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胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤, 在我国胃癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首, 并持续居高不下。临床初次诊断的胃癌中, 约1/3的患者具有区域淋巴结转移, 约1/3的患者具有内脏转移, 仅1/4~1/3的患者肿瘤病灶局限于胃癌, 因此, 对胃病患者进行定期检查, 尽早诊断和治疗胃癌患者是当务之急。本文对126例胃癌患者血浆中的胃泌素、瘦素、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、糖类抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4, CA72-4)水平和13C-尿素呼气试验(13C-urea breath test, 13C-UBT)测定幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori, HP)感染的阳性率进行研究。现将结果报道如下。
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2004年1月至2009年12月来我院就诊的门诊和住院胃癌患者126例(其中36例为胃底贲门癌、41例为胃窦癌和胃体癌患者), 其中男性76例、女性50例, 平均年龄(43.2±16.1)岁, 按1985年胃癌国际分期分为: Ⅰ~Ⅱ期32例, 其中男性18例、女性14例; Ⅲ期57例, 其中男性36例、女性21例; Ⅳ期37例, 其中男性22例、女性15例。全部病例均经临床体征、X线、胃镜和病理切片证实。60名正常对照者中, 男性30例、女性30例, 平均年龄(41.8±17.3)岁, 均为来我院体检的正常健康者, 无心脏、肝、肺和肾重要脏器疾患, 无肿瘤家属史。
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所有受检者于清晨空腹抽取肘静血5 ml, 立即注入含40 μl 10%乙二胺四乙酸二钠和40 μl抑肽酶的试管中, 混匀, 4℃下以1500×g离心10 min, 血浆当天检测或贮存于-80℃冰箱备测。
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血浆中胃泌素、CA125和CA72-4水平的测定采用放射免疫分析法。试剂盒分别由中国原子能科学院同位素所、天津新湾生物科技有限公司和北京北方生物技术研究所提供, 检测方法按说明书严格操作。瘦素水平的测定采用酶免疫吸附测定法, 试剂盒由美国DSL公司提供。13C-UBT试剂盒和质谱仪检测均由中国原子能科学院提供和完成。
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全部数据采用SPSS13.0统计软件进行处理, 数据以(x±s)表示, 组间比较采用t检验, P < 0.05表示差异有统计学意义。
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126例胃癌患者中, 血浆中的胃泌素、CA125和CA72-4较60名正常对照者明显升高(t分别为3.125、3.519、3.788, P均 < 0.01), 并随疾病的严重程度而增加; 血浆中的瘦素较正常对照组明显降低(t=3.524, P < 0.01), 并随疾病的严重程度而减少。血浆CA72-4水平在胃癌Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期较之正常对照组均升高非常明显(t分别为3.218、3.776、3.813, P均 < 0.01), 故其诊断胃癌价值最高; 其次是瘦素、CA125和胃泌素, 其中, 胃癌Ⅰ~Ⅱ期患者血浆胃泌素水平甚至与正常组与明显差异(t=1.134, P > 0.05)(表 1)。
例数 胃泌素(pg/ml) 瘦素(ng/ml} CA125(U/ml) CA72-4(U/ml) 正常对照组 60 60.1 ±20.8 7.53 ±3.81 18.6 ±8.5 3.21 ±1.18 胃癌组 126 112.6 ±35.8 4.73 ±2.93 45.9 ±28.4 46.35 ±18.62 Ⅰ~Ⅱ期 32 65.4 ±30.5 6.21 ±2.75 26.3 ±17.1 28.54 ± 13.20 Ⅲ期 57 10L8±35.6 4.74 ±3.66 47.5 ± 26.8 41.82 ± 18.54 Ⅳ期 37 171.2±40.3 3.25 ± 2.43 63.9 ±38.8 68.69 ±24.12 注: 表中, CA125:糖类抗原125;CA72-4:糖类抗原72-4。 表 1 60名正常对照者与126例胃癌患者血清中4种肿瘤标志物的水平比较（x±s）
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126例胃癌患者HP感染的阳性率为84%, 其中, Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者HP感染的阳性率分别为46.9%、89.5%和89.2%, 呈逐级递增趋势; 而60名正常对照者感染的阳性率仅为15.0%。
