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胰岛素释放曲线(insulin release curve, IRC)是不同时相点胰岛素检测值连接起来的一条平滑的“倒钟型”曲线, 特点就是只有1个峰值。当某时相点胰岛素出现不恰当的降低或升高, 使IRC出现2个峰值, 其原因何在呢?对此, 本研究通过相关指标的分析, 进行初步探讨。
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选择在我院门诊或住院的1085例2型糖尿病患者中筛选出的63例“双峰型”IRC患者, 其中男性41例、女性22例, 年龄32~55岁, 病例纳入标准: 糖尿病初诊患者, 胰岛素释放试验(insulin release test, IRT)中的1 h胰岛素低于0.5 h胰岛素和2 h胰岛素, 经复检后认定结果准确无误, 并排除试验进行中食物和药物的影响。另选择18名健康志愿者为对照组(全部来自本院职工, 其中男性10名、女性8名, 年龄26~41岁)。
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所有受检者于晨起空腹和口服75 g葡萄糖后各取血5ml, 分别于空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h测定血糖[口服葡糖糖耐量试验(oral glucose tolerance test、OGTT]、胰岛素[胰岛素释放试验(insulin release test, IRT]、C-肽水平[C-肽释放试验(C-peptide release test, C-PRT)], 其中, 胰岛素和C-肽用cobas e411型全自动电化学免疫分析仪检测, 其配套试剂、标准品、质控品均为德国Roche公司提供; 血糖用HITACHI(日立)7600生化分析仪检测, 其检测配套试剂、标准品、质控品均由HITACHI公司提供。
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为了更加客观评估患者糖代谢各指标的情况, 计算以下各指标: 作为胰岛素抵抗指标, 稳态模型评估法胰岛素抵抗指数(homeostasis model of assessment for insulin resistence index, Homa-IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5;作为胰岛素基础分泌水平指标, 胰岛素分泌指数(Homa-β)=20×空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5);糖负荷后30 min胰岛素增值(△I30)、C-肽增值(△C-P30)及其与葡萄糖增值(△G30)的比值, 即△I30/△G30、△C-P30/△G30作为胰岛素第一分泌相指标, 采用不规则梯形公式计算对照组和双峰组葡萄糖曲线下面积(glucose area under curve, GAUC)、胰岛素曲线下面积(insulin area under curve, IAUC)和C-肽曲线下面积(C-peptide area under curve, C-PAUC)作为胰岛素第二分泌相指标[1], GAUC=(空腹血糖+3 h血糖)/2+0.5 h血糖+1 h血糖+2 h血糖, IAUC=(空腹胰岛素+3 h胰岛素)/2+0.5 h胰岛素+1 h胰岛素+2 h胰岛素, C-PAUC=(空腹C-肽+3 h C-肽)/2+0.5 h C-肽+1 h C-肽+2 h C-肽[2]。
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应用SPSS 13.0统计软件, 计量资料以均值±标准差(x±s)表示, 采用方差分析进行分析; 相关性分析采用Pearson双变量分析。
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(1) 与对照组比较, 双峰组OGTT各时相点血糖水平除空腹血糖外, 其余各时相点血糖水平均显著升高(表 1)。
血糖（mmol/L) 空腹 0.5h 1h 2h 3H 对照组 5.08±0.57 6.60±0.69 7.08±1.25 6.30±0.90 5.59±0.87 双峰组 4.97±0.64 10.44±2.73 12.60±3.74 9.46±3.19 6.46±1.51 t值 0.65 5.42 11.73 4.09 2.22 P值 > 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.05 表 1 糖尿病患者双峰组与对照组口服葡萄糖耐量试验各时相点血糖值(x±s)
(2) 与对照组比较, 双峰组IRT各时相点胰岛素水平除空腹胰岛素和1 h胰岛素水平外, 其余各时相点胰岛素水平均显著升高(表 2)。
