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Graves眼病是一种与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的器官特异性自身免疫性疾病, 又称甲状腺相关性眼病或自身免疫性甲状腺眼病、内分泌性突眼等[1]。该病症状可与甲状腺功能亢进症(甲亢)同时或先于甲亢症状出现, 也可出现在甲亢症状缓解之后。该病目前尚无疗效确切且不良反应小的理想治疗方法。本研究回顾性总结了2000年1月至2010年12月在我院接受131I治疗的652例Graves甲亢合并Graves眼病患者的临床资料, 分析131I治疗后甲亢疗效与Graves眼病转归的相关关系, 探讨131I治疗对Graves眼病转归的影响。
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2000年1月至2010年12月由我科收治的652例Graves甲亢合并Graves眼病患者, 其中, 男性254例、女性398例; 年龄15~67岁, 平均38.5± 9.6岁; 病程2个月至30年。所有病例均符合中华医学会内分泌学分会关于Graves甲亢的诊断标准[2], 故均适宜131I治疗。本组病例除有不同程度的单侧或双侧眼球突出外, 均伴有不同程度的眼部症状, 包括眼胀、异物感、畏光、流泪、视疲劳、眼球疼痛、视力下降、复视、视物模糊等; 眼部体征主要有: 突眼、眶周水肿、眼睑充血水肿、球结膜水肿、眼球运动障碍、眼睑闭合不全、眼睑下垂等。按照2008年欧洲Graves眼病专家组关于Graves眼病病情严重程度的分级标准及活动度评估方法[3], 本组652例Graves眼病患者中, 轻度522例(占80.1%)、中度130例(占19.9%); 非活动性554例(占85.0%)、活动性98例(占15.0%)。
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① 治疗前测定全部患者的血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free tetraiodothyronine, FT4)、促甲状腺激素(thyroidstimulating hormone, TSH)、促甲状腺激素受体抗体、甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体水平。②患者排除严重肝肾功能障碍。③测定甲状腺最高吸131I率及有效半衰期, 行甲状腺核素显像, 除外炎症性甲亢, 并可作为确定131I治疗剂量的参考。④估算甲状腺质量: 采用超声仪测量甲状腺大小, 计算总体积(双叶甲状腺长、宽、厚的乘积之和), 并按照公式将甲状腺体积换算为质量。甲状腺质量(g)=0.479×甲状腺体积(cm3)[4]。⑤治疗前均用突眼计测量眼球突出度, 详细记录患者的眼部症状和特征, 眼科会诊排除眼眶占位性病变等导致突眼的其他因素。
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所有患者均按照常规步骤接受131I治疗。131I治疗剂量的计算公式如下[4]:
$ \begin{array}{l} ^{131}{\rm{I治疗剂量(MBq) = }}\\ \frac{甲状腺质量({\rm g})×预计甲状腺组织吸收剂量({\rm Gy/g})×0.67}{甲状腺最高吸^{131}{\rm{I}}率(\%)×有效半衰期({\rm d})} \end{array} $ 将计算所得的理论131I治疗剂量结合患者自身因素进行调整而得到个体化治疗剂量, 并在有效半衰期测定结束后, 对患者一次性投予相应治疗量的131I。根据欧洲Graves眼病专家组对Graves眼病管理的共识[3-5], 对处于活动期的中度突眼患者(本组中共54例, 占8.3%)同时辅以糖皮质激素治疗, 疗程平均3个月。治疗结束后, 定期对患者进行随访, 评价疗效。
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所有患者均密切随访半年以上。
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① 痊愈: 甲亢症状和体征完全消失, 血清T3、T4、FT3、FT4水平恢复正常。②好转: 甲亢症状减轻, 体征部分消失, 血清T3、T4、FT3、FT4水平明显降低, 但未降至正常水平。③甲状腺功能减退症(甲减): 患者出现甲减的症状和体征, 血清甲状腺激素水平低于正常, TSH水平高于正常。④无效: 患者的症状和体征均无改善或反而加重, 血清T3、T4、FT3、FT4水平无明显降低。⑤复发: 131I治疗后已达到痊愈标准的患者, 再次出现甲亢的症状及体征, 血清甲状腺激素水平再次升高[6]。
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① 显效: 眼胀、异物感、畏光流泪、灼痛等症状基本消失, 眶周水肿及球结膜充血水肿明显消退, 眼睑下垂及眼球运动障碍基本恢复正常, 突眼度减小≥3 mm。②有效: 眼部症状、眼征及突眼度检测均有好转, 但未达到上述指标。③无效: 治疗前后无明显改善。④恶化: 眼部症状、眼征及突眼度均有所加重[7]。
