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前列腺癌是老年男性的常见恶性肿瘤，据美国统计其约占男性恶性肿瘤的36%和男性恶性肿瘤相关病死率的13%，位居恶性肿瘤患者病死人数的第二位，仅次于肺癌[1]。随着我国居民生活水平的改善、环境污染的加剧以及饮食结构的改变，前列腺癌的发病率也日趋上升，因此，早期诊断对治疗和预后具有重要的意义。作为前列腺癌检测的标志物，若只检测血清前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA），虽然其灵敏度达90%，但特异度只有25% [2]。因为PSA只是前列腺组织特异性抗原，并非肿瘤的特异性抗原，良性前列腺增生患者与前列腺癌患者血清总PSA（total PSA, TPSA）水平存在交叉重叠区域，影响两者的鉴别诊断。本研究探讨游离PSA（free PSA, FPSA）与TPSA水平的比值（FPSA/TPSA）对前列腺癌和良性前列腺增生鉴别诊断的临床价值。
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选取本院2007年1月至2008年12月泌尿外科住院的男性患者173例，其中前列腺癌组58例，年龄51~87岁，平均年龄68.9岁；良性前列腺增生组115例，年龄45~96岁，平均年龄71.6岁。以上两组患者均经前列腺穿刺活检或手术后病理检查证实。另设正常对照组（排除前列腺疾病及泌尿系统结石、感染的门诊健康体检者）60例，年龄48~89岁，平均年龄66.1岁。
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血标本采集均在前列腺按摩后1周、膀胱镜检查和导尿等操作后48 h、射精后24 h、前列腺穿刺后1个月进行。在清晨空腹抽取静脉血3 ml，分离血清。得到的血清立即检测TPSA、FPSA、FPSA/TPSA值，如果不能立即用于检测，应该置于低温冻存（-20 ℃）待测。
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采用美国PE公司的Wallac VICTOR 1420型多功能分辨荧光仪对3组受检者的TPSA、FPSA和FPSA/TPSA值进行时间分辨荧光免疫分析（time-resolved fluoroimmunoassay, TRFIA），试剂盒为美国Perkin Elmer公司生产。
测定TPSA、FPSA、FPSA/TPSA值的参数按说明书设置，并严格按说明书操作，测试完成后自行输出TPSA、FPSA及FPSA/TPSA值。试剂盒厂家提供的临床正常参考值为：FPSA < 7.2 μg/L，TPSA < 45.5 μg/L（未给出FPSA/TPSA正常参考值）。
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采用SPSS10.0统计分析软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，样本均数间比较用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
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3组受检者血清TPSA、FPSA和FPSA/TPSA值的检测结果见表 1。前列腺癌组的血清TPSA、FPSA值明显高于良性前列腺增生组，良性前列腺增生组又明显高于正常对照组。前列腺癌组FPSA/TPSA值明显低于正常对照组和良性前列腺增生组，而良性前列腺增生组FPSA/TPSA值与正常对照组相比无明显差异。
组别 例数 TPSA(μg/L) FPSA(μg/L) FPSA/TPSA 正常对照组 60 2.05±1.85 0.49±0.39 0.42±0.15 良性前列腺增生组 115 21.56±15.94 4.37±3.32 0.31*0.18 前列腺癌组 58 433.80±427.40 40.20±39.75 0.12±0.05 注：表中，TPSA为总前列腺特异性抗原；FPSA为游离前列腺特异性抗原。 表 1 3组受检者血清TPSA、FPSA和FPSA/TPSA值的比较
良性前列腺增生和前列腺癌患者在血清TPSA不同区域的分布见表 2。在TPSA<4.0 μg/L区域，前列腺癌患者明显少于良性前列腺增生患者，而在TPSA > 45.5 μg/L区域，前列腺癌患者明显多于良性前列腺增生患者，但在TPSA为4.0~45.5 μg/L区域，良性前列腺增生和前列腺癌患者数差异无统计学差异（t=1.76，P>0.05），即TPSA 4.0~45.5 μg/L为两组患者交叉重叠区。