胰岛素(nU/L) 空腹 0.5h 1h 2h 3H 对照组 27.87±5.58 9.07±3.50 55.03±15.4 14.18±4.46 9.58±3.41 双峰组 11.06±4.18 119.21±53.41 58.10±29.81 105.76±48.34 47.09±29.54 t值 1.716 4.262 0.407 5.657 3.216 p值 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 < 0.05 表 2 糖尿病患者双峰组与对照组胰岛素释放试验各时相点胰岛素检测值(x±s)
(3) 与对照组比较, 除空腹和1 hC-肽水平外, 双峰组C-PRT各时相点C-肽水平, 均显著增高(表 3)。
C-肽(μg/L) 空腹 0.5h 1h 2h 3H 对照组 1.61±0.96 5.62±1.03 11 -25±2.16 2.74±1.02 2.51±1.02 对照组 2.27±1.42 8.78±2.86 12.06±6.42 21.04±14.24 6.306±3.82 t值 1, 764 3.658 0.518 5.427 4.111 P值 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 < 0.05 表 3 糖尿病患者双峰组与对照组C-肽释放试验各时相点C-肽检测值(x±s)
(4) 与对照组各项稳态指标比较, 双峰组GAUC、IAUC、C-PAUC、Homa-β、△I30/△G30均显著升高, 而△C-P30/△G30显著下降(表 4)。
GAUC IAUC C-PAUC Homa-IR Homa-β ∆l30/∆G30 ∆C-P30/∆G30 对照组 24.44±4.66 114.00±45.54 21.5±4.05 1.98±0.78 172.80±44.45 14.29±6.91 2.23+0.27 双峰组 34.69±6.88 311.24± 182.69 46.89±2630 2.28±1.05 261.00±147.26 89.01±80.74 1.24±1.01 t值 8, 129 5.876 5.419 1.072 3.184 12.322 3.095 p值 < 0.01 < 0.01 < 0.01 > 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 注：表中，GAIT；为葡萄糖曲线下昀积；IAUC为胰岛尜曲线下面积；C-PAUC为C-肽曲线F而积；Hmra-IR为胰岛素抵抗指数；Homa-P为胰岛素分泌指数; A, WAG*为糖负荷30 min后胰岛增值勺血糖增值的比值；AOPWAG*为糖负荷30min后C*肽增值与血糖增值的比值。 表 4 糖尿病患者双峰组与对照组各项稳态指标的比较(x±s)
(5) 相关性分析: 双峰组空腹血糖与空腹胰岛素和空腹C-肽呈负相关(r=-0.626、r=-0.605, P均 < 0.05), 0.5 h血糖与0.5 h胰岛素呈正相关(r= 0.726, P < 0.01)、而与0.5 h C-肽呈负相关(r=-0.596, P < 0.05), 1 h血糖与1 h胰岛素、1 h C-肽均无相关性(r=0.115、r=-0.227, P均 > 0.05), 2 h血糖与2 h胰岛素、2 h C-肽均呈正相关(r= 0.739、r=0.542, P均 < 0.05), 3 h血糖与3 h胰岛素、3 h C-肽均呈正相关(r=0.598、r=0.611, P均 < 0.05)。
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IRT对糖尿病的分型、胰岛功能的评估和指导临床用药有至关重要的意义。双峰型的IRC通常被认为是实验误差及IRT的操作失误所致, 而国内文献报道, 接受胰岛素治疗的患者可出现双峰型IRC, 而且排除上述原因后, 仍有一部分不规则IRC无法解释[3]。为此, 我们在6个月内从1085例病例中筛选出63例出现双峰型IRC的患者进行分析, 以期得到一个合理的初步解释。
双峰组患者的空腹胰岛素、空腹C-肽和Homa-IR与对照组差异无统计学意义, 说明其胰岛素基础分泌功能基本正常。双峰组空腹血糖均值低于对照组, 似乎于理不通, 其实不然, 机体在夜间睡眠状态时只依靠糖原的储备提供能量, 因此空腹血糖代表的内源性葡萄糖水平不受胰岛素调节。由于睡眠状态葡萄糖无氧酵解的产能效率只是有氧氧化的1/19, 由此出现了巨大的能量缺口, 机体会通过释放胰高血糖素等途径调动大量糖原补充到循环系统中[1], 血糖随之升高, 继而刺激胰岛素释放, 至清晨空腹血糖、空腹胰岛素和空腹C-肽处于一个稳定状态, 并维持在参考值范围内。国内文献指出, Homa-IR与葡萄糖钳夹技术在测定胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)时二者存在20%的差异[4]。但这可能是一次糖代谢过程后的胰岛素和血糖, 双峰组Homa-β显著高于对照组及空腹血糖与空腹胰岛素、空腹C-肽呈负相关可为这一推断提供间接的证据。
