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20世纪70年代, 美国布鲁克海文国家实验室的Tatsuo Ido首先完成了18F-FDG的合成。1976年, 国立卫生研究院、宾夕法尼亚大学和布鲁克海文国家实验室合作首次合成并将这种化合物应用于两名正常人志愿者。由此, 人们将18F-FDG应用于多种疾病, 特别是肿瘤相关疾病的诊断。理清FDG代谢的原理有利于更准确的影像诊断, 因此, 现对FDG代谢分子机制的近年来研究进展做如下综述。
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在有氧环境中, 葡萄糖经有氧氧化分解释放能量而合成ATP, 为正常细胞的生存提供能量; 供氧不足时, 葡萄糖经酵解分解成乳酸来释放能量, 合成ATP。1931年, 有人发现肿瘤细胞优先利用糖酵解释放的能量来满足自己的需要, 而有氧呼吸有所下调, 即所称的Warburg效应[1], 也就是说, 肿瘤细胞获得ATP的方式发生明显改变, 即使氧气供应充足, 有氧氧化也会减弱, 而糖酵解则增强。
高糖代谢是癌变的重要组成部分, 因为糖代谢的增高可产生大量酸, 酸给癌细胞提供了生长的环境。在进化、生物能量学的背景下, 有氧糖酵解成为一个迷, 因为糖酵解代谢效率低下并且产生酸, 形成潜在的毒性环境; 然而当存在时Warburg效应时, 没有重大的优势有利于糖酵解, 但是它在转移性肿瘤中却普遍存在, 而且占绝对优势。已有强有力的证据证明, 有氧糖酵解在促进肿瘤发展中有非常重要的作用, 肿瘤进展的一个机制也许包括增加糖酵解导致酸中毒, 酸中毒导致肿瘤侵袭[2]。虽然原发肿瘤对FDG的亲和力有很大不同, 但是对于转移灶却有很高的敏感性和特异性, 总的来说, 一旦癌症进展到淋巴结以外的远处转移, 灵敏度和特异度都超过90%(除了前列腺癌)[3]。
根据Warburg效应, “有氧糖酵解”被称为肿瘤标志。高FDG摄取率在许多肿瘤中与患者预后呈强负相关, 而糖酵解基因在肿瘤细胞中无处不在, 并呈过度表达[2]。因此, 研究调节有氧糖酵解转化的分子机制是非常重要的。
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GLUT于20世纪70年代在人类红细胞膜上被发现。GLUT与肿瘤细胞的恶性转化、增殖、侵袭等行为密切相关, GLUT-1是已知的、分布最为广泛的转运体, 几乎存在于各种组织的细胞膜上, 然而表达量往往很低, 一般与组织特异性表达的其他GLUT亚型一起承担细胞的葡萄糖转运, 是红细胞膜上表达的葡萄糖转运子。
除了受血糖水平调控, GLUT还受缺血、缺氧的影响, 经常是三者同时影响GLUT的表达[4]。鉴于糖摄取的表达同时由数个激素控制(胞外: 胰岛素、泌乳素、卵泡刺激素、去甲肾上腺素和加压素等, 胞内: 睾丸激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素、维甲酸和甲状腺素等), 部分效应可能由核转录因子Sp1的活性或者cAMP的水平介导[2]。
己糖激酶是糖酵解途径中的第一个酶, 也是肿瘤组织中糖酵解的限速酶, 己糖激酶的增量调节诱导GLUT的表达异常增高, 使得肿瘤组织在乏氧的情况下仍能保证足够的能源, 并且糖酵解的许多中间产物可以被肿瘤细胞所利用, 用来合成蛋白质、核酸及脂类等, 从而为肿瘤细胞本身的生长和增生提供必需的物质基础。己糖激酶有4种亚型, 其中己糖激酶2与肿瘤相关性最大。
己糖激酶2的启动子有广泛的信号转导级联激活途径。在肝癌细胞株AS-30D中, 己糖激酶2启动子可以被胰岛素、乏氧环境及佛波酯所激活, 这也说明肿瘤中己糖激酶2启动子的信号转导级联途径是比较混乱的。己糖激酶2基因启动子附近的一个狭小区域中富含各种反应元件, 它们可以分别与核转录因子Sp1、Sp2、Sp3、cAMP效应元件结合蛋白及核因子Y等蛋白结合, 使启动子活化。这段序列对于肿瘤中己糖激酶2的过表达有着重要的意义。另有实验表明, 缺氧诱导因子1α(hypoxiainducible factor-1α, HIF-1α)与己糖激酶的水平是密切相关的[5]。己糖激酶2的表达还受激素(胰岛素等)和第二信号(cAMP等)的控制。己糖激酶2之所以值得注意, 是因为它可逆性联合线粒体, 是糖酵解和多种癌症中肿瘤细胞存活的主要调节者, 是预后差的指标[6]。