组别 例数 < 4.0μg/L 4.0-10.0μg/L 10.1-45.5μg/L >45.5μg/L 良性前列腺增生组 115 65(56.5) 29(25.2) 21(18.2) 0(0) 前列腺癌组 58 3(5.2) 8(13.8) 12(20.6) 35(60.3) 注：表中，TPSA为总前列腺特异性抗原；FPSA为游离前列腺特异性抗原。 表 2 良性前列腺增生和前列腺癌患者在血清TPSA水平不同区域分布情况[病例数(%)]
在TPSA为4.0~45.5 μg/L区域，良性前列腺增生和前列腺癌患者的FPSA/TPSA值的差异有统计学意义（t=2.74，P < 0.05）（表 3）。
例数 TPSA 4.0-10.0μg/L区域 TPSA 10.1~45.5μg/L区域 TPSA FPSA FPSA/TPSA TPSA FPSA FPSA/TPSA 良性前列腺增生组 50 6.72±2.58 1.95±0.46 0.29±0.08 18.55±11.18 4.68±3.21 0.25±0.06 前列腺癌组 20 8.61±1.92 1.16±0.83 0.13±0.06 35.68±8.40 3.98±2.72 0.11 ±0.05 t值 1.63 1.62 2.56 1.89 1.41 2.92 P值 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 表中，TPSA为总前列腺特异性抗原；FPSA为游离前列腺特异性抗原。 表 3 良性前列腺增生和前列腺癌患者在诊断交叉重叠区的TPSA、FPSA和FPSA/TPSA值比较(x±s，μg/L)
试剂盒厂家没有提供FPSA/TPSA值的正常参考值，我们通过分析得出：在TPSA处于4.0~45.5 μg/L之间的良性前列腺增生和前列腺癌交叉重叠区域，随着FPSA/TPSA值的升高，其鉴别良恶性病变的灵敏度升高而特异度明显下降；而以FPSA/TPSA值≤0.15作为鉴别诊断前列腺癌的参考值，其优点是在保持较高的灵敏度（91.5%）的基础上，同时提高了特异度（78.6%）和准确率（79.8%），并在一定程度上提高了阳性预测值（82.5%）和阴性预测值（96.5%）（表 4）。
FPSA/TPSA ≤0.25 ≤0.20 ≤0.15 ≤0.1 灵敏度 96.5 94.8 91.5 63.5 特异度 42.5 59.2 78.6 94.5 阳性预测值 35.2 58.6 82.5 88.1 阳性预测值 98.1 97.3 96.5 83.2 准确率 46.5 63.8 79.8 65.1 注：表中，TPSA为总前列腺特异性抗原；FPSA为游离前列腺特异性抗原。 表 4 诊断交叉重叠区(TPSA为4.0~45.5 μg/L)的PSA/TPSA值对前列腺癌和良性前列腺增生鉴别诊断的评价(%)
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早期前列腺癌通常没有症状，发病隐匿，部分患者会出现下尿路梗阻或刺激症状，极易被高发的良性前列腺增生所掩盖，从而延误了治疗；骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等。因此，早期诊断对治疗和预后具有重要意义，美国食品和药品管理局已批准将PSA检测作为50岁以上男性的普查指标。
PSA在前列腺的腺泡上皮细胞以及管道上皮中合成，然后分泌到前列腺管道系统，是一种具有丝氨酸蛋白酶活性的、由240个氨基酸组成的单链糖蛋白[4]。PSA的相对分子质量为34×103，在前列腺组织中以高浓度形式存在，主要起到液化精液的作用，因此，该抗原具有很高的组织特异性[5]。正常前列腺上皮-血管屏障能限制PSA进入血循环，血中含量少，而患前列腺癌或良性前列腺增生时分泌性细胞的结构和极性紊乱，组织屏障破坏，大量PSA渗透到血中, 导致血清PSA水平升高[6]，故血清TPSA是目前检测前列腺癌的理想肿瘤标志物。但TPSA仅对前列腺组织有特异性，而对前列腺癌并无特异性。特别是当TPSA值处于4.0~45.5 μg/L范围内时，前列腺癌和良性前列腺增生患者血清TPSA有明显交叉重叠，很难区分前列腺疾病的良恶性。
Stenman等[7]研究表明，血循环内PSA以两种形式存在，大部分与α-抗凝乳蛋白酶结合形成复合物是前列腺癌患者血清中TPSA的主要成分，且随着TPSA而增加，前列腺癌患者血清中以该复合物增多为主，而良性前列腺增生组织中，则FPSA增多。FPSA是一种以游离的非络合形式存在于血清中的PSA，在血清中无活性。在前列腺癌患者中TPSA水平较良性前列腺增生患者显著升高，而FPSA则显著降低，因此，在良性前列腺增生和前列腺癌的鉴别诊断时，除测定TPSA外，增加FPSA的测定，计算出FPSA/TPSA值是非常有临床价值的。
