选取2002年7月至2008年7月术前活检证实为NSCLC、切除术后复发的患者32例, 其中, 男性21例、女性11例, 年龄47~83岁, 平均65.6岁。32例患者中, 行左上肺叶切除者7例, 左下肺叶切除者5例, 右上肺叶切除者10例, 右上肺楔形切除者5例, 右下肺叶切除者3例, 右下肺楔形切除者2例; 肿瘤复发部位为支气管残端者23例, 在残端周围淋巴结者9例。所有患者均行肺功能检查, 一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)≤1 L或FEV1占预计值百分比≤80%, 从肺癌切除术至发现复发的时间间隔在2年以内。所有患者体力状态评分为60~80分, 无重要器官严重损害, 预期存活6个月以上。肿瘤直径为1~5 cm, 平均3.2 cm。

TPS由美国Prowess公司生产, 粒子植入针、植入枪由美国MED-TEC公司生产, 矩阵式模板由天津同仁和医用科技公司生产。PQ6000螺旋CT由美国Picker公司生产。

¹²⁵I粒子源由中国原子能科学研究院研制, 外壳为4.5 mm×0.8 mm微粒, 半衰期为60.2 d, 放射性活度为2.0×10⁷Bq, γ射线能量为27~35 keV, 组织穿透距离为1.7 cm。

应用TPS先获取肿瘤的CT影像, 勾画肿瘤轮廓, 确定处方剂量和匹配周边剂量分别为90 Gy后, 设计肿瘤计划靶区, 较CT肺窗肿瘤影像区外放0.5 cm, 确定粒子植入针位置、方向和¹²⁵I粒子数, 绘制等剂量曲线和粒子分布图, 做出术前计划。¹²⁵I粒子植入完成后, 即刻行CT逐层扫描, 应用TPS进行粒子重建, 通过等剂量曲线和剂量体积直方图导出靶区瘤体接受的平均照射剂量、中位剂量和D₉₀(90%的靶区剂量), 进行剂量验证。

在局部麻醉下, ¹²⁵I粒子用CT引导经皮穿刺植入: 根据进针方向确定患者体位, CT定位, 在体表标记肋骨走向, 再安放矩阵式模板, 使进针通道与肋间隙平行, 先以肿瘤中心平面开始, 每间隔1 cm布植入针, 进针深度为穿过肿瘤中心距远端边缘0.5 cm。CT再次扫描确定准确位置后, 根据每根针的深度, 用植入枪后退式种植¹²⁵I粒子, 粒子间隔1 cm。穿刺时令患者屏气, 快速进针至预定深度后再令其呼吸, 如术中出现气胸致使肿瘤位置发生变化, 影响植入, 则需要在胸腔穿刺针上安放一单向负压吸引球, 连续抽吸使肺组织快速复张, 肿瘤归位后再行粒子植入。植入术后2个月用X线胸片复查¹²⁵I粒子定位情况。

术后6个月复查CT, 与治疗前比较肿瘤变化, 根据世界卫生组织制定的实体瘤疗效评估标准: 完全缓解为肿瘤完全消失, 持续4周以上; 部分缓解为肿瘤消退50%及以上; 无变化为肿瘤增大不足25%, 减少不足50%;进展为肿瘤增大超过50%或有新病灶出现。随访6~72个月, 中位随访24个月。生存率计算使用SPSS13.0软件Kaplan-Meier法。

32例患者共植入¹²⁵I粒子826个, 其中有29例植入粒子数和TPS计算粒子数相同, 相符程度达90.6%, 应用TPS进行粒子重建, 通过剂量体积直方图导出靶区瘤体接受的平均照射剂量为153.7 Gy, 中位剂量是140.1 Gy, D₉₀为93.5 Gy。

术后6个月复查CT, 完全缓解率为34.4% (11/32), 部分缓解率为56.3%(18/32), 1例无变化, 2例进展(6.3%), 局部控制率为90.6%(29/32)。典型病例见图 1。

图  1  非小细胞肺癌切除术后复发患者¹²⁵I粒子植入治疗前后CT对比  患者男性，53岁，2005年2月于右上肺鳞癌楔形切除术后18个月复发。a：¹²⁵I粒子植入前的复发情况；b：在CT引导下行¹²⁵I粒子植入术；c：¹²⁵I粒子植入术后6个月复查CT，肿瘤完全缓解。

