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Graves甲亢是常见的自身免疫性甲状腺疾病，是器官特异性自身免疫性疾病，又称毒性弥漫性甲状腺肿。Graves甲亢患者神经兴奋性增强，组织代谢亢进，甲状腺弥漫性肿大，其主要病因是体内产生了针对甲状腺滤泡膜上促甲状腺激素（thyroid-stimu lating hormone, TSH）受体的自身抗体——促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody, TRAb）。这种抗体类似于TSH，能与TSH受体结合，并激活其后的信号转导系统，导致甲状腺滤泡细胞增生、甲状腺激素合成分泌增多，临床上表现为甲状腺弥漫性肿大的高代谢症候群[1]。Graves甲亢的发病例数占甲亢发病总数的80%，用131I治疗Graves甲亢已有60多年的历史，并已得到国内外广泛认可。Graves甲亢患者的TRAb阳性率很高，可达80%~90%，尤其是未经治疗的Graves甲亢患者，其TRAb阳性率可高达95%。血清TRAb测定可以作为Graves甲亢的诊断、判断疗效、预测复发和鉴别甲状腺功能减退症（甲减）的良好指标，本研究对128例Graves甲亢患者接受131I治疗前、治疗3、6、12、18个月后的TRAb水平的动态变化进行回顾性分析，报道如下。
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2008年6月至2010年12月在我院核医学科门诊经131I放射治疗的Graves甲亢患者中，选取有3~18个月完整随访资料的患者128例，其中男性29例、女性99例，年龄18~65岁，平均39.6岁。其中，初诊者36例、抗甲状腺药物治疗效果不佳或不能坚持服药并复发者90例、术后复发者2例。128例Graves甲亢患者血常规、肝功能、肾功能检查均正常，在病情允许的情况下，服用他巴唑的患者在131I治疗前停药3~5 d，服用丙基硫氧嘧啶的患者停药2周。
45名健康对照者为无甲状腺疾病史、血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）、游离甲状腺素（free thyroxihe, FT4）、超灵敏TSH水平正常的健康体检者，其中男性13例、女性32例，年龄20~59岁，平均38.5岁。
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Graves甲亢患者于131I治疗前及治疗3、6、12、18个月后分别空腹采取肘静脉血5 ml，分离血清后置-20 ℃保存备用。TRAb的检测采用放射受体分析法，试剂盒由天津协和医学科技有限公司提供，仪器采用科大创新股份有限公司中佳分公司的GC-1200型γ放射免疫计数仪，TRAb水平高于12 U/L视为阳性。FT3、FT4和超灵敏TSH的检测采用时间分辨荧光免疫分析法，试剂盒由苏州新波生物技术有限公司提供，仪器采用美国PE公司的Wallac VICTOR 1420型多功能分辨荧光仪。
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128例Graves病患者均按临床诊疗指南采取口服131I治疗[2]。治疗前检测患者血清FT3、FT4、超灵敏TSH、TRAb水平及3、6和24 h的吸碘率，并检测甲状腺所摄131I的有效半衰期，甲状腺静态显像结合触诊估算甲状腺质量。131I治疗剂量先按以下公式计算：
$ ^{{\rm{131}}}{\rm{I治疗剂量}}({\rm{MBq}}){\rm{ = }}\\\frac{{{\rm{每克甲状腺组织所需剂量}}({\rm{MBq}}){\rm{ \times 甲状腺质量}}({\rm{g}})}}{{{\rm{甲状腺24h摄}}{^{{\rm{131}}}}{\rm{I率}}(\% )}} \times 100 $ 再考虑患者对131I的敏感因素（如：甲状腺大小与质量、甲状腺所摄131I的有效半衰期、患者年龄及病程的长短、是否曾用抗甲状腺药物或手术治疗等），并与血清TRAb水平作为设定131I治疗计划量的重要指标，最后确定每例Graves病患者的个体化131I治疗剂量。实施131I治疗3、6、12和18个月后复查FT3、FT4、超灵敏TSH和TRAb水平。
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131I治疗疗效评价标准分为4种类型：①痊愈：症状和体征完全消失（或仅有轻微的甲状腺肿大），血清FT3、FT4水平恢复正常，超灵敏TSH水平恢复正常或稍偏低（亚临床甲亢状态）；②好转：症状减轻，体征显著改善但未完全消失，FT3、FT4水平降至或接近正常范围；③无效：症状和体征无明显变化或反而加重，FT3、FT4水平一直高于正常；④甲减：患者出现甲减症状和（或）体征，FT3、FT4水平低于正常，超灵敏TSH水平高于正常[3]。