目前，应用TRFIA技术测定FPSA/TPSA值少见报道，限制了TRFIA的临床应用。本研究应用TRFIA技术测定，115例良性前列腺增生患者中有50例的TPSA在4.0~45.5 μg/L范围内，与前列腺癌患者无显著差异（t=1.76，P>0.05），而FPSA/TPSA值却有显著差异（t=2.74，P < 0.05），特别是以FPSA/TPSA值≤0.15作为鉴别诊断前列腺癌的参考值时，既保持了较高的灵敏度（91.5%），又提高了特异度(78.6%)和准确率(79.8%)，并在一定程度上提高了阳性预测值（82.5%）和阴性预测值（96.5%），对TPSA在4.0~45.5 μg/L范围内的良恶性患者具有较大的鉴别诊断价值。因此，FPSA/TPSA值不但能够弥补单用TPSA的不足，提高前列腺癌的早期检出率，同时减少了不必要的活检，值得进一步推广应用。
血清FPSA/TPSA值在前列腺癌鉴别诊断中的价值
The clinical valuation of serum FPSA/FPSA in the diagnosis of prostate cancer
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摘要:
目的 探讨血清中游离前列腺特异性抗原(FPSA)/总前列腺特异性抗原(TPSA)值在鉴别诊断前列腺癌中的临床价值。 方法 选取良性前列腺增生患者115例、前列腺癌患者58例、排除前列腺疾病的门诊健康体检者60例，采用时间分辨荧光免疫分析法测定血清TPSA、FPSA及FPSA/TPSA值，进行统计学分析。 结果 TPSA为4.0~45.5 μg/L时，良性前列腺增生患者和前列腺癌患者交叉重叠，在此区域内，两组患者数差异无统计学意义(t=1.76，P>0.05)，而两组患者FPSA/TPSA值却有显著差异(t=2.74，P < 0.05)，具有较大的鉴别诊断价值。以FPSA/TPSA值≤0.15作为鉴别诊断前列腺癌的参考值，既保持了较高的灵敏度(91.5%)，又提高了特异度(78.6%)和准确率(79.8%)，并在一定程度上提高了阳性预测值(82.5%)和阴性预测值(96.5%)。 结论 FPSA/TPSA值不但能够弥补单用TPSA的不足，提高前列腺癌的早期检出率，同时减少不必要的活检，值得进一步推广应用。 Abstract:Objective To explore the clinical valuation of serum free prostate-specific antigen/total prostate-specific antigen(FPSA/TPSA) ratio in the diagnosis of prostate cancer with time-resolved fluoroim-munoassay. Methods Selected randomly 115 patients with benign prostatic hyperplasia and 58 patients with prostate cancer, sixty healthy physical examinees were chosen as normal control. Serum TPSA, FPSA and FPSA/TPSA ratio were measured with time-resolved fluoroimmunoassay. Results When TPSA was between 4.0- 45.5 μg/L, there was the rang of overlapping of TPSA in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer patients. TPSA couldn't be a differential mark for the two conditions(t=1.76, P>0.05). But there were significant differences in the FPSA/TPSA ratio between the two conditions(t=2.74, P < 0.05). When the reference value was FPSA/TPSA≤0.15 in differential diagnosis of prostate cancer, it maintained a high sensitivity(91.5%), improved specificity(78.6%) and reliability(79.8%). It also improved positive predictive value(82.5%) and negative predictive value(96.5%) to a certain extent. Conclusions FPSA/TPSA ratio could make up for the shortage of only TPSA and improved the early detection rate of prostate cancer. It also reduced unnecessary biopsy and worth popularizing. -