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线粒体缺陷与增加的有氧糖酵解相关。线粒体损伤通常在肾透明细胞癌中可见[7]。体内FDG摄取的增加和体外糖消耗与线粒体标志物强相关, 比如F1-ATP酶(线粒体质子泵)在肺癌和乳腺癌中高表达, 并且其单独表达可以鉴别预后很差的乳腺癌亚群[8-9]。针对线粒体DNA耗尽, 导致电子通道活性减少和糖酵解增加, 或者在还原型辅酶I脱氢酶亚基2积累的突变, 导致HIF相关的有氧糖酵解增加[2]。
在线粒体, 糖酵解之间的分子信号可能与巴斯德效应中的“逆行信号”相同。一个核心的机制似乎包括丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase, PDH)的活性, 它负责转运丙酮酸进入线粒体, 作为三羧酸循环的底物。哺乳动物丙酮酸激酶M2同工酶由ATP、ADP、AMP、核糖-5-磷酸、1, 6-二磷酸果糖和调节酶丙酮酸脱氢酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase-1, PDK-1)调节。最近的研究显示, 磷酸酪氨酸残基可以绑定到、并且灭活丙酮酸激酶M2同工酶, 从能量生产转移到合成代谢过程。HIF-1直接激活基因, 编码PDK-1, 导致PDH活性抑制。通过上述机制, PDH活性的减低也许导致丙酮酸和乳酸水平显著增加, 在非氧依赖模式下使HIF-1稳定。AMP活化的蛋白激酶也许在线粒体信号转化至细胞质中也有重要作用, 生理上, AMP活化的蛋白激酶家族的蛋白包括异源三聚体酶, 它增强吸收和氧化脂肪酸以及葡萄糖代谢, 协调抑制合成代谢途径; 癌基因信号能促进线粒体合成[2]。线粒体生物本身存在一些刺激致癌的信号(例如c-myc基因), 通过抑制HIF可以来抑制这些刺激信号[10]。同时, 线粒体也是内在凋亡途径的核心。由此, 人们很容易将有氧糖酵解和凋亡抵抗增加的这些肿瘤特性归咎于一个单一的核心机制, 然而经验证明, 这一假设已被证明难以实现[11]。
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人类c-myc基因首先在Burkett’s淋巴瘤中被发现。目前在myc的多基因家族中发现了6个不同位点, 属于核蛋白类调控基因。c-myc基因是一种常见的原癌基因, 据统计在20%的人类癌症中处于活化状态。c-myc原癌基因激活的主要方式是该基因的扩增和过表达, 其在细胞周期的变化、细胞的生长代谢、基因的不稳定性、刺激血管的生成、细胞的恶性转化、分化及凋亡中起重要的调节作用。
c-myc的生物学功能包含在细胞代谢中的作用。肿瘤的生长一般是在缺氧的条件下进行的, 人甲胎蛋白基因含有HIF-1的结合位点, 此位点与低氧应激有关, 该位点也可被c-myc结合, 显示HIF-1和c-myc可能竞争性调节低氧时人甲胎蛋白基因的转录[12]。在正常情况下, HIF和myc似乎是对立的, 作为转录因子信号分别减弱和增长其他信号; 然而, 如果cmy过度表达, 在许多癌症中, HIF似乎与它合作诱导己糖激酶2和PDK的转录, 导致有氧糖酵解增加和血管内皮生长因子转活[13]。并且, c-myc的磷酸化是肿瘤细胞在缺氧过程中生长的必要条件[14]。肿瘤细胞在低氧条件下可通过糖酵解产生能量, 乳酸脱氢酶A参与了此代谢过程, 乳酸脱氢酶A作为c-myc的应答基因可以被其直接转录激活, 因此在肿瘤细胞中, c-myc可以介导乳酸脱氢酶A的过表达, 以产生能量来维持细胞的生长。除乳酸脱氢酶A外, c-myc的过表达还参与调控葡萄糖代谢中其他基因的表达[15]。
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HIF是由结构同源的α亚基和共同的β亚基组成的异二聚体转录因子, 目前已发现HIF-1、HIF-2和HIF-3。HIF-1α和HIF-2是独立与HIF-1β搭配来创造基本的螺旋-环-螺旋异二聚体转录因子, 后者在各种癌症中有差异表达。HIF与糖代谢密切相关, 伴随着HIF上调形成低氧适应, 机体糖磷酸化酶和糖原合成酶活性增加, 葡萄糖转运能力增强, 所以, HIF也影响着FDG代谢调控。