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采用SPSS13.0统计学软件对结果进行χ2检验, P< 0.05表示差异有统计学意义, 同时进行R×C表分类资料的关联性分析, 得出相关系数r。
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652例Graves甲亢合并Graves眼病的患者中, Graves甲亢临床治愈426例(65.3%)、好转125例(19.2%)、甲减64例(9.8%)、无效22例(3.4%)、复发15例(2.3%), 总有效率约为94.3%;Graves眼病显效71例(10.9%)、有效407例(62.4%)、无效146例(22.4%)、恶化28例(4.3%), 总好转率为73.3%;而Graves甲亢及Graves眼病均有效者464例, 占总病例数的71.2%。
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131I治疗Graves甲亢有效者615例, 其中Graves眼病的好转率、无效率及恶化率分别为75.4%、21.0%和3.6%;Graves甲亢治疗无效或复发37例, 其中Graves眼病的好转率、无效率及恶化率分别为37.8%、46.0%和16.2%, 两组间Graves眼病的疗效差异有统计学意义(χ2=26.439, P < 0.05), 即Graves甲亢无效或复发组患者Graves眼病的好转率(37.8%)显著低于甲亢治疗有效组(75.4%), 而Graves眼病无效及恶化率(62.2%)显著高于Graves甲亢有效组(24.6%)。由此可见, 131I治疗后Graves眼病的转归与甲亢是否得到有效缓解具有显著的相关性(r=0.302, P < 0.05)(表 1)。
Graves甲允疗效 Graves眼病疗效 合计 好转 无效 恶化 有效 464(75.4) 129(21.0) 22(3.6) 615(100) 无效或复发 14(37.8) 17(46.0) 6(16.2) 37(100) 合计 478(73.3) 146(22.4) 28(4.3) 652(100) 表 1 131I治疗Graves甲亢有效与否与Graves眼病转归的关系
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131I治疗后, Graves甲亢治愈者426例, 其中Graves眼病的好转率、无效率及恶化率分别为77.9%、18.8%和3.3%;在131I治疗后发生甲减的64例患者中, Graves眼病的好转率、无效率及恶化率分别为78.1%、17.2%和4.7%;甲减组的Graves眼病恶化率虽略高于治愈组, 但两组间比较, 差异无统计学意义(χ2=0.914, P > 0.05)。结果表明, 131I治疗后Graves甲亢治愈或甲减与Graves眼病的转归无明显相关性(χ2=0.296, P > 0.05), 即131I治疗后Graves甲亢达到临床治愈或是发生甲减, 对患者Graves眼病的转归并无明显影响(表 2)。
Graves甲亢疗效 Graves眼病疗效 合计 好转 无效 恶化 治愈 332(77.9) 80(18.8) 14(3.3) 426(100) 甲减 50(78.1) 11(17.2) 3(4.7) 64(100) 合计 382(80.0) 91(18.6) 17(3.4) 490(100) 表 2 131I治疗Graves甲亢治愈组与甲减组Graves眼病疗效的比较
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从表 3可以看出, 131I治疗后Graves甲亢无效或复发的患者中, Graves眼病的无效率为45.9%, 显著高于Graves甲亢治愈组与甲减组(χ2=31.672和33.436, P均 < 0.05);Graves甲亢虽经治疗有效但未完全缓解的患者中, Graves眼病的无效率也高达30.4%, 亦显著高于Graves甲亢治愈组与甲减组(χ2=20.015和21.943, P均 < 0.05)。而131I治疗后Graves眼病发生恶化的28例患者中, Graves甲亢无效或复发的患者有6例, 占该组全部患者的16.2%;而Graves甲亢治愈组、有效组和甲减组患者Graves眼病的恶化率仅依次为3.3%、4.0%和4.7%, 均显著低于Graves甲亢无效或复发组(χ2=45.265、41.032和38.748, P均 < 0.05)。
Graves甲亢疗效 Graves眼病疗效无效率恶化率 合计 无效率 恶化率 治愈率 18.8(80/426) 3.3(14/426) 22.1(94/426) 有效率 30.4(38/125) 4.0(5/125) 34.4(43/125) 甲减率 17.2(11/64) 4.7(3/646) 21.9(14/64) 无效或复发率 45.9(17/37) 16.2(6/37) 62.2(23/37) 合计 22.4(146/652) 4.3(28/652) 26.7(174/652) 表 3 131I治疗后Graves眼病无效或恶化与Graves甲亢转归的关系
