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随着全球老龄化社会的到来, 与年龄相关的神经退变性疾病的研究成为医学界的热点[1], 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)及额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)是神经退变疾病导致痴呆的几种常见类型, 由于长期以来对DLB及FTD认识不足, 临床诊断上常把二者误诊为AD。然而, 每年有10%~15%的遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)患者转化为AD患者, 却因为旧诊断标准不能准确反映疾病的病理学演变而造成早期诊断与干预的严重滞后[2]。2007年, Dubois等[3]综合了功能影像学及分子生物学进展, 提出了新的AD的诊断及鉴别诊断标准, 其中结构磁共振成像(structural MRI, sMRI)成为重要支持证据。本文就包括sMRI、弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)及氢质子磁共振波谱分析(proton magnetic resonance spectroscopy, 1H-MRS)在内的广义功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究在AD及相关疾病领域取得的进展进行阐述。
本文述及的广义fMRI概念由单纯的血氧水平依赖脑功能成像扩展到所有可以反映脑组织功能改变及代谢信息的全部先进的MRI技术。这些技术具有AD及相关疾病出现明显病理改变之前即反映脑内微结构改变及代谢改变的检测能力, 目前已成为全世界神经科学的研究热点[4]。
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Jack等[5]采用人工勾画ROI的方法比较了AD组、MCI组及对照组患者的海马结构体积, 并用颅内总体积做了校正, 发现85%的AD患者海马结构体积和(或)颅内总体积值低于对照组, 在随访2~4年的研究中, 对照组、MCI组及AD组的海马年萎缩率分别为1.73%、2.55%、3.50%(对照组及MCI组认知评价均未加重), 因此结果提示, 海马容积年度改变的比值可以为MCI向AD转化提供额外的诊断信息。
近年来, 越来越多的图像分析软件工具被用于MRI研究领域, 减少了ROI选择和操作者差异导致的偏倚。早在1998年, Goldszal等[6]就提出脑白质分割的图像分析方法。近年来, 这种分析理念被大规模引进到脑体积分析领域, 其中著名的分析方法是统计参数映射图, 这是一种基于体素的MRI形态测定法, 主要用于分析三维T1梯度回波序列[7]。
采用统计参数映射图分析发现, 早期AD患者灰质萎缩主要位于颞叶内侧(包括杏仁核、海马前部和内嗅皮层), 部分病例累及梭状回; 随着萎缩范围和程度的加重, 颞叶萎缩扩展至整个海马、颞中回和颞叶后部, 甚至顶叶(表 1)[8-10]。
痴呆类铟 海马 内嗅皮层 颞叶 额叶 顶叶 脑萎缩分布特征 NC +/- +/- +/- +/- +/— 可无或有令脑轻度萎缩 aMCI +++ +++ ++ - - 颞叶内侧(包括杏仁核、海马头部和内嗅皮层)，部分病例累及梭状回 AD +++ +++ +++ - ++ 双侧对称性脑萎缩(海马萎缩进展为均一性） FTD ++ + +++ +++ - 刀锋征(海马头部、杏仁核、钩回萎缩）、非对称性脑萎缩，以右侧为主，伴有额叶上中回及眶回萎缩(前脑结构） DLB - - - - 仅出现中脑背侧、无名质(前穿质)、下丘脑萎缩 注: 表中，NC: 认知iH常老年对照组；aMCI: 遗忘1S!轻度认知功能障碍；AD : 阿尔茨海默病；FTD: 额颞叶痴呆；DLB: 路易体痴呆；表示无改变; Ⅴ’表示有轻度改变; 表示可有或无改变; “++”表示有中度改变; “+++”表示有明显改变。 表 1 各种痴呆类型脑萎缩分布模式
Broe等[11]发现, 早期FTD出现额叶的眶回及额中上回和海马萎缩, 之后进展为前额叶、颞叶皮层及基底节, 晚期累及其他全部脑区; 还发现FTD多数出现右侧颞叶皮层萎缩伴右侧脑室下角扩大, 并且右侧眶额皮层也明显萎缩(非对称性萎缩)。Kitagaki等[12]发现, FTD在额中部和颞前区萎缩较AD明显。Laakso等[13]观察到FTD中海马萎缩的发生率明显低于AD, 而且AD表现为海马均一性萎缩, 而FTD表现为前端萎缩。由于杏仁核、钩回及海马头部明显萎缩, 因此在FTD中通常可见刀锋征[14]。由此可见, 海马萎缩的右侧优势和相关萎缩脑区的分析有助于区别AD和FTD。
