Walch等^[10]对6例ENB(Kadish分期B期和C期各3例)行鼻内镜手术, 术后给予立体定向放射治疗, 平均随访38月, 全部患者均为无进展生存。Unger等^[29]报道, 6例应用内镜下手术加γ刀治疗的ENB患者, 平均随访57月, 全部患者均无病生存。

ENB的恶性程度高且易发生血行播散转移, 故除手术以及放疗等局部控制手段外, 还需针对晚期患者进行化疗等全身治疗。与前两种治疗手段不同, 化疗在ENB治疗中的地位目前仍欠明确, 缺乏标准的化疗方案。由于ENB在病理特点与其他神经内分泌肿瘤(如小细胞肺癌)相似, 而以顺铂及足叶乙甙为基础的化疗方案对小细胞肺癌的治疗效果良好, 因此目前在ENB的大多数化疗方案中都包括以上两种药物。化疗作为一种辅助治疗手段, 多用于复发或有远处转移的患者。单一使用化疗ENB的文献多属个案报道。1993年至2003年, 韩国汉城大学医院针对无放疗或手术治疗史的11例中晚期ENB患者(其中Kadish分期B期3例、C期8例)进行平均4个周期的VIP方案(即: 顺铂+环磷酰胺+足叶乙甙)化疗, 其反应率为82%, 化疗期间均无疾病进展^[30]。针对中枢神经系统侵袭和转移的ENB患者, Chamberlain等^[12]应用包含长春新碱、洛莫司汀以及卡铂的方案进行术前化疗, 取得了一定的疗效。

Mishima等^[31]应用以顺铂及足叶乙甙为基础的联合化疗方案, 并以自体骨髓干细胞移植为保障, 治疗了12例ENB, 其反应率为75%, 结合放疗后完全缓解率为67%, 其中接受自体骨髓干细胞移植的4例全部完全缓解。

ENB的恶性程度高, 易出现转移, 最易受累的转移部位为颈部淋巴结, 其相关转移发生率为17%~33%, Kadish分期为C期的患者可达44%^{[11, 19]}; 诊断初期颈部淋巴结受累与未受累患者的5年生存率分别为0%和65%^[32]。Monroe等^[24]对22例ENB患者中的11例进行颈部预防性照射, 9例作为对照组未行照射, 另2例因接受姑息治疗而排除, 结果发现, 照射组均未发生颈部淋巴结转移, 而对照组中有4例发生颈部淋巴结转移(占44%), 因此作者建议将颈部预防性照射作为ENB的常规治疗。但目前对颈部预防性照射与否仍存争议, 争议的焦点在于转移的不确定性和放射损伤之间的矛盾。

目前, ENB的治疗效果有所改善, 但其总体生存率仍不令人满意, 5年生存率约为70%^[17], 这与ENB的Kaish分期、病理级别、颈部淋巴结是否转移等因素密切相关。Loy等^[25]认为, ENB不同于鼻部其他恶性肿瘤, 对复发患者进行挽救性治疗仍可能得到较好的疗效。国内也有相关文献报道, 24例ENB复发患者经再治疗后, 5年生存率为28.8%, 其中l例存活达13年以上^[19]。因此, 对治疗后复发患者仍应给予积极的治疗。定期随访并行体检以及CT、MRI等影像学检查, 对于该病的预后尤为重要, 是进一步提高该病疗效的重要途径。