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Graves眼病的发病率较高, 有研究资料显示, 13%~45%的Graves甲亢患者合并有不同程度的Graves眼病[7]。Graves眼病患者的眼征各异, 除眼球突出外, 还可表现为眼睑浮肿、球结膜水肿、眼睑挛缩、眼睑迟落、眼外肌受累、角膜受累及视神经受累等, 严重者可出现压迫性视神经病变甚至视力丧失。Graves眼病的发病机制尚不十分明确, 目前的观点普遍认为其与自身免疫因素有关。多数学者认为, 眶内组织存在与甲状腺组织共同的抗原, 这些抗原刺激淋巴细胞产生大量抗体, 形成抗原-抗体复合物, 并在补体作用下, 使眼眶内大量T淋巴细胞浸润, T淋巴细胞刺激眶内成纤维细胞释放各种细胞因子、氧自由基及成纤维细胞生长因子, 合成氨基葡聚糖(glycosaminogloycan, GAG), 导致球后GAG聚积, 继之水肿, 从而产生眼病[8-9]。
131I治疗Graves甲亢是核素治疗领域最经典、技术最成熟、临床应用最广泛的典型方法, 自1942年Hertz等[10]报道131I可用于治疗甲亢, 距今已有近70年的历史, 目前该方法已被越来越多的国内外医务工作者和患者所接受。131I治疗以其简单、方便、经济、安全、有效、不良反应少等优点正逐渐成为治疗Graves甲亢的首选方法。本研究结果显示, 单次131I治疗后Graves甲亢的有效率为94.3%, 治愈率为65.3%, 而甲减的发生率仅为9.8%。此结果与我科先前所做的大样本研究结果基本一致[11], 提示131I治疗与抗甲状腺药物治疗相比, 在疗效及不良反应等诸多方面均具有明显的优势。
本研究结果显示, 652例患者在经过单次131I治疗后, Graves甲亢及Graves眼病均有效缓解者共464例, 占总病例数的71.2%, 提示131I是治疗Graves甲亢合并Graves眼病的有效手段。131I治疗后Graves甲亢有效组患者Graves眼病的好转率为75.4%, 明显高于甲亢无效或复发组的37.8%;而甲亢治疗无效或复发的患者中, 约66.2%的患者Graves眼病也同样无效甚至恶化。131I治疗后Graves眼病的转归与甲亢的治疗效果具有明显的相关性(r=0.302, P < 0.05)。由此可见, 对合并有Graves眼病的甲亢患者而言, 有效地控制甲亢是缓解Graves眼病的根本。此结论与Baldys-Waligorska等[12]的研究结果基本一致。原因可能是131I治疗后甲状腺的体积缩小, 可导致甲状腺-眼眶交叉反应抗原减少和自体反应T淋巴细胞耗竭, 进一步通过免疫调节作用使GAG生成减少, 球后组织炎症、水肿逐渐消退, 眼部症状随之得以缓解或消除。
本研究结果证实, 131I治疗后约22.4%的患者Graves眼病无明显变化, 4.3%的患者反而加重。131I治疗Graves甲亢导致Graves眼病加重的机制主要是由于血中FT3、FT4浓度降低过快, 对垂体的负反馈作用大大减弱, 尤其是发生甲减时, TSH水平迅速升高, 作用于眶内组织的位点, 促使成纤维细胞增生和GAG合成, GAG的亲水性进一步造成眶内组织肿胀, 从而加重突眼。我们进一步分析发现, 服用131I后Graves甲亢临床治愈的患者中, Graves眼病无效率及恶化率分别为18.8%和3.3%;而在发生甲减的患者中, Graves眼病的无效率及恶化率分别为17.2%和4.7%, 两组间差异无统计学意义(χ2=0.296, P > 0.05), 也就是说, 131I治疗后出现的甲减并未明显加重Graves眼病。此结果与以往的研究结果略有不同[13], 其原因可能是本研究在对患者进行密切的随访过程中, 对出现亚临床甲减或早发甲减的患者及时给予足量的甲状腺素替代治疗, 稳定下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈调节功能, 从而有效地控制了131I治疗后Graves眼病的进展。
对于131I治疗前处于活动期的中度Graves眼病患者, 服用131I前后辅以糖皮质激素治疗可有效防止Graves眼病的进展[3, 14]。本研究的652例患者中, 有54例在接受131I治疗的同时应用了糖皮质激素治疗, 结果仅4例服用131I后Graves眼病恶化, 17例未见明显变化, 其余患者Graves眼病均得到不同程度的改善, 有效率为61.1%。
综上所述, 本研究结果表明, 131I治疗后, Graves甲亢无效或复发组(而非甲减组)患者Graves眼病的恶化率明显高于其他组别; Graves甲亢无效或复发组、虽治疗有效但并未痊愈组患者Graves眼病无效率高于治愈组和甲减组。总而言之, 通过131I治疗缓解Graves甲亢是控制Graves眼病的根本措施, 服用131I后加强随访、及时发现和纠正甲减可有效避免Graves眼病的加重。
131I治疗对Graves眼病转归的影响
Effect of 131I therapy on outcomes of Graves' ophthalmopathy
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摘要:
