RA是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫病, 可导致骨的侵蚀和破坏, 最终使关节畸形。T淋巴细胞在RA的发病机制中起着非常重要的作用, 活化的T淋巴细胞还表达骨保护素配体, 与IL-1一起参与破骨细胞的活化, 造成骨侵蚀^[1]。有研究表明, RA患者滑膜或滑液中活化的T淋巴细胞可通过细胞与细胞接触的方式活化巨噬细胞、滑膜细胞和破骨细胞^[2]。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)是细胞内的一类丝氨酸和(或)苏氨酸蛋白激酶, MAPK是细胞内重要的信号转导分子。已经证实, 在RA患者的滑膜中存在3条激活MAPK的途径, 即①细胞外信号转导激酶途径; ②C-Jun N-终端激酶途径; ③p38激酶途径^[3]。MAPK的激活可活化下游转录因子, 进一步上调肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8等炎性因子的表达^[4], 是RA局部和全身炎症持续存在的重要机制。研究证实, 一些针对促炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-15的药物用于治疗RA疗效确切, 安全性高^[5]。

⁹⁹Tc-MDP能抑制炎性介质IL-1的产生, 抑制前列腺素E和组胺的产生与释放, 降低外周血中性粒细胞水平, 从根本上起到抗炎、抗风湿治疗RA等自身免疫性疾病的作用^[6]。临床观察显示, 该药对一些RA患者能很快控制症状, 减轻疼痛、改善晨僵、恢复关节功能, 具有疗效显著、消炎镇痛等作用, 且患者无明显恶心、呕吐、肝损伤、水肿、肾功能损害等药物不良反应的发生, 优于传统抗类风湿药物, 是治疗RA的安全、有效的药物^[7]。

研究发现, ⁹⁹Tc-MDP可以降低异常的类风湿因子水平, 对RA的疗效为80%~95%^[8]。⁹⁹Tc-MDP联合其他抗风湿药物治疗RA疗效肯定。李媛等^[9]将40例RA患者分为⁹⁹Tc-MDP联合Leflunomide治疗组和氨甲蝶呤联合Leflunomide对照组, 治疗3周后, ⁹⁹Tc-MDP与Leflunomide联合治疗活动期RA取得了显著疗效, 其有效率优于对照组并弥补了后者起效时间慢的缺点, 改善了RA患者的顺从性和生活质量。胡秀芳等^[10]用⁹⁹Tc-MDP联合中药(生地、赤芍、知母、黄柏、羌活、防风、防己、生石膏、独活、苍术、桂枝、当归、附子或川乌、山药)治疗RA, 在减轻疼痛、消除肿胀、改善晨僵和关节功能受损等方面疗效显著, 总有效率达93.6%。

据报道, 75%~95%的晚期癌和转移癌患者有癌症疼痛^[11], 严重影响患者的生存质量。在骨转移癌骨痛中, 成骨细胞和破骨细胞的平衡被打破, 激活的破骨细胞可分泌酸和溶解酶, 降解骨基质, 导致骨吸收, 引起疼痛。核因子-κB受体活化因子(receptoractivator ofnuclear factor-κB, RANK)信号途径在此过程中起关键作用, RANK配体、成骨细胞表达产物和集落刺激因子1等联合, 激活了破骨细胞^[12]。

⁹⁹Tc-MDP作为一种双膦酸盐, 具有稳定的P-C-P键, 可避免磷酸酶的降解, 延缓磷灰石结晶聚成大块晶体, 同时也可抑制磷灰石结晶溶解, 能直接抑制破骨细胞活性和前列腺素合成的作用, 特别是前列腺素E1、前列腺素E2的抑制和修复对肿瘤所致的骨质溶解。另外, ⁹⁹Tc-MDP分子结构中的⁹⁹Tc可清除人体内自由基, 保护体内SOD活力, 抑制病理复合物的产生, 防止自由基对组织的破坏, 可对受损的骨滑膜产生修复作用, 达到控制骨痛和降低血钙的目的。马丽等^[13]用⁹⁹Tc-MDP治疗38例恶性肿瘤多发性骨转移骨痛患者1~8周, 治疗1周后, 完全缓解者3例, 部分缓解者10例, 轻微缓解者16例, 即76.3%(29/38)患者治疗有效; 2~3周时, 完全缓解者19例, 即50%患者有明显疗效; 4~8周时疗效已较稳定, 总有效率为81.6%。⁹⁹Tc-MDP的放射性极弱, 治疗过程中不会抑制骨髓造血功能, 使部分血象低的患者得以继续治疗, 同时使核素治疗骨转移病灶的辐射损伤得到修补, 可提高治疗效果和患者的生存质量。

AS是一种结缔组织病, 该病是以脊柱为主要病变的慢性疾病, 病变主要累及骶髂关节, 引起脊柱强直和纤维化, 造成弯腰、行走活动受限, 并可有不同程度的眼、肺、肌肉、骨骼的病变, 也有自身免疫功能的紊乱, 所以又属自身免疫性疾病。在动物模型中研究发现, 人白细胞抗原B27(human leukocyte antigen-B27, HLA-B27)折叠速度缓慢, 其原因可能是大量未折叠蛋白集聚在内质网而不能转运至细胞表面所致。未折叠蛋白反应可激活相关致炎细胞因子如TNF-α、IL-2等, 导致AS发病^[14]。