Kenny等[15]发现, 在DLB和AD中, 内嗅皮层的萎缩率分别为19.9%和21.9%。Kantarci等[16]对DLB和AD对比研究发现, 额顶皮层交界区及枕叶皮层在AD中萎缩程度明显较DLB及正常对照组严重; DLB与正常对照组的杏仁核、海马、海马旁回、后扣带回、楔前叶体积等无统计学差异, 而在AD中这些脑区则出现明显萎缩。Klucken等[17]及Whitwell等[18]认为, 在DLB中不会发生明显的灰质神经元丢失, 但会出现中脑背侧、无名质(前穿质)、下丘脑萎缩; AD组无名质萎缩较DLB组明显, 而中脑萎缩在DLB组比AD组显著。因此, DLB的脑萎缩模式主要是基底前脑[8]、中脑、下丘脑及无名质出现萎缩, 而海马、中颞叶[8]、颞顶皮层相对保留(无明确萎缩)。这个结论与路易小体由脑干向脑基底节进展的病理发现一致[18]。
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DWI反映脑组织细胞内外水分子扩散运动的变化, 通常采用表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)和平均弥散率(mean diffusivity, MD)作为分析指标。此技术最早用来评价超急性和急性脑缺血[19], 现已广泛应用于神经变性疾病[20]。
脑组织中的一些结构屏障可以限制水分子布朗运动, 比如神经鞘膜、细胞膜、神经细胞轴突与树突等, ADC与MD被用于衡量水分子在这些组织环境中的弥散运动[20], 任何原因引起脑的神经变性及细胞结构不稳定时, 离子环境即出现变化, 使组织对水分子的扩散力增高, 从而导致ADC和MD改变。ADC反映弥散敏感梯度方向上的水分子位移强度, 一般用于DWI研究中, 表示水分子弥散速度。MD反映分子整体的弥散水平(平均椭球的大小)和弥散阻力的整体情况, 多用于DTI研究中的平均弥散率的表述。ADC越高, 组织内水分子弥散运动越强, 在DWI图上表现为低信号; 相反, ADC越低, 在DWI图上则表现为高信号。
DTI是DWI技术的一种更高级应用, 可以跟踪脑白质纤维束的变化[21]。目前, 扩散张量可以在6~55个非共线方向上施加扩散梯度, 用来定量分析水分子在不同方向上扩散的各向异性, 从而无创性地观察组织微观结构、神经纤维走向及受损情况、膜渗透性以及温度方面的信息。
DTI的主要分析指标是各向异性分数(fractional anisotropy, FA), FA是水分子各向异性成分占整个弥散张量的比例, 变化范围从0~1, 代表弥散不受限制到限制性最强, 如脑脊液的FA约为0;而对于非常规则的、具有方向性的组织, 如脑白质纤维的FA接近1。
有研究发现, AD组中ADC的增高主要见于海马、颞叶、扣带回和顶叶的白质, MCI可见双侧海马的ADC增高, 而双侧颞顶联合区的ADC增高是在MCI进一步发展成为AD后才出现, 提示仅仅出现海马的ADC增高可作为诊断MCI较敏感的指标, 而同时出现海马及颞顶联合区ADC的增高可作为诊断AD较为敏感的指标[20, 22]。ADC的增高与AD病理改变进程相一致[20, 23], 即AD病程早期阶段(MCI期)受累的部位是颞叶内侧(包括内嗅皮层、海马、海马旁回、杏仁核等), 随着病程的进展, 逐渐向顶叶、额叶、颞叶的新皮层发展, 最终累及整个大脑皮层。
DTI研究提示, FTD与AD两者白质纤维束破坏模式不同。在AD中顶叶、额颞叶FA降低, 而在FTD中额颞叶FA降低, 主要包括胼胝体膝部、双侧前后扣带回及钩回, FTD与AD相比, 额颞叶FA降低更显著[24]。FTD胼胝体前部FA显著降低, 在FTD进展后通常累及钩回, 而双侧锥体束无明确受累[25]。可见, FTD更明显的累及前部脑结构, 如额叶、胼胝体膝部及钩回。
Kantarci等[16]结合MD、FA及灰质密度的研究发现, 在DLB中下纵束的MD升高, FA降低, 提示在杏仁核与视觉皮层的联系破坏, 这可以解释DLB患者出现的视幻觉表现; 在AD中, 杏仁核的MD升高且伴有细胞萎缩, 而在DLB中, 杏仁核的MD升高, 但体积正常。而且与AD相比, 杏仁核是DLB中惟一MD升高的皮层。此研究结果提示, 路易小体的病理改变仅累及杏仁体内水分子弥散特性, 而不累及细胞大体病理改变, 在DLB中杏仁体的弥散特性与细胞体积的分离改变有助于与AD鉴别(表 2)。