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胃泌素是与胃癌密切相关的胃肠道激素, 胃癌患者存在炎症, 而炎症可刺激胃窦细胞释放胃泌素, 通过体外培养和与正常胃黏膜比较发现, 胃癌细胞对胃泌素更敏感, 从而使胃癌患者血液中胃泌素明显增高。本研究126例胃癌患者中, Ⅰ~Ⅱ期胃癌患者胃泌素水平与正常对照组无明显差异(t=1.134, P > 0.05), 而Ⅲ期和Ⅳ期患者胃泌素水平较正常对照组明显升高(t分别为2.567和3.412, P分别为 < 0.05和 < 0.01)。近年来, 大量实验发现, 胃泌素及其受体介导细胞内一系列信号转导, 促进细胞分裂和DNA合成, 对胃癌、结直肠癌等胃肠道肿瘤具有促进生长作用[1]。从手术部位而言, 36例胃底贲门癌患者血清胃泌素水平为(152.8± 36.2)pg/ml, 较正常对照组明显增高(t=3.517, P < 0.01), 且明显高于41例胃窦癌和胃体癌患者胃泌素水平(66.4±36.1)pg/ml(t=3.614, P < 0.01), 这也再一次提示胃癌早期病变可能发生在胃窦, 随着时间的延长, 病变逐渐加重, 向胃角、胃体发展, 疾病也越来越严重[2]。
瘦素是一种新发现的激素, 是肥胖相关基因6编码的蛋白质, 主要在脂肪组织中生成和分泌, 胃黏膜、胃底等也具有合成及分泌瘦素的功能。Oleksowicz等[3]研究报道: 瘦素通过自分泌和全身内分泌作用于胃黏膜细胞, 不仅促进肿瘤细胞的生长, 还能促进肿瘤向周围组织浸润, 并导致胃癌的发生与发展。本研究126例胃癌患者的瘦素水平均明显低于正常对照组(t=3.524, P < 0.01), 并随胃癌的严重程度, 血清瘦素水平逐级降低, 其中Ⅰ~Ⅱ期水平 > Ⅲ期水平 > Ⅳ期水平, 较正常对照组均明显降低(t分别为2.473、3.532和3.814, P分别为 < 0.05、 < 0.01和 < 0.01)。而且血清瘦素水平与身体肥胖程度有关, 与机体存在的炎症反应无关。本研究认为: 这与胃癌病情逐渐严重, 脂肪消耗、体重减轻有关, 可见胃肠道肿瘤患者的食欲缺乏和(或)恶病体质并非简单的瘦素失调而产生。
CA125合成并储存于细胞内, 正常人由于细胞间连接和基底膜的阻挡作用而无法进入血液, 所以正常人血清中CA125水平很低; 当组织恶变或浸润性肿瘤破坏组织结构, 细胞间连接和基底膜破坏后, 胃组织的微循环发生障碍, 从而导致胃对CA125处理能力的下降; 其次, 由于腹腔积液的再吸收作用, 将存在于腹腔积液中的大量CA125分子一并吸入至血液中, 使其浓度增加。本研究中, 126例胃癌患者CA125水平较正常对照组明显升高(t=3.519, P < 0.01), 并随胃癌的严重程度, 血清CA125水平逐级升高, 其中Ⅰ~Ⅱ期水平 < Ⅲ期水平 < Ⅳ期水平, 较之正常对照组均明显升高(t分别为2.432、3.418和3.945, P分别为 < 0.05、 < 0.01和 < 0.01)。手术后进行化疗的过程中, CA125血清水平的测定还具有反映治疗效果和推测预后的临床价值。
CA72-4属黏蛋白类癌胚胎抗原, 主要存在于人腺癌组织中。研究报道, 胃癌患者血清中CA72-4的阳性率(90%以上)远远高于癌胚胎抗原的阳性率(30%~40%), 因此是一个较好的胃癌血清学肿瘤标志物[4]。本研究中, 126例胃癌患者血清CA72-4水平较正常对照组显著升高(t=3.788, P < 0.01), 而且与胃癌临床分期呈正相关[5], 其中Ⅰ~Ⅱ期水平 < Ⅲ期水平 < Ⅳ期水平, 较正常对照组均明显升高(t分别为3.218、3.776和3.813, P均 < 0.01)。如胃癌患者进行手术或抗肿瘤治疗, 血清CA72-4水平即明显降低, 具有观察治疗效果的临床价值[6]。
Correa等[7]研究表明, HP与环境致癌因素、宿主遗传因素、细胞毒力因素和环境等共同参与引起胃黏膜损伤, 最终导致胃癌的发生, 其中宿主遗传易感因素与HP感染的协同作用在胃癌的发展过程中起着重要作用。HP与胃癌关系十分密切, 本研究中, 126例胃癌患者13C-UBT检测HP的感染阳性率高达84.9%;Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者HP感染的阳性率分别为46.9%、89.5%和89.2%。这说明HP感染能促进癌前病变的进展, 产生异形增生或胃癌, 并随着时间的延长, 病变逐步加重, 向胃角、胃体发展为肠型胃癌, 这为多阶段发病假设提供了新的有力证据[8]。也说明HP感染可引起慢性胃炎, 造成上皮细胞增生, 中性粒细胞膜和巨噬细胞浸润及DNA氧化损伤, 导致胃黏膜腺体萎缩和肠上皮化生等癌前病变, 增加胃癌发病的风险[9]。Joh等[10]研究表明, HP可以促进白细胞介素8生成, 诱导表皮生长因子受体的磷酸化, 从而激活其信号途径, 引起胃上皮细胞发生癌变。
血浆中四种肿瘤标志物和13C-尿素呼气试验对胃癌诊断的对比研究
Clinical application of four plasma tumor markers and 13C-urea breath test in diagnosis of patients with gastric carcinoma
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摘要:
目的 探讨胃癌患者血浆中胃泌素、瘦素、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原72-4（CA72-4）水平和13C-尿素呼气试验（13C-UBT）对胃癌诊断的对比研究。 方法 采用放射免疫分析法、酶免疫吸附测定法测定126例胃癌患者（其中Ⅰ~Ⅱ期32例、Ⅲ期57例和Ⅳ期37例）和60名正常对照者血浆中胃泌素、瘦素、CA125和CA72-4水平；用13C-UBT测定幽门螺旋杆菌（HP）感染的阳性率并进行比较性分析。 结果 126例胃癌患者血浆中的胃泌素、CA125和CA72-4水平较60名正常对照者均明显升高（t分别为3.125、3.519、3.788，P均 < 0.01），并随疾病的严重程度而增加；血浆瘦素水平较60名正常对照者明显降低（t=3.524，P < 0.01），并随疾病的严重程度不断减少。与正常对照组相比，4种肿瘤标志物中CA72-4水平变化最明显。126例胃癌患者HP感染的阳性率为84.9%，其中，Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者HP感染的阳性率分别为46.9%、89.5%和89.2%；60名正常对照者HP感染的阳性率为15.0%。 结论 通过对126例胃癌患者血浆中胃泌素、瘦素、CA125和CA72-4水平的分析表明，血浆中的CA72-4水平诊断胃癌为最佳，其次为瘦素、CA125及胃泌素。因胃癌与HP的关系密切，故尽早使用13C-UBT测定HP感染和治疗HP感染者甚为重要。 Abstract:Objective To investigate clinical value of plasma gastrin, leptin, carbohydrate antigen 125(CA125), carbohydrate antigen 72-4(CA72-4)and 13C-urea breath test(13C-UBT)in diagnosis of patients with gastric carcinoma. Methods Radioimmunoassay and enzyme immunosorbent assay were used to determine the plasma gastrin, leptin, CA125 and CA72-4 levels, and helicobacter pylori(HP)infection rate was determined by 13C-UBT.Compared all the determined results from 126 patients with gastric carcinoma (including 32 casesⅠ-Ⅱstage gastric carcinoma, 57 casesⅢstage gastric carcinoma and 37 casesⅣstage gastric carcinoma)and 60 normal controls. Results The plasma gastrin, CA125 and CA72-4 levels in 126 patients with gastric carcinoma were significantly higher(t=3.125, t=3.519, t=3.788, P < 0.01)but plasma level was significantly lower(t=3.524, P < 0.01)than those in 60 normal controls.Compared with normel controls, the result of CA72-4 was signeficantly changed.The plasma gastrin, CA125 and CA72-4 levels in 126 patients with gastric carcinoma were increased with the severity of gastric carcinoma, but plasma leptin was decreased. The HP infection rate in 126 patients with gastric carcinoma(84.9%)were significantly higher than those in 60 normal controls(15%).The HP infection rate in 32Ⅰ-Ⅱ, 57Ⅲand 37Ⅳstage gastric carcinoma were 46.9%, 89.5%and 89.2%respectively and were increased with severity of gastric carcinoma. Conclusion The determination of plasma CA72-4 was the best item for diagnosis of gastric carcinoma in four tumor markers, leptin, CA125 and gastrin followed.The determination of HP infection rate in gastric carcinoma by 13C-UBT played a considerable role for diagnosis and therapy. -
表 1 60名正常对照者与126例胃癌患者血清中4种肿瘤标志物的水平比较（x±s）
例数 胃泌素(pg/ml) 瘦素(ng/ml} CA125(U/ml) CA72-4(U/ml) 正常对照组 60 60.1 ±20.8 7.53 ±3.81 18.6 ±8.5 3.21 ±1.18 胃癌组 126 112.6 ±35.8 4.73 ±2.93 45.9 ±28.4 46.35 ±18.62 Ⅰ~Ⅱ期 32 65.4 ±30.5 6.21 ±2.75 26.3 ±17.1 28.54 ± 13.20 Ⅲ期 57 10L8±35.6 4.74 ±3.66 47.5 ± 26.8 41.82 ± 18.54 Ⅳ期 37 171.2±40.3 3.25 ± 2.43 63.9 ±38.8 68.69 ±24.12 注: 表中, CA125:糖类抗原125;CA72-4:糖类抗原72-4。 
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