表 1 3组受检者血清TPSA、FPSA和FPSA/TPSA值的比较
组别 例数 TPSA(μg/L) FPSA(μg/L) FPSA/TPSA 正常对照组 60 2.05±1.85 0.49±0.39 0.42±0.15 良性前列腺增生组 115 21.56±15.94 4.37±3.32 0.31*0.18 前列腺癌组 58 433.80±427.40 40.20±39.75 0.12±0.05 注：表中，TPSA为总前列腺特异性抗原；FPSA为游离前列腺特异性抗原。 
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表 2 良性前列腺增生和前列腺癌患者在血清TPSA水平不同区域分布情况[病例数(%)]
组别 例数 < 4.0μg/L 4.0-10.0μg/L 10.1-45.5μg/L >45.5μg/L 良性前列腺增生组 115 65(56.5) 29(25.2) 21(18.2) 0(0) 前列腺癌组 58 3(5.2) 8(13.8) 12(20.6) 35(60.3) 注：表中，TPSA为总前列腺特异性抗原；FPSA为游离前列腺特异性抗原。
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表 3 良性前列腺增生和前列腺癌患者在诊断交叉重叠区的TPSA、FPSA和FPSA/TPSA值比较(x±s，μg/L)
例数 TPSA 4.0-10.0μg/L区域 TPSA 10.1~45.5μg/L区域 TPSA FPSA FPSA/TPSA TPSA FPSA FPSA/TPSA 良性前列腺增生组 50 6.72±2.58 1.95±0.46 0.29±0.08 18.55±11.18 4.68±3.21 0.25±0.06 前列腺癌组 20 8.61±1.92 1.16±0.83 0.13±0.06 35.68±8.40 3.98±2.72 0.11 ±0.05 t值 1.63 1.62 2.56 1.89 1.41 2.92 P值 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 表中，TPSA为总前列腺特异性抗原；FPSA为游离前列腺特异性抗原。
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表 4 诊断交叉重叠区(TPSA为4.0~45.5 μg/L)的PSA/TPSA值对前列腺癌和良性前列腺增生鉴别诊断的评价(%)
FPSA/TPSA ≤0.25 ≤0.20 ≤0.15 ≤0.1 灵敏度 96.5 94.8 91.5 63.5 特异度 42.5 59.2 78.6 94.5 阳性预测值 35.2 58.6 82.5 88.1 阳性预测值 98.1 97.3 96.5 83.2 准确率 46.5 63.8 79.8 65.1 注：表中，TPSA为总前列腺特异性抗原；FPSA为游离前列腺特异性抗原。
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[1] Crawford ED. Epidmiology of prostate cancer. Urology, 2003, 62(6 Suppl 1): 3-12. [2] LuKes M, Urban M, Zalesky M, et al. Prostate-specific antigen: cur-rent status. Folia Biol(Praha), 2001, 47 (2) : 41-49. [3] Cartledge JJ, Thompson D, Verril H, et al. The stability of free and bound prostate-specific antigen. BJU Int, 1999, 84 (7) : 810-814. [4] 托马斯. 临床实验诊断学: 实验结果的应用和评估. 上海: 上海科学技术出版社, 2004: 960-961.
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[7] Stenman UH, Leinonen J, Alfthan H. A complex between prostate-specific antigen and alpha1-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancer: assays of the complex improves clinical sensitivity for cancer. Cancer Res, 1991, 51 (1) : 222-226. -