调控HIF-1、HIF-2表达的因素主要有两类, ①氧对HIF-1α、HIF-2α的调节。缺氧是对两者共同的最重要的调节因子。研究显示, 在培养的内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞等多种细胞中, 缺氧是在蛋白水平对HIF-1α和HIF-2α进行调控, 而不是在mRNA水平[16]。缺氧对HIF-1α、HIF-2蛋白表达的调节主要依赖HIF-1α、HIF-2α中的氧依赖降解结构域(oxgen-dependent degradation domain)。②非氧因素对HIF-1α、HIF-2α的调节。包括Von Hippel-lindau(VHL)基因、铁离子螯合剂、CoC1细胞株, 还有很多癌基因、细胞因子、化学物质能同时或选择性影响HIF-1、HIF-2的表达, 如布洛芬。
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PI3K家族参与多种信号通路, 调节细胞的主要功能。正常情况下, 由其活化而产生的类脂产物3, 4-二磷酸磷脂酰肌醇和3, 4, 5-三磷酸磷脂酰肌醇作为第二信使, 结合并激活多种细胞内的靶蛋白, 形成一个信号级联复合物, 最终调节细胞的增殖、分化、存活和迁移等。在PI3K家族中, PI3K-ⅠA和其下游分子PKB所组成的信号通路因其与肿瘤发生、发展的相关性, 近年来备受瞩目。PI3K-PKB信号通路在广泛的人类肿瘤中失调, 如卵巢癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、子宫内膜癌、成神经管细胞瘤、鼻咽癌、骨髓增生异常综合征等[17-22]。
至于PKB是如何促使肿瘤发生的, 普遍认为: ①PKB抑制了细胞的凋亡, 使恶变细胞得以存活; ②具有促进细胞周期进行的作用, 加快了细胞的生长、分裂; ③具有促进新生血管形成的作用, 对肿瘤的形成很关键; ④过度表达和活化可以抵消磷酸盐和张力蛋白同源性的作用[23-24]。PKB的高表达使得细胞在葡萄糖撤退后更易死亡, 因此被称为“葡萄糖成瘾(glucose addiction)”[25]。
PKB能通过哺乳类雷帕霉素靶(mammalian target of rapamycin, mTOR)影响细胞存活和增殖, mTOR能激活核糖体蛋白S6激酶(ribosomal protein S6 kinase, RSK), RSK通过抑制mRNA的转录后阻遏物4E结合蛋白1而增加mRNA的转录, 进而调节蛋白质的合成。mTOR是PKB的直接靶点, 其活性能被PI3K的抑制剂wortmannin和LY294002所抑制, 但mTOR被PKB磷酸化是否为其活化机制尚不清楚[26]。在肿瘤中, PI3K-PKB通路可能不是导致mTOR激活的惟一途径, 而且细胞的生长还可能通过PDK-1与RSK的直接联系而不依赖于PI3K-PKB信号的调节。
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虽然许多机制都解释了Warburg效应, 然而却没有从基因水平阐明这一代谢变化。研究发现, p53的突变改变了肿瘤细胞糖酵解和有氧呼吸的平衡, p53的缺失增加了糖酵解水平及降低有氧呼吸, 并通过细胞色素C氧化酶2复合物(synthesis of cytochrome C oxidase 2)参与有氧呼吸的调节[27]。研究者近年来才认识到, 野生型p53在调节糖消耗中扮演了重要的角色[28]。p53诱导细胞凋亡涉及多个途径的系统激活, 包括葡萄糖代谢。与myc蛋白一样, P53蛋白也可以通过直接影响线粒体来调控有氧酵解[29]。