32例患者均进行了随访, 中位随访时间为24月, 随访1年的生存率为87%, 随访2年的生存率为73%, 中位生存期为35月(图 2)。其中, 12例患者于植入术后8~40月死于全身转移, 2例患者分别于植入术后14和20月死于晚期恶液质。

图  2  Kaplan-Meier法计算生存率图

¹²⁵I粒子植入后, 出现气胸者6例, 其中肺压缩 > 30%者2例, 行胸腔闭式引流, 3 d后好转; 肺压缩 < 30%者1例, 行胸腔穿刺抽气后好转。肺压缩 < 10%者3例, 非进行性气胸, 未处理, 3 d后好转。咳血者8例, 使用止血及镇咳药后3 d内症状消失。植入术后2个月的胸片显示, 1例患者发生2例粒子移位, 并游走至对侧肺中, 但未产生栓塞和放射性肺炎。随访期间所有病例均未发生放射性肺炎及临近的心脏、大血管放射性损伤及出血。

大量NSCLC患者行根治性切除术后出现局部复发, 其中Ⅰ期患者切除术后局部复发率为6%~10%, Ⅱ期和ⅢA期患者切除术后局部复发率为28%~47%^[1-3]。对于局部复发病灶, 少数患者可接受再次手术切除, 大部分患者只能接受外放射等治疗, 而且很多患者由于心肺功能差等原因无法完成全程放疗或发生放射损伤。¹²⁵I粒子在肿瘤组织间植入为局部复发患者提供了一种有效的治疗方法。

永久植入¹²⁵I粒子治疗的肺癌主要是NSCLC, 可以通过CT引导下经皮穿刺植入、术中植入、气管镜引导下植入等多种方法植入肿瘤或瘤床, 均取得了较满意的疗效^[4-9]。孙启和等^[4]报道, 38例肺癌等患者¹²⁵I粒子植入术后1年的总有效率为86.8%。Colonias等^[5]报道, 对145例因心肺功能差而无法行肺叶切除的NSCLC患者行局部切除周边加¹²⁵I粒子植入治疗的结果显示, 3年和5年生存率分别为65%和35%。Mutyala等^[6]报道, 59例术中切缘阳性或切缘邻近肿瘤的肺癌等患者, 行术中粒子植入后1年和2年局部控制率分别为80.1%和67.4%, 1年和2年生存率分别为94.1%和82.0%。Lee等^[7]报道, 33例无法根治切除的NSCLC患者, 行局部切除周边加¹²⁵I粒子植入治疗, 结果ⅠA期和ⅠB期者5年生存率分别为67%和39%, 疾病特异生存率分别为77%和53%, 与根治性切除的疗效相同。这些研究说明, 永久性植入¹²⁵I粒子治疗NSCLC可以对癌组织和瘤床潜在癌变区有很好的局部控制作用, 能提高患者的生存率。

本组病例均为肺功能较差、FEV1 < 80%且无法耐受再次手术和全疗程放疗的患者, 粒子植入术后6个月局部控制率达到90.6%, 1年生存率为87%, 2年生存率为73%, 中位生存期为35个月。王锡明等^[8]报道, CT引导¹²⁵I粒子植入治疗31例肺癌患者, 6个月的总有效率为90.32%。王俊杰等^[9]采用CT引导¹²⁵I粒子组织间植入治疗16例复发或转移的肺癌患者, 1年局部控制率为93.8%, 疗效突出。这些研究证明, 应用CT引导下经皮穿刺植入¹²⁵I治疗NSCLC有很好的局部控制作用, 能提高患者的生存率。