痴呆类铟 海马 颞叶 扣带回 额叶 顶叶 ADC升高伴FA降低分布特征性 NC - - - - - 无弥散特性改变 aMCI +++ 双侧海马的ADC增高, 之后向双侧颞顶联合区进展 AD +++ +++ +++ - ++ 双侧对称性分布, 主要见于海马, 颞叶.扣带回和顶叶的白质，杏仁核ADC升高伴有萎缩 FTD ++ +++ + +++ - 主要包括腓胝体膝部、双侧前后扣带回及钩回(累及前脑结构) DLB - - - - - 出现下纵束ADC升高(杏仁核与视觉皮层的联系破坏), 杏仁核ADC升高不伴有萎缩(弥散特性与细胞体积的分离改变) 注：表中，ADC: 表观弥散系数；FA: 各向异性分数；NC: 认知正常老年对照组；aMCI: 遗忘5?轻度认知功能障碍：AD: 阿尔茨海默病; DLB: 痴呆伴列维小体；FTD: 额颞叶痴呆; 表示无改变; Ⅴ’表示有轻度改变; “++”表示有中度改变; “+++”表示有明显改变。 表 2 各种痴呆类型ADC及FA分布模式
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1H-MRS可以活体无创性地评价脑内若干代谢物质的变化, 包括N-乙酰天冬氨酸(N-acety-haspartate, NAA)、肌醇、谷氨酰胺和(或)谷氨酸盐、氨基丁酸、氨基乙酸、自由胆碱、肌酸和磷酸肌酸、脂类、乳酸等[26]。NAA只存在于神经元中, 可以反映神经元活性变化和数量多少, 被广泛地应用为神经元的标志物。肌醇是维持活体神经胶质细胞渗透压的物质, 可作为脑组织中神经胶质的标志物, 其水平的增高被认为是胶质增生的指征。
Kantarci等[26]用单体素短回波1H-MRS研究发现, AD患者大脑枕颞顶额各叶脑组织的NAA水平下降, 肌醇水平升高, 甚至见于早期AD患者, 他们认为大脑NAA弥漫性下降与局部脑萎缩无关, 可能反映了神经元细胞活力的下降。Norfray等[27]进行的研究显示, AD与MCI患者的肌醇水平显著升高, 而AD的肌醇水平高于MCI, 提示神经胶质增生并间接反映其细胞膜磷脂代谢的异常; 肌醇的升高还与神经纤维缠结的数目成正相关, 预示着认知减退的程度, 肌醇和(或)肌酸的升高在AD全部临床症状出现之前就已经形成了, 有可能预测MCI向AD的转化。有研究发现, AD患者的谷氨酸盐复合物水平减少了10%, 并与简易智力状态检查量表评分相关; NAA结合肌醇值诊断AD的灵感度为78%, 若再加上谷氨酸盐复合物, 其灵敏度将提高至89%[28]。因此, NAA、肌醇及谷氨酸盐复合物等可能是AD的一个生物学指标, 有助于AD的早期诊断。
Coulthard等[29]发现, 与AD相比, FTD中额叶NAA及自由胆碱水平下降、肌醇水平升高, 而且颞叶中NAA水平也显著降低, 但顶叶相对保留(各峰值均在正常范围), 在额叶变异型FTD中, 前扣带回肌醇水平明显升高; 与AD相比, FTD患者额叶NAA水平下降28%及谷氨酸盐复合物下降16%, 而肌醇水平上升19%, 提示额叶神经元丢失和胶质增生[30]。Ernst等[30]报道, 应用MRS数据可以使FTD与AD的鉴别诊断准确率高达92%。
Kantarci等[31]通过比较AD、FTD、DLB及血管性痴呆的1H-MRS结果发现, 在AD、FTD及血管性痴呆中NAA水平明显下降; 在AD和FTD中肌醇水平明显升高; 在AD、FTD及DLB中自由胆碱水平明显升高; 与AD及FTD相比, DLB的灰质中NAA水平没有明显下降, 肌醇水平也无明显升高, 而仅见自由胆碱水平升高; 结果提示, 在AD、FTD及血管性痴呆中出现明显的神经元丢失(NAA下降), 在AD及FTD则有明显胶质增生(肌醇升高), 在DLB和AD中胆碱功能缺陷, 从而出现自由胆碱明显升高。
fMRI在阿尔茨海默病、额颞叶痴呆及路易体痴呆中的研究进展
The study of fMRI in Alzheimer's disease, frontotemporal dementia and Lewy bodies dementia