目的 分析131I治疗后Graves甲状腺功能亢进症（甲亢）疗效与Graves眼病转归的相关关系，探讨131I治疗对Graves眼病转归的影响。 方法 652例Graves甲亢合并Graves眼病的患者，均按照常规程序一次性给予治疗量的131I。服用131I前测量患者眼球突出度，并详细记录眼部症状和特征。治疗结束后定期随访，评价疗效。 结果 患者服用131I后Graves甲亢治疗的总有效率约为94.3%，Graves眼病的总好转率约为73.3%，而Graves甲亢及Graves眼病治疗均有效者约占总病例数的71.2%。131I治疗后Graves眼病的转归与Graves甲亢是否得到有效缓解具有明显的相关性（r= 0.302，P < 0.05）。131I治疗后Graves甲亢治愈组与甲状腺功能减退症（甲减）组比较，Graves眼病的疗效差异无统计学意义（χ2=0.296，P > 0.05）。 结论 通过131I治疗来缓解Graves甲亢是控制Graves眼病的根本措施。患者服用131I后加强随访，及时发现和纠正甲减可有效避免Graves眼病的加重。 Abstract:Objective To analyze the correlation between the therapeutic effect of Graves'hyperthyroidism and the outcomes of Graves'ophthalmopathy after 131I therapy, and to explore the effect of 131I treatment on turnout of Graves'ophthalmopathy.Methods Six hundreds and fifty-two patients of Graves'disease accompanied with Graves'ophthalmopathy. Methods Six hundreds and fifty-two patients of Graves' disease accompanied with Graves' ophthalmopathy, received one-time 131I treatment according to routine procedure. We recorded exophthalmometer readings, the signs and symptoms of eyes before therapy. Regular follow-up and appraisal of curative effect were carried out. Results At least six months after 131I therapy, the effective rate of Graves' hyperthyroidism and Graves' ophthalmopathy were 94. 3% and 73. 3% respectively. The total effective rate of hyperthyroidism with ophthalmophy was 71. 2%. There was a significant correlation between the prognosis of Graves' ophthalmopathy and therapeutic efficacy of hyperthyroidis m (r=0. 302, P < 0. 05). The outcomes of Graves' opht hal mopat hy had no s tat ist icall y differences between cured and hypothyroidism groups after 131I therapy (χ2=0. 296, P > 0. 05). Conclusions The key to treat Graves' ophthalmopathy is the cure of Graves' hyperthyroidism through 131I therapy. The timely diagnosis and replacement treatment of hypothyroidism can effectively avoid the aggravation of Graves' ophthalmopathy after 131I therapy. -
Key words:
- Graves ophthalmopathy /
- Iodine radiosotopes /
- Drug therapy
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表 1 131I治疗Graves甲亢有效与否与Graves眼病转归的关系
[例数（%）] Graves甲允疗效 Graves眼病疗效 合计 好转 无效 恶化 有效 464(75.4) 129(21.0) 22(3.6) 615(100) 无效或复发 14(37.8) 17(46.0) 6(16.2) 37(100) 合计 478(73.3) 146(22.4) 28(4.3) 652(100) 
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表 2 131I治疗Graves甲亢治愈组与甲减组Graves眼病疗效的比较
[例数（%）] Graves甲亢疗效 Graves眼病疗效 合计 好转 无效 恶化 治愈 332(77.9) 80(18.8) 14(3.3) 426(100) 甲减 50(78.1) 11(17.2) 3(4.7) 64(100) 合计 382(80.0) 91(18.6) 17(3.4) 490(100)