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应用SPSS10.0软件进行统计学分析，TRAb水平测定值均以x±s表示，组间差异比较采用t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
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本研究58例治愈的Graves病患者，在治疗3个月后FT3、FT4水平与治疗前比较明显降低，超灵敏TSH水平明显升高；治疗6、12、18个月后，FT3、FT4及超灵敏TSH水平与治疗3个月比较无明显变化，并呈逐渐降低达到正常水平。
Graves病患者不同时间血清TRAb水平及其阳性率见表 1。45名健康对照者TRAb水平为（2.95±1.48）U/L，128例Graves病患者在131I治疗前TRAb水平为（81.52±36.15）U/L，高于健康对照者(t=8.17，P < 0.01）；治疗3个月后Graves病患者TRAb水平[（127.13±49.05）U/L）]明显高于治疗前（t=4.92，P < 0.01）；治疗6个月后TRAb水平[（59.82±28.51）U/L）]开始降低，与健康对照者比较差异有统计学意义（t=6.89，P < 0.01）；治疗12个月后TRAb水平[（12.53±9.26）U/L）]明显降低，与健康对照者比较差异有统计学意义（t=2.29，P < 0.01）；治疗18个月后TRAb水平[（4.29±2.56）U/L）]与健康对照者比较差异无统计学意义（t=1.53，P > 0.05）。
病例数 TRAb（U/L） 阳性率（%） 治疗前 128 81.52±36.15 87.5%（112/128） 治疗3个月后 128 127.13±49.05 87.5%(112/128) 治疗6个月后 128 59.82±28.51 71.8%(92/128) 治疗12个月后 128 12.53±9.26 23.4%(30/128) 治疗18个月后 128 4.29±2.56 7.8%(10/128) 表 1 131I治疗Graves病患者不同时间血清TRAb水平及阳性率
131I治疗后不同时间、不同疗效的Graves病患者，其血清TRAb的阳性率不同（表 2）。131I治疗后符合治愈标准的患者在3~12个月内血清TRAb水平仍可升高，但随时间的延长，TRAb阳性率逐渐下降。
例数 疗效 治愈 好转 无效 甲减 治疗3个月后 128 86.2（50/58） 91.8（45/49） 100.0（8/8） 69.2（9/13） 治疗6个月后 128 59.7（43/72） 89.5（34/38） 100.0（8/8） 37.6（4/10） 治疗12个月后 128 3.5（3/85） 74.0（20/27） 100.0（5/5） 18.2（2/11） 治疗18个月后 128 0.0（0/83） 42.9（12/28） 60.0（3/5） 0.0（0/12） 表 2 131I治疗后不同时间、不同疗效的Graves病患者的TRAb阳性率
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目前，治疗Graves病的方法主要包括抗甲状腺药物治疗、外科手术及131I放射治疗，其中，131I治疗方法因简便、经济、安全、治愈率高而复发率低的优势，被越来越多的Graves病患者采用。131I被甲状腺组织主动摄取后衰变并放出β射线，由于其在组织内的平均射程为1 mm，因此几乎完全被甲状腺组织吸收，病变甲状腺组织受到β射线的集中照射而破坏，从而使甲状腺激素的合成减少，达到治疗Graves病的目的。
TRAb是在T淋巴细胞和一些细胞因子辅助下，由B淋巴细胞产生的具有异物性的特异免疫球蛋白，包括刺激型和抑制型两种类型，其中刺激型TRAb与Graves病关系密切，是导致Graves病发生、发展及复发的主要原因[4]。刺激型TRAb的作用在于：①模拟TSH的作用，与甲状腺细胞膜上的受体结合，并激活cAMP信号系统，从而导致甲状腺激素的合成和分泌增加；②促进甲状腺细胞生长而使甲状腺肿大；③抑制Fas（一种细胞凋亡相关蛋白）在甲状腺上皮细胞上的表达，使Fas与Fas配体结合所引起的甲状腺上皮细胞上的表达受到抑制，导致甲状腺肿大[5]。
