ATD主要包括甲巯咪唑(methimazole)及其前体卡比马唑(carbimazole)、丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU)等。ATD经常用来缓解Graves病的高代谢症状, 并减少¹³¹I治疗后的反应。然而, 关于不同ATD对¹³¹I疗效的利与弊, 以及¹³¹I治疗前、后应用ATD的最佳时间等, 目前的研究仍存在分歧。以往的研究观点主要分为2种: ①Graves病的¹³¹I治疗期间联合应用ATD, 降低了¹³¹I的疗效; ②联合应用ATD对¹³¹I治疗Graves病的疗效无显著性影响。而近年来倾向于支持前一观点的研究结果逐渐增多。

Oszukowska等^[6]评估了¹³¹I治疗Graves病期间联合应用甲巯咪唑对其疗效的影响, 在该研究中, 患者仅在¹³¹I治疗的当日未服用甲巯咪唑, 结果发现甲巯咪唑与¹³¹I联合应用降低了¹³¹I的疗效; 单独应用¹³¹I时, 其治疗的总有效率为77.5%[其中, 甲状腺功能正常者占60.0%、甲状腺功能减退(甲减)者占17.5%]; 而联合应用甲巯咪唑时, 总有效率降为55.0%(其中, 甲状腺功能正常者占35.0%、甲减者占20.0%)。这与以往一些研究者得到的结论类似^[7]。一般认为, 这是由于甲巯咪唑降低了甲状腺对碘的摄取所致。此外, 还可能由于甲巯咪唑使甲状腺内储存的碘发生所谓的“快速转化”, 从而导致¹³¹I的有效半衰期(effective half life, EHL)缩短, 使¹³¹I总的疗效降低。

Dunkelmann等^[8]将316例¹³¹I治疗的Graves病患者分为停药组(¹³¹I治疗前停用甲巯咪唑至少2 d)和持续用药组(未停用甲巯咪唑), 并进一步对¹³¹I治疗Graves病患者甲状腺内碘的动力学变化进行了研究, 结果显示: 持续应用甲巯咪唑降低了¹³¹I的疗效, 不仅使¹³¹I的摄取率降低、EHL缩短, 而且造成了¹³¹I在甲状腺内辐射能量分布的不均匀, 因此持续用药组的治疗成功率较低, 仅为31%;而停药3 d后再行¹³¹I治疗, 其成功率上升至87%。故作者建议在¹³¹I治疗前最好停用甲巯咪唑至少2 d, 以改善¹³¹I的疗效。

以往有文献报道, ATD对¹³¹I治疗具有放射保护作用^[9]。Kahmann等^[10]近来用体外实验的方法再次验证了这一观点。他们选择具有完整钠碘转运体功能的甲状腺细胞系FRTL-5, 在不同的介质中分别对其进行外照射(X射线)和内照射(¹⁸⁸Re, β射线)。研究发现, 在甲巯咪唑为介质的FRTL-5细胞中, 两种射线对细胞DNA的破坏程度均有所降低。因此, 当甲状腺吸收相同剂量的¹³¹I时, 甲巯咪唑的这一保护作用可以导致β射线的生物效应降低, 致使¹³¹I的疗效降低。

在一项关于卡比马唑的研究中, Walter等^[11]将228例¹³¹I治疗患者分为单独给予¹³¹I组(167例)和联合用药组(61例, ¹³¹I治疗后持续服用卡比马唑6周), 1年后评估其疗效, 结果发现: 单独服用¹³¹I组中甲状腺功能正常者占51.4%、甲减者占24.6%、甲亢者占15.6%;而联合用药组中甲状腺功能正常者占24.6%、甲减者占21.3%, 仍有甲亢者占50.8%, 表明联合应用卡比马唑降低了¹³¹I治疗后甲状腺功能正常的发生率。此外, 通过分析目标吸收剂量与¹³¹I疗效的量效关系, 作者进一步指出, 对于应用高剂量¹³¹I治疗的患者, 可以通过适当增加目标吸收剂量的方法抵消卡比马唑的作用, 使其不会对治疗的成功率造成显著影响; 而对于应用低剂量¹³¹I治疗的患者, 增加目标吸收剂量仅仅是增加了治疗后甲减的发生率, 而无法通过增加甲状腺功能正常者的比例来提高成功率。因此, 当进行低剂量的¹³¹I治疗时, 应该停用卡比马唑。

de Souza等^[12]通过对226例Graves病患者(其中¹³¹I治疗前未用ATD的患者58例, 应用PTU的患者119例, 应用甲巯咪唑的患者49例)的回顾性分析, 评估了¹³¹I治疗前分别应用PTU和甲巯咪唑对其疗效产生的影响: 1年后, 未用ATD组的治愈率为84.5%, 应用甲巯咪唑组的治愈率为85.7%, 而应用PTU组的治愈率仅为70.2%, 表明¹³¹I治疗前应用PTU会增加治疗的失败率, 而应用甲巯咪唑的患者中却未出现这一现象。