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摘要: 阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆（DLB)及额颞叶痴呆(FTD)是神经退变疾病导致痴呆的几种常见类型，但DLB及FTD常被误诊为AD。结构磁共振成像（sMRI）、弥散加权成像（DWI）及氢质子磁共振波谱分析可以为AD及相关疾病的诊断及鉴别诊断提供重要的支持证据。脑萎缩模式、表观弥散系数及各向异性分数分布模式、N-乙酰天冬氨酸和肌醇在颞叶、海马、顶叶及额叶的分布模式有助于鉴别AD、DLB及FTD，并与病理改变一致。Abstract: Alzheimer's disease(AD), dementia with Lewy bodies(DLB)and frontotemporal dementia (FTD)are the main type of neurodegenerative diseases, but the FTD and DLB are always confused with AD.Structural MRI, diffusion-weighted imaging and proton magnetic resonance spectroscopy have the potential to support the diagnosis of AD and the relative disease.Brain atrophy pattern, apparent diffusion coefficient and fractional anisotropy pattern, the distribution mode of N-acetylaspartate and myo-inositol in temporal lobe, hippocampus, pariet al lobe, frontal lobe could help to differentiate AD from FTD, DLB and those patterns are in accordance with the pathological changes.
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表 1 各种痴呆类型脑萎缩分布模式
痴呆类铟 海马 内嗅皮层 颞叶 额叶 顶叶 脑萎缩分布特征 NC +/- +/- +/- +/- +/— 可无或有令脑轻度萎缩 aMCI +++ +++ ++ - - 颞叶内侧(包括杏仁核、海马头部和内嗅皮层)，部分病例累及梭状回 AD +++ +++ +++ - ++ 双侧对称性脑萎缩(海马萎缩进展为均一性） FTD ++ + +++ +++ - 刀锋征(海马头部、杏仁核、钩回萎缩）、非对称性脑萎缩，以右侧为主，伴有额叶上中回及眶回萎缩(前脑结构） DLB - - - - 仅出现中脑背侧、无名质(前穿质)、下丘脑萎缩 注: 表中，NC: 认知iH常老年对照组；aMCI: 遗忘1S!轻度认知功能障碍；AD : 阿尔茨海默病；FTD: 额颞叶痴呆；DLB: 路易体痴呆；表示无改变; Ⅴ’表示有轻度改变; 表示可有或无改变; “++”表示有中度改变; “+++”表示有明显改变。 
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表 2 各种痴呆类型ADC及FA分布模式
痴呆类铟 海马 颞叶 扣带回 额叶 顶叶 ADC升高伴FA降低分布特征性 NC - - - - - 无弥散特性改变 aMCI +++ 双侧海马的ADC增高, 之后向双侧颞顶联合区进展 AD +++ +++ +++ - ++ 双侧对称性分布, 主要见于海马, 颞叶.扣带回和顶叶的白质，杏仁核ADC升高伴有萎缩 FTD ++ +++ + +++ - 主要包括腓胝体膝部、双侧前后扣带回及钩回(累及前脑结构) DLB - - - - - 出现下纵束ADC升高(杏仁核与视觉皮层的联系破坏), 杏仁核ADC升高不伴有萎缩(弥散特性与细胞体积的分离改变) 注：表中，ADC: 表观弥散系数；FA: 各向异性分数；NC: 认知正常老年对照组；aMCI: 遗忘5?轻度认知功能障碍：AD: 阿尔茨海默病; DLB: 痴呆伴列维小体；FTD: 额颞叶痴呆; 表示无改变; Ⅴ’表示有轻度改变; “++”表示有中度改变; “+++”表示有明显改变。
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