⁹⁹Tc-MDP中的⁹⁹Tc在人体中的主要作用可能是通过⁹⁹Tc得失电子而不断清除人体内的自由基, 保护SOD的活力, 并可抑制IL-1β、TNF-α等致炎因子的活性及免疫复合物的形成; MDP可通过螯合金属离子, 降低若干基质金属蛋白酶的活性, 防止基质金属蛋白酶对软骨组织的分解破坏, 并对破坏的软骨有一定的修复作用, 而且可能有抑制破骨细胞活性的作用。桑士标等^[15]报道, ⁹⁹Tc-MDP治疗AS的有效率为88%, 而且未发现明显的不良反应, 与其他各种药物比较, 是一种低毒、疗效较好的新药。

甲亢伴浸润性突眼与甲亢密切相关, 是一种与内分泌和自身免疫有关的疾病。目前认为, 眶内组织存在与甲状腺组织共有的抗原, 这些抗原刺激淋巴细胞产生大量的抗体, 如促甲状腺受体抗体、甲状腺微粒体抗体、甲状腺球蛋白抗体等, 这些抗体与抗原形成抗原-抗体复合物, 在补体系统的参与下, 使眼眶内大量的T淋巴细胞浸润, T淋巴细胞刺激眶内成纤维细胞释放各种细胞因子、氧自由基及成纤维细胞生长因子, 促使细胞再生和氨基葡聚糖合成, 造成眶内胶原聚集, 结缔组织增加, 使眼眶内容物增加, 从而产生一系列症状和体征, 临床上以突眼、眼部不适、眼球运动障碍为主要表现。此病不仅影响患者的外观, 并严重影响患者的生活。其治疗方法有多种, 但是目前尚无单一特效的治疗方法。

⁹⁹Tc-MDP利用⁹⁹Tc通过价态变化清除人体内自由基, 保护SOD的活力, 防止自由基对人体的破坏。抑制免疫复合物的形成, 调节人体免疫功能, 特别是能明显降低促甲状腺素受体抗体、甲状腺微粒体抗体和甲状腺球蛋白抗体水平, 防止抗原-抗体复合物的产生, 从而减少细胞再生和氨基葡聚糖合成, 防止眶内胶原聚集, 防止结缔组织增加和眼肌肥厚, 减少眼眶内容物, 使甲亢伴恶性突眼症状和体征消失, 从而达到治疗的目的。有研究表明, ⁹⁹Tc-MDP与免疫抑制剂联用不仅能获得较满意的效果, 还能降低免疫抑制剂的不良反应和停用激素后的反弹^[6]。桑士标等^[16]报道, ⁹⁹Tc-MDP注射液及其静滴液联合用药疗效明显, 优于单纯用⁹⁹Tc-MDP静脉注射液, 且对105例甲亢伴浸润性突眼患者进行⁹⁹Tc-MDP治疗的总有效率为91.4%, 均未发现明显的不良反应。⁹⁹Tc-MDP配合¹³¹Ⅰ治疗Graves眼病有较好的疗效, 且不影响¹³¹Ⅰ治疗Graves病的效果, 治疗后也未见明显的不良反应^[17]。

如前所述, ⁹⁹Tc-MDP中的MDP可通过螯合金属离子(特别是二价金属离子)降低若干基质金属蛋白酶(包括胶原酶)的活性, 防止胶原酶对软骨组织的分解破坏, 对破坏的软组织和软骨有一定的修复作用, 并且⁹⁹Tc-MDP可抑制前列腺素E和组胺的产生与释放, 抑制白细胞游走, 从而抑制急性炎症, 缓解疼痛。当⁹⁹Tc-MDP被骨关节吸收后, 由于它的P-C-P键结构稳定, 能抑制磷酸钙结晶的形成, 延缓磷灰石结晶聚集成大块晶体, 防止骨质增生, 同时能抑制破骨细胞的活性, 防止羟基磷灰石结晶溶解, 减少骨吸收, 并能促进成骨细胞分裂和新骨形成, 因此可以增加骨的质量和钙水平, 对骨质疏松及股骨头坏死可有治疗作用^[18]。高克加等^[19]研究发现, ⁹⁹Tc-MDP治疗能阻止股骨头坏死病变区骨组织进一步破坏, 病变区甚至有新生骨填充。雌激素缺乏后骨局部过量的细胞因子IL-1、IL-6的产生使破骨细胞的数量增加, 同时发生细胞功能的异常变化^[20], 导致骨质疏松的发生。使用⁹⁹Tc-MDP治疗绝经后骨质疏松患者, 发现其骨密度增加, IL-1、IL-6水平降低^[21]。

综上所述, ⁹⁹Tc-MDP可从多种途径发挥其药理作用, 在不同的疾病治疗中(如类风湿性关节炎, 强直性柱炎等自身免疫性疾病)起不同作用, 值得临床推广应用。