最近才认识到, p53对糖酵解的影响由一种蛋白介导, 即: 肿瘤蛋白P53诱导的糖酵解和凋亡调控子可以通过降低2, 6-二磷酸果糖的水平, 抑制糖酵解过程, 而后者可以有效刺激糖酵解, 抑制糖异生作用[29]。果糖-2, 6-双磷酸盐通过变构、激活磷酸果糖激酶来加快糖酵解的比率。肿瘤蛋白P53诱导的糖酵解和凋亡调节剂的表达可降低果糖-2, 6-双磷酸盐, 导致糖酵解, 减少细胞间活性氧分子表达, 从而保护细胞免于活性氧分子介导的细胞凋亡。肿瘤蛋白P53诱导的糖酵解和凋亡调节剂表达缺失后, 细胞对p53诱导的凋亡更敏感, p53可激活肿瘤蛋白P53诱导的糖酵解和凋亡调节剂的转录, 诱导磷酸化戊糖旁路, 降低活性氧分子表达。由于磷酸化戊糖旁路中间代谢物如还原型辅酶Ⅱ、5-磷酸核糖是DNA生物合成和修复的重要前体, 因此抑制活性氧分子诱导的细胞凋亡、激活p53依赖性存活信号可能是DNA损伤修复的一个机会[29-30]。
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吸收和利用葡萄糖可以由多因素控制, 它们都参与到肿瘤有氧糖酵解的增加。这就催生了一个问题: 增加的有氧糖消耗仅仅是癌症转化时的附带现象还是癌症发展必需的过程?转移性肿瘤对FDG摄取普遍增加的现象提示它可能是必需的。但是, 糖代谢与癌症的关系仍然是一个争议中的话题。
18F-FDG代谢显像相关分子机制的研究进展
Progress of molecular mechanism of 18F-FDG metabolism imaging
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摘要: 18F-FDG作为最常用的PET-CT显像剂，被广泛应用于肿瘤显像。吸收和利用葡萄糖可以由多因素控制，它们都参与到肿瘤有氧糖酵解的增加，转移性肿瘤对FDG摄取普遍增加的现象提示它可能是必需的。高糖代谢是癌变的重要组成部分，因为糖代谢的增加产生了大量酸，酸给癌细胞提供生长的环境。理清FDG代谢的原理有利于更准确的影像诊断，与肿瘤对FDG高摄取相关的葡萄糖代谢主要分子机制包括葡萄糖转运蛋白和己糖激酶、线粒体缺陷、c-myc、缺氧诱导因子等。Abstract: 18F-FDGis the most common PET-CTimagingagent, which is widelyused in tumor inaging. Absorption and utilization ofglucose can be controlled bymultiple factors, which are involved in the increase in aerobic glycolysis of tumor.The phenomenon of a general increase uptake of FDG in metastatic tumor may indicate that it is necessary.High glucose metabolism is an important sign of cancer because increased glucose metabolism produces acid, which provide the growth environment to cancer cells.It is important to know the principle of FDG metabolism for accurate image diagnosis.This article reviews the progress of relevant molecular mechanism in recent years.The major molecular mechanism of glucose metabolism associated with tumor FDG uptake include glucose transport and hexokinase, mitochondrial defects, c-myc, hypoxia-inducible factor and so on.
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Key words:
- Fluorodeoxyglucose F18 /
- Glycolysis /
- Neoplasms
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