本研究采用放射受体分析法测定TRAb水平，131I治疗前Graves病患者的TRAb阳性率为87.5%，与文献报道的75%~96%相符[6]。由表 1显示，TRAb水平在治疗3个月后明显升高，达到最高值，明显高于治疗前，表明131I治疗3个月左右是Graves病患者免疫反应的高峰期。TRAb的这种一过性增高被认为是131I治疗后TSH受体分子从被破坏的甲状腺滤泡细胞中释放入血，加重自身免疫反应所致，与文献报道相符[7]。在131I治疗6个月后，其免疫反应开始缓解，随着131I作用的逐渐消失，甲状腺组织修复，自身抗原释放减少，同时131I也破坏了甲状腺内激活的T淋巴细胞，使TRAb的产生逐渐减少，与文献报道相符[8]。131I治疗12个月后，TRAb水平开始明显降低，说明Graves病患者经131I治疗1年后是免疫缓解期。在治疗18个月后，TRAb已降低至接近正常水平，与健康对照者比较差异无统计学意义，说明Graves病患者经131I治疗1年半左右后免疫反应达到完全缓解。
131I治疗前的112例TRAb阳性患者中，有10例TRAb水平始终阳性，其中疗效好转者7例，无效者3例，说明TRAb持续阳性者的Graves病病情较难控制，且TRAb水平越高，复发越早。这10例TRAb阳性患者仅占治疗总例数的7.8%，提示131I治疗Graves病疗效好、复发率低。
由表 2显示：131I治疗后不同时间、不同疗效的Graves病患者，其TRAb阳性率不同，131I治疗后符合治愈标准的患者在3~12个月内血清TRAb水平仍可升高，但随时间的延长，TRAb阳性率逐渐下降。这说明在Graves病患者的131I治疗中，复查FT3、FT4、超灵敏TSH水平仅能基本了解甲状腺的功能状态以及垂体-甲状腺轴功能的恢复情况，而监测TRAb水平是非常重要的，只有TRAb转为阴性，才能说明Graves病已治愈。对于症状和体征消失且血清FT3、FT4、超灵敏TSH恢复正常，而TRAb阳性的Graves病患者，必须做进一步的追踪观察。
131I治疗的128例Graves病患者中，治疗6个月后有10例符合甲减的评价标准，其中4例TRAb水平呈阳性，经甲状腺素调理恢复正常后，逐步减量至停药，截至目前未见复发甲亢或继发甲减；另外6例甲减患者TRAb呈阴性，至今仍需甲状腺素维持治疗。131I治疗后半年内发生甲减者，如果TRAb水平升高，预示可能为一过性甲减；如果TRAb水平较低，表明发生永久性甲减的可能性较大[9]。
综上所述，在131I治疗前后检测Graves病患者血清TRAb水平的动态变化，对于Graves病的诊断、指导治疗、判断疗效、预测复发和鉴别甲减等都具有重要的临床价值。
Graves甲亢131I治疗前后血清TRAb动态变化及临床价值
Changes of serum TRAb after 131I radiotherapy in patients of Graves hyperthyroidism
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摘要:
目的 通过测定Graves甲亢患者131I治疗前后血清促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平的动态变化，探讨TRAb在131I治疗Graves甲亢中的临床价值。 方法 回顾性分析我院2008年至2010年12月收治的经131I治疗的Graves甲亢患者，其中有3~18个月完整随访资料者128例，与45名健康对照者分别于131I治疗前及治疗3、6、12和18个月后采用放射受体分析法动态测定其血清TRAb水平的变化，并进行统计学分析。 结果 45名健康对照者血清TRAb水平为（2.95±1.48）U/L，128例Graves甲亢患者在131I治疗前血清TRAb水平为（81.52±36.15）U/L，高于健康对照者（t=8.17，P < 0.01）；131I治疗3个月后患者血清TRAb水平[（127.13±49.05）U/L）]明显高于治疗前（t=4.92，P < 0.01）；治疗6个月后患者血清TRAb水平[（59.82±28.51）U/L）]开始降低，与健康对照者比较差异有统计学意义（t=6.89，P < 0.01）；治疗12个月后患者血清TRAb水平[（12.53±9.26）U/L）]明显降低，与健康对照者比较差异有统计学意义（t=2.29，P < 0.01）；治疗18个月后患者血清TRAb水平[（4.29±2.56）U/L）]与健康对照者比较差异无统计学意义（t=1.53，P > 0.05）。 结论 动态观察Graves甲亢患者131I治疗前后TRAb水平的变化具有指导治疗、判断疗效、预测复发、鉴别甲状腺功能减退症等重要的临床价值。 