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表 3 131I治疗后Graves眼病无效或恶化与Graves甲亢转归的关系
（%） Graves甲亢疗效 Graves眼病疗效无效率恶化率 合计 无效率 恶化率 治愈率 18.8(80/426) 3.3(14/426) 22.1(94/426) 有效率 30.4(38/125) 4.0(5/125) 34.4(43/125) 甲减率 17.2(11/64) 4.7(3/646) 21.9(14/64) 无效或复发率 45.9(17/37) 16.2(6/37) 62.2(23/37) 合计 22.4(146/652) 4.3(28/652) 26.7(174/652)
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[1] Bahn RS. Graves'ophthalmopathy. New Engl J Med, 2010, 362(8): 726-738. doi: 10.1056/NEJMra0905750 [2] 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊断指南》编写组. 中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志, 2007, 46(10): 876-882. doi: 10.3760/j.issn:0578-1426.2007.10.035
[3] Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, et al. Consensus statement of the European Group on Graves'orbitopathy(EUGOGO)on management of GO. Eur J Endocrinol, 2008, 158(3): 273-285. doi: 10.1530/EJE-07-0666 [4] 谭建, 张桂芝, 周荫保. 131I治疗甲亢剂量的实用计算方法及应用. 中国地方病防治杂志, 1995, 10(增刊): 21-22.
[5] Bartalena L, Tanda ML. Clinical practice of Graves'ophthalmopathy. N Engl J Med, 2009, 360(10): 994-1001. doi: 10.1056/NEJMcp0806317 [6] 蒋宁一, 匡安仁, 谭建, 等. 131I治疗Graves甲亢专家共识(2010年). 中华核医学杂志, 2010, 30(5): 346-351.
[7] 桑士标, 李清茹, 吴翼伟, 等. 云克治疗甲亢伴浸润性突眼的疗效分析. 苏州大学学报(医学版), 2005, 25(6): 1106-1107.
[8] 王新民, 徐晨, 李路. Graves病459例5年追踪研究. 中国实用内科杂志, 2002, 22(5): 282-284.
[9] 田蓉, 匡安仁, 秦卫仕, 等. 99Tc-MDP与免疫抑制疗法治疗Craves'眼病的对比研究. 中华核医学杂志, 2000, 20(6): 250-253.
[10] Hertz S, Roberts A, Salter WT. Radioactive iodine as an indicator in thyroid physiology. IV. The metabolism of iodine in Graves'disease. J Clin Invest, 1942, 21(1): 25-29. doi: 10.1172/JCI101275 [11] Wang RF, Tan J, Zhang GZ, et al. A comparative study of influential factors correlating with early and late hypothyroidism after 131I therapy for Graves'disease. Chin Med J(Engl), 2010, 123(12): 1528-1532. [12] Baldys-Waligórska A, Stefańska A, Golkowski F, et al. Evaluationof radioiodine 131I treatment in Graves'disease patients with mild orbitopathy. Przegl Lek, 2009, 66(4): 166-169. [13] Acharya SH, Avenell A, Philip S, et al. Radioiodine therapy(EAI)for Graves's disease(GD)and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol(Oxf), 2008, 69(6): 943-950. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03279.x [14] Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid, 2011, 21(6): 593-646. doi: 10.1089/thy.2010.0417 -