对于不同作者得出的不同结论, Walter等^[13]选择以往该领域的相关研究进行了Meta分析: 在14组随机对照试验中, 共1306例患者接受了¹³¹I治疗, 其中4组为联合应用PTU、3组为应用卡比马唑、6组为应用甲巯咪唑、另1组同时应用PTU+甲巯咪唑, 分析表明, ¹³¹I治疗前(2~7 d)、治疗期间(持续应用)及治疗后(2~7 d)联合应用ATD均会不同程度地增加¹³¹I治疗的失败率, 尤其是治疗期间及治疗后应用ATD的患者, 但同时也会降低¹³¹I治疗后甲减的发生率; 有2组非随机研究表明, PTU对¹³¹I疗效的影响较甲巯咪唑更强、更久; 而另有1组随机研究和1组非随机研究则显示两者无显著性差异; 根据非随机研究的结果, 如果¹³¹I治疗前需要应用ATD, 则甲巯咪唑为优先选择用药。此外, Walter等^[13]还发现, ¹³¹I治疗前应用ATD会降低甲状腺对¹³¹I的摄取, 这与以往的某些研究结果一致^[14]。因此, 相对于半固定剂量法而言, 考虑摄碘率因素的计算剂量法更有利于抵消ATD对¹³¹I疗效的影响。

糖皮质激素并非¹³¹I治疗前常规应用的辅助治疗药物, 但它们在治疗伴有甲状腺相关眼病的Graves病时可以发挥重要作用^[15]。因此, 在采用¹³¹I治疗Graves病合并活动期突眼时, 一般要求同时给予糖皮质激素以预防突眼加重^[16]。如果仅针对糖皮质激素在¹³¹I治疗期间对Graves病本身疗效的影响, 以往的研究结果中存在以下几种观点: ①Graves病¹³¹I治疗前, 服用ATD的同时加用糖皮质激素可以更有效地控制Graves病的高代谢症状, 有利于¹³¹I治疗的实施; ②¹³¹I治疗Graves病期间, 联合应用糖皮质激素对其疗效无显著影响; ③联合应用糖皮质激素会对¹³¹I治疗Graves病的疗效产生明确的不利影响, 降低了治疗成功率, 增加了甲亢的复发概率。但近年来的研究明确显示, 糖皮质激素会对¹³¹I疗效产生不利影响的结论相对减少, 更多的文献报道倾向于糖皮质激素对¹³¹I的疗效无明显影响, 甚至还有少数报道认为糖皮质激素可以增强¹³¹I的疗效。同时, 一些研究更加关注糖皮质激素对甲状腺内¹³¹I代谢过程的影响。

Oszukowska等^[6]报道, 对Graves病患者在¹³¹I治疗期间联合服用泼尼松(一种糖皮质激素, 自¹³¹I治疗前1 d开始按1mg/kg体重足量服用, 连服4周, 随后以每周减少5mg的速率逐渐减量), ¹³¹I治疗6个月后评估其疗效, 结果发现: ¹³¹I单独治疗组的总有效率为77.5%, 其中甲状腺功能正常者占60.0%, 甲减者占17.5%;而联合用药组的总有效率为87.5%, 其中甲状腺功能正常者占30.0%, 甲减者占57.5%, 提示¹³¹I治疗期间联合应用泼尼松显著增强了¹³¹I的疗效。

Jensen等^[17]将207例Graves病患者分为2组进行对比研究, 其中, 第1组96例患者在¹³¹I治疗期间同时服用泼尼松龙(一种糖皮质激素, ¹³¹I治疗前2 d开始服用, 25 mg/d, 连服30 d); 第2组111例患者则单独应用¹³¹I治疗, 1年后评估疗效, 结果发现: 第1组患者的治愈率为60%(其中, 甲状腺功能正常者35例、甲减者23例), 第2组的治愈率为59%(其中, 甲状腺功能正常者40例、甲减者26例), 两组治愈率之间无显著性差异。