Abstract:Objective To study the changes of serum thyrotrophin receptor antibody(TRAb) in patients of Graves' hyperthyroidism after 131I radiotherapy and explore its clinical significances. Methods A total of 128 patients and 45 nomal controls were included in the study. Serum concentration of TRAb was measured by radioreceptor assay before and at 3, 6, 12 and 18 months after 131I radiotherapy. Results The TRAb level of 45 nomal controls was (2.95±1.48) U/L. Abnormally higher TRAb level[(81.52±36.15)U/L)]was noted in patients before 131I treatment(t=8.17, P < 0.01). The TRAb titer increased further to(127.13±49.05)U/L at 3 months after therapy(t=4.92, P < 0.01), before it dropped to (59.82±28.51)U/L and (12.53±9.26)U/L at 6 and 12 months respectively(t=6.89 and t=2.29, P < 0.01). At 18 months after 131I radiotherapy, the level of TRAb [(4.29±2.56)U/L)]was back to normal with no difference to that of controls(t=1.53, P > 0.05). Conclusion It is of great significance to measure serum concentrations of TRAb after 131I radiotherapy, which is of important clinical value for therapy guidance, efficacy assessment, recurrence prediction and hypothyroidism identification. -
Key words:
- Graves disease /
- Iodine radioisotopes /
- Receptors, thyrotropin /
- Antibodies /
- Devlopmental changes
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表 1 131I治疗Graves病患者不同时间血清TRAb水平及阳性率
病例数 TRAb（U/L） 阳性率（%） 治疗前 128 81.52±36.15 87.5%（112/128） 治疗3个月后 128 127.13±49.05 87.5%(112/128) 治疗6个月后 128 59.82±28.51 71.8%(92/128) 治疗12个月后 128 12.53±9.26 23.4%(30/128) 治疗18个月后 128 4.29±2.56 7.8%(10/128) 
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表 2 131I治疗后不同时间、不同疗效的Graves病患者的TRAb阳性率
（%） 例数 疗效 治愈 好转 无效 甲减 治疗3个月后 128 86.2（50/58） 91.8（45/49） 100.0（8/8） 69.2（9/13） 治疗6个月后 128 59.7（43/72） 89.5（34/38） 100.0（8/8） 37.6（4/10） 治疗12个月后 128 3.5（3/85） 74.0（20/27） 100.0（5/5） 18.2（2/11） 治疗18个月后 128 0.0（0/83） 42.9（12/28） 60.0（3/5） 0.0（0/12）
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[1] Takamura Y, Nakano K, Uruno T, et al. Changes in serum TSH receptor antibody(TRAb) values in patients with Graves' disease after total or subtotal thyroidectomy. Endocr J, 2003, 50(5): 595-601. doi: 10.1507/endocrj.50.595 [2] 中华医学会. 临床诊疗指南核医学分册. 北京: 人民卫生出版社, 2006: 404.
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