0.5 h胰岛素为胰岛第一分泌相[4], 在此时相点: 0.5 h胰岛素、0.5 h血糖和△I30/△G30显著高于对照组, 0.5 h C-肽与对照组差异无统计学意义, △C-P30/△G30显著低于对照组, 各指标的表达不同步。C-肽与胰岛素等分子释放, 检测不受胰岛素原(proinsulin)的干扰[5], 0.5 h C-肽与0.5 h胰岛素分泌不同步, 说明双峰组患者分泌的胰岛素中含大量无降糖作用的胰岛素原, 因此0.5h时相点的胰岛素峰值可能只是虚高, 患者存在潜在的IR。△I30/△G30与△C-P30/△G30结果的矛盾也支持上述推断。经相关性分析, 0.5 h血糖与0.5 h胰岛素呈正相关、与0.5 hC-肽呈负相关。潜在的IR损害了胰岛β细胞内的酶系统[6], 大量胰岛素原蓄积, 大量葡萄糖摄入使血糖急剧升高, 胰岛β细胞受到强烈刺激, 大量胰岛素原随胰岛素入血造成胰岛素假性增高, 而C-肽水平代表了真胰岛素(true insulin)降解血糖的功能。△C-P30/△G30能够反映胰岛第一分泌相的功能。同时胰岛素代偿性过度释放致使胰岛素原暂时短缺, 造成胰岛β细胞储备不足, 这可能是1 h胰岛素显著低于0.5 h胰岛素的原因。经相关性分析, 1 h血糖与1 h胰岛素、1 hC-肽均无相关性, 可能是过度释放后胰岛β细胞的功能由个体和病程的差异决定。
2 h胰岛素为胰岛第二分泌相, 在此相点, 2 h胰岛素、2 h血糖和2 h C-肽显著高于对照组。2 h胰岛素是双峰组真正的胰岛素分泌峰值, 如去除0.5 h时相点虚高的峰值, IRC则呈现一条峰值后延的“倒钟型”曲线。由于IR患者体内靶细胞的胰岛素受体亦存在缺欠, 2 h胰岛素虽然显著高于对照组, 2 h血糖仍旧控制得不理想但已经呈下降趋势, 因此2 h血糖与2 h胰岛素、2 h C-肽均呈正相关。IAUC可作为胰岛素第二相分泌指标[7], IAUC、C-PAUC和GAUC均显著高于对照组, 说明双峰组患者在一个糖代谢的过程中需要分泌更多胰岛素来保持血糖的平衡, IRC与OGTT曲线部分分离, IR患者表现为胰岛第一相分泌的受损[8]。3 h时相点的胰岛素、血糖大致延续了2 h时相点的状况, 一次糖代谢需要的时间过长, 长时间高浓度的血糖对多脏器直接或间接造成损伤, 首当其冲的胰岛, 不能在两次糖代谢的中间得到充分的休息, 是以后的糖代谢紊乱的病理生理基础。
目前, 诊断糖尿病仍以血糖值为绝对标准, IRT是对OGTT的补充。国际前瞻性研究发现, 糖尿病确诊时胰岛β细胞的释放功能已经丧失50%左右[9]。因此, 早诊断、早治疗是目前学术界倡导的, 但是出现双峰型IRT患者的糖代谢异常表现得非常隐蔽, 本研究的63例双峰组患者的空腹血糖、空腹胰岛素和空腹C-肽均在参考值范围内。
双峰型胰岛素释放曲线的初步分析
Preliminary analysis of bimodal insulin release curve
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摘要:
目的 初步探讨双峰型胰岛素释放曲线（IRC）出现的原因。 方法 以63例双峰型IRC 2型糖尿病患者为双峰组、18名正常志愿者为对照组，进行口服葡萄糖耐量试验、胰岛素释放试验和C-肽释放试验，并计算稳态模型指标。 结果 两组受试者的空腹血糖、空腹胰岛素、1 h胰岛素、空腹C-肽、1 h C-肽、Homa-IR差异无统计学意义；0.5 h血糖、1 h血糖、2 h血糖、3 h血糖、0.5 h胰岛素、2 h胰岛素、3 h胰岛素、0.5 h C-肽、2 h C-肽、3 h C-肽、血糖曲线下面积、胰岛素曲线下面积、C-肽曲线下面积、胰岛素分泌指数、△I30/△G30：双峰组 > 对照组，△C-P30/△G30：双峰组 < 对照组。 结论 双峰组患者胰岛第一分泌相过度代偿，0.5 h胰岛素形成假性峰值而导致血糖增高，胰岛第二分泌相形成正常峰值，此组患者应为糖耐量受损。 -
关键词:
- 糖尿病, 2型 /
- 糖耐量受损 /
- 双峰型胰岛素释放曲线
Abstract:Objective To investigate the reason for the appearance of bimodal insulin release curve (IRC). Methods Sixty-three cases of bimodal pattern of IRC(double hump group)were selected as experimental group; 18 normal volunteers as control group.Oral glucose tolerance test, insulin release test and C-peptide release testwere performed, and the index of steady-state model was calculated. Results There were no significant difference among the two groups in fasting insulin, 1 hC-peptide, fasting plasma glucose, Homa-insulin resistance.0.5 hIns: double hump group > control group.Fasting C-peptide: controll group > double hump group > normal Group.0.5 h C-peptide: double hump group and control group > normal group.Fasting plasma glucose: normal group > double hump group and control group.0.5 h plasma gulcose: normal group > double hump group > control group.glucose area under curve: normal group > double hump group > control group; △I30/△G30: double hump group > control group > normal group.insulin area under curve and C-peptide area under curve: double hump group > control group and normal group. There were significant difference among the results. Conclusions The pancreatic island has an overcompensation in the first secretion phase in double hump group, and the insulin displayed the pseudopeak value at 0.5 h which lead to the increase of blood glucose.The pancreatic island has a normal peak value in the second secretion phase, the patients in this group exsits impaired glucose tolerance. -
表 1 糖尿病患者双峰组与对照组口服葡萄糖耐量试验各时相点血糖值(x±s)
血糖（mmol/L) 空腹 0.5h 1h 2h 3H 对照组 5.08±0.57 6.60±0.69 7.08±1.25 6.30±0.90 5.59±0.87 双峰组 4.97±0.64 10.44±2.73 12.60±3.74 9.46±3.19 6.46±1.51 t值 0.65 5.42 11.73 4.09 2.22 P值 > 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.05 
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表 2 糖尿病患者双峰组与对照组胰岛素释放试验各时相点胰岛素检测值(x±s)
胰岛素(nU/L) 空腹 0.5h 1h 2h 3H 对照组 27.87±5.58 9.07±3.50 55.03±15.4 14.18±4.46 9.58±3.41 双峰组 11.06±4.18 119.21±53.41 58.10±29.81 105.76±48.34 47.09±29.54 t值 1.716 4.262 0.407 5.657 3.216 p值 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 < 0.05
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表 3 糖尿病患者双峰组与对照组C-肽释放试验各时相点C-肽检测值(x±s)
C-肽(μg/L) 空腹 0.5h 1h 2h 3H 对照组 1.61±0.96 5.62±1.03 11 -25±2.16 2.74±1.02 2.51±1.02 对照组 2.27±1.42 8.78±2.86 12.06±6.42 21.04±14.24 6.306±3.82 t值 1, 764 3.658 0.518 5.427 4.111 P值 > 0.05 < 0.01 > 0.05 < 0.01 < 0.05
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表 4 糖尿病患者双峰组与对照组各项稳态指标的比较(x±s)
GAUC IAUC C-PAUC Homa-IR Homa-β ∆l30/∆G30 ∆C-P30/∆G30 对照组 24.44±4.66 114.00±45.54 21.5±4.05 1.98±0.78 172.80±44.45 14.29±6.91 2.23+0.27 双峰组 34.69±6.88 311.24± 182.69 46.89±2630 2.28±1.05 261.00±147.26 89.01±80.74 1.24±1.01 t值 8, 129 5.876 5.419 1.072 3.184 12.322 3.095 p值 < 0.01 < 0.01 < 0.01 > 0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 注：表中，GAIT；为葡萄糖曲线下昀积；IAUC为胰岛尜曲线下面积；C-PAUC为C-肽曲线F而积；Hmra-IR为胰岛素抵抗指数；Homa-P为胰岛素分泌指数; A, WAG*为糖负荷30 min后胰岛增值勺血糖增值的比值；AOPWAG*为糖负荷30min后C*肽增值与血糖增值的比值。
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