Hautzel等^[18]回顾性分析了315例Graves病患者, 其中单独应用¹³¹I治疗组190例, 联合应用泼尼松龙组125例(¹³¹I治疗的同时给予泼尼松龙, 初始剂量持续14 d, 后逐渐减量, 6~9周后停用), 并且将泼尼松龙组进一步分为低剂量组(72例, 0.5 mg·kg^-1·d^-1)和高剂量组(53例, ≥1 mg·kg^-1· d^-1), 治疗1年后评估疗效, 结果: ¹³¹I单独治疗组及¹³¹I联合低、高剂量泼尼松龙组的治疗有效率无显著性差异, 分别为85.3%、90.3%和92.5%, 上述3组患者的24 h摄碘率也未见显著性差异, 分别为(71.5±20.7)%、(72.7±14.6)%和(73.1±20.2)%; 但在甲状腺内¹³¹I的EHL这一指标上, 3组间存在显著性差异, 进一步的分析表明, 高剂量泼尼松龙组¹³¹I的EHL明显缩短[(4.76±1.44)d], 而其余2组¹³¹I的EHL仍无显著差异[分别为(5.48±1.54)d和(5.19±1.41)d]。因此, 作者认为, 泼尼松龙对¹³¹I的疗效和摄碘率无明显影响, 但却是¹³¹I EHL的独立的显著性影响因素, 联合治疗可以导致¹³¹I的EHL缩短, 且呈剂量依赖性模式, 在药理学上, 这一效应归因于泼尼松龙引起的¹³¹I的肾血浆清除增加, 从而减少了甲状腺对¹³¹I的再摄取。但是, 也有其他研究认为, 糖皮质激素的联合应用会降低¹³¹I的24 h摄取率, 其原因是尿中¹³¹I的清除增加, 此外也降低了甲状腺刺激性抗体的滴度^[19]。

烟酸及其在人体内的衍生物烟酰胺合称为维生素PP, 可以治疗多种疾病, 改善脂质代谢紊乱。有研究表明, 烟酸能够增加甲状腺组织对¹³¹I的敏感性^[20]。一些动物实验显示, 烟酸可以通过增加甲状腺组织的血供, 从而加强¹³¹I的疗效; 此外, 治疗量的烟酸能够降低血清中甲状腺激素的水平(主要为总甲状腺素和甲状腺素结合球蛋白)^[21]。甲肿明显或摄碘率较低的甲亢患者通常需要较大剂量的¹³¹I, 或当患者的甲状腺对射线不敏感时, 应用烟酸可以起到辐射增敏剂的作用^[22]。因此, ¹³¹I治疗的同时给予烟酸可能会减少所需¹³¹I的剂量, 对患者而言则相对更经济、更安全。

碳酸锂主要以锂离子的形式发挥作用, 其具有明显的抑制躁狂症的作用, 另外也可用于粒细胞减少、再生障碍性贫血等的治疗。关于碳酸锂对¹³¹I治疗Graves病的影响, 以往的研究主要有2种观点: ①¹³¹I治疗期间联合应用碳酸锂可以提高¹³¹I的疗效^[23], 缩短患者甲状腺功能达到正常状态的时间, 患者甲状腺缩小的幅度更大; ②单独进行¹³¹I治疗或联合应用碳酸锂对¹³¹I的治疗效果没有显著性差异^[24]。近年来仍有相关研究分别支持上述2种观点。

Oszukowska等^[6]将¹³¹I单独治疗组和联合应用碳酸锂组进行了对比分析, 结果发现2组的疗效并无显著性差异, 其中, 单独应用¹³¹I时的治疗有效率为77.5%, 联合用药时为72.5%。而Dunkelmann等^[25]的研究却得出不同的结果, 他们发现联合应用碳酸锂可以增加¹³¹I进入甲状腺内的辐射剂量, 并延长¹³¹I的EHL, 从而提高了疗效。不过也有研究者持相对折中的观点, 他们认为就长期疗效而言, 碳酸锂并不会对¹³¹I治疗Graves病产生显著的影响; 但对于短期效果, 联合应用碳酸锂有助于预防¹³¹I治疗后初期血清中游离甲状腺激素水平的急剧增高, 可以更迅速地控制一过性甲状腺毒症的症状, 这对于老年患者、重症甲亢或伴有甲亢性心脏病的患者具有较重要的意义^[26]。

呋塞米作为一种经典的袢利尿剂在临床中有着广泛的应用。它可联合应用于¹³¹I治疗分化型甲状腺癌的患者中, 因为其可以加快体内非结合碘的清除, 从而减少¹³¹I在人体其他部位滞留带来的不良反应。但近来也有报道称, ¹³¹I治疗后应用呋塞米明显降低了分化型甲状腺癌患者¹³¹I的肾脏排泄, 增加了血中的放射性浓度^[27]。但考虑到分化型甲状腺癌患者术后一般残留的甲状腺组织极少, 并不能类比地反映其对Graves病患者体内¹³¹I代谢的影响。Matovic等^[28]认为, 呋塞米可能影响¹³¹I在正常甲状腺组织内的储留, 并通过动物实验验证了这一观点。实验结果显示, 当给予¹³¹I后联合应用呋塞米, 可以明显降低¹³¹I在Swiss小鼠甲状腺组织内的储留, 作者认为这与增加了¹³¹I的肾脏排泄而缩小了血中碘池有关。因此, 应用¹³¹I治疗的同时应尽量避免使用呋塞米。