肺癌患者手术后局部复发, 再次手术是一种治疗方法, 但复发患者经第一次手术损伤、术后放化疗后, 肺功能会有所下降, 因此, 再次手术前需排除全身脏器血行转移, 并分析纵隔淋巴结情况。余肺切除手术相对复杂, Massard等^[10]报道, 余肺切除术患者胸膜粘连率达84.5%, 足量放疗后, 患者胸膜粘连尤为严重, 再次手术风险增加, 并发症多, 手术适应证相对严格, 如: 全肺切除治疗肺癌术后复发要求胸部CT检查纵隔淋巴结干净, 肿块与肺门大血管有一定距离; 国际抗癌联盟肺癌分期为Ⅰ期和Ⅱ期; 手术前心功能检查正常; 肺功能检查FEV1占预计值百分比≥80%^[11]。大部分术后局部复发的肺癌患者达不到再次手术的要求, 而且肺癌术后复发再次手术切除治疗的1年生存率为71%~80%^[12-14]。本组病例1年生存率为81.3%, 高于再次手术的1年生存率。胸膜粘连不会对粒子植入术带来障碍, 反而会减少气胸的发生和其他术后并发症, 降低了手术的风险, 从而提高了患者的生存质量, 对不能再次手术或高风险再次手术的患者而言, ¹²⁵I粒子植入术是一种有效的治疗方法。

患者手术后局部复发可以选择外放射治疗。美国放射治疗肿瘤协作组研究认为, 常规分割放疗的处方剂量40~50 Gy不能完全控制肿瘤, 放射治疗疗效与肿瘤接受的放疗剂量密切相关, 需提高剂量, 但放疗剂量与放射性肺炎发生的关系呈正相关^[15]。外照射放疗后, 放射性肺炎的发生率通常为6.2%~29.8%^[16-19]。谢伟国等^[20]报道, 放疗剂量大于65 Gy的放射性肺炎发生率为26.09%, 明显高于剂量小于65 Gy的肺炎发生率14.29%。张矛和田琦^[21]报道, 放疗剂量大于50 Gy的放射性肺炎发生率为14.6%, 明显高于剂量小于50Gy的肺炎发生率6.2%。晚期中心型肺癌的常规外放射治疗总剂量为60~70 Gy, 适形调强放射治疗或γ刀、X刀可以部分提升剂量, 但也难以超过100 Gy; 而肺癌切除术后, 患者肺容量减小, 更需要减少放射性肺炎的发生, 但是很多患者都不能耐受高剂量的放射治疗, 所以, 外放射治疗剂量提高到病灶局部完全控制有一定难度。随距离增加而放射剂量迅速减少的特点, 使¹²⁵I粒子植入具有局部高度适形、靶区高剂量而周围正常组织受量较低的优点^[22], 同时避免了随呼吸动度造成的靶区移动, 最大限度的保护了正常肺组织。Johnson等^[23]使用处方剂量100~120 Gy, 术中植入¹²⁵I粒子于NSCLC内, 随访得知, 没有放射性肺炎及肺功能的损伤。本组病例中处方剂量为90 Gy, 瘤体接受的平均照射剂量为153.7 Gy, 靶区瘤体外1~2 cm处组织的平均吸收剂量衰减至20%和5%, 仅为31.0 Gy和7.7 Gy, 所以本组患者放射性损伤的发生率很低, 没有发生放射性肺炎以及心脏、大血管和脊髓损伤。研究证明, 粒子植入在高处方剂量的同时, 没有对正常肺组织造成损伤, 避免了外照射局部剂量提升困难和对正常肺组织损伤大的缺点。

放射性粒子植入需要严格的剂量学保证, 应用TPS的目的首先是使重叠的γ射线能量可以有效覆盖全部肿瘤以及与肿瘤边缘接壤的亚肿瘤区域; 其次是术后验证实际植入的粒子数量、位置及产生的治疗作用。本组植入粒子数和TPS计算粒子数相符程度达90.6%, 表明植入的粒子分布适宜。术后验证D₉₀ > 匹配周边剂量, 从而保证了杀灭肿瘤细胞的剂量学要求。

本研究表明, ¹²⁵I粒子植入的并发症主要有气胸、咯血, 为可控、易恢复的轻度并发症。

综上所述, 在CT引导下永久性植入¹²⁵I粒子治疗NSCLC切除术后的局部复发, 避免了再次切除术的创伤大、操作困难、不易彻底切除等缺点, 同时也避免了外照射局部剂量提升困难和对正常肺组织损伤大的缺点; 影像引导确保了粒子的高度适形和正常组织最小化损伤; 粒子植入后有较高的的局部控制率和生存率。该治疗方法具有微创、定位准确、局部高度适形、靶区高剂量而周围正常组织受量较低的优点, 为NSCLC切除术后复发, 特别是为无法再次手术切除的患者提供了一种有效的治疗途径。