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甲状腺癌的发病率及晚期病死率逐年升高[1-2]。DTC作为一种最常见的甲状腺癌，发病率在所有甲状腺癌中高达95%以上，其主要包括甲状腺乳头状癌（papillary carcinoma of thyroid，PTC）和甲状腺滤泡状癌[3]。大多数DTC患者经手术、131I内照射治疗或TSH抑制治疗后预后较好，但仍有23%的患者会发生远处转移[4]，其中约1/3发生失分化，最终发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）[5]。RAIR-DTC患者的预后较差，平均生存期仅为3~5年，10年生存率仅为10%[3]。目前靶向前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）的药物已用于前列腺癌患者的诊断及治疗，且不良反应少[6]。而PSMA并非只在前列腺中特异性表达，Verburg等[7]和Verma等[8]进行的68Ga-PSMA PET/CT显像研究结果显示，DTC患者的PSMA表达水平同样较高；Ciappuccini等[9]开展的免疫组织化学研究结果也证实了DTC患者血管内皮细胞中有PSMA表达，且RAIR-DTC患者中PSMA表达水平更高。这表明18F-PSMA PET有望成为RAIR-DTC患者新的诊断方法，但目前对RAIR-DTC患者进行18F-PSMA PET/CT显像的研究较少。本文中我们对1例索拉非尼靶向治疗耐药的RAIR-DTC患者行18F-PSMA PET/CT显像，评估其在适合进行放射性核素标记PSMA靶向治疗的患者筛选中的价值，旨在为RAIR-DTC患者提供新的诊断和治疗方法。
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患者男性，69岁，2014年4月10日因“右下肺孤立性结节伴右颈部淋巴结肿大”至江苏省苏北人民医院就诊。2014年4月14日行CT引导下肺穿刺活检术，术后组织病理学检查结果示右肺转移性PTC。2014年4月25日行甲状腺癌根治术，术后组织病理学检查结果示甲状腺右叶及峡部PTC，肿块大小1.2 cm× 0.8 cm× 0.8 cm，颈部淋巴结（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ区）均见癌转移。131I治疗前血清TSH为89.83 mIU/L（正常参考值为0.27~4.20 mIU/L）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）为160.1 ng/ml（正常参考值为1.4~78.0 ng/ml）、甲状腺球蛋白抗体为11.58 IU/ml（正常参考值为0~115.00 IU/ml）。2014年6月4日给予患者7.4 GBq 131I内照射治疗，5 d后行131I全身显像（whole body scan，WBS），结果显示：颈部多发放射性浓聚灶，考虑为残留甲状腺组织及甲状腺癌转移；右肺局灶性放射性浓聚灶，考虑为甲状腺癌转移。
131I内照射治疗后给予患者TSH抑制治疗。2014年7月21日，131I内照射治疗后1个月复查结果：血清TSH为0.03 mIU/L、Tg为28.8 ng/ml、甲状腺球蛋白抗体为11.12 IU/ml；2014年11月28日，131I内照射治疗后6个月复查结果：血清Tg下降至14.6 ng/ml、TSH为1.57 mIU/L、甲状腺球蛋白抗体为73.88 IU/ml。2014年12月11日行右肺转移瘤切除术，术后组织病理学检查结果为右下肺转移性PTC，但患者后续未规律随诊。
2017年4月11日至2020年4月6日，患者血清Tg水平呈进行性升高，同时颌下偏右位置可自行摸到进行性增大肿块。2020年4月8日再次于我科就诊，颈部超声示：原甲状腺右侧叶部位不均匀质地低回声包块，双侧颈部多发低回声及混合性回声肿块伴微小钙化点，颌下混合性回声包块伴钙化；胸部CT示：双肺多发结节，右侧气管食管旁沟、两侧锁骨上窝多发淋巴结肿大，考虑肿瘤复发转移。2020年4月10日再次行7.4 GBq 131I内照射治疗，5 d后行131I WBS，结果示：双侧颈部放射性稍增高影，考虑为甲状腺癌颈部淋巴结转移（图1）。2021年1月5日，患者因再次131I内照射治疗后血清Tg水平下降缓慢，右颈部病灶未见明显缩小，给予索拉非尼靶向治疗（400 mg/d）。索拉非尼治疗后血清学检查及影像检查结果示：Tg水平和转移淋巴结均较前无明显好转。于是患者至上级医院就诊，行右颌下病灶活检，结果为甲状腺癌转移。综合患者血清学检查、影像检查结果以及治疗史，临床考虑为RAIR-DTC。
图 1 放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者（男性，69岁）再次131I内照射治疗后的131I全身显像图和颈部冠状面SPECT/CT图
Figure 1. 131I whole body scan images and cervical coronal SPECT/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer after the second 131I internal irradiation
2022年6月，患者为评估病情再次至我科就诊，体格检查：气管居中，颈部可见“L”型 23 cm左右的手术瘢痕，右颌下、双侧颈部及锁骨区触及多个肿大淋巴结（较大者约鸡蛋大小），质地硬、不活动、边界清晰、无痛，颈部未触及甲状腺。行18F-PSMA PET/CT显像（显像剂18F-PSMA 1007购自常熟华益医药有限公司），结果显示：气管右后方（原甲状腺右侧叶部位）混杂密度结节伴放射性摄取升高，大小约2.8 cm×1.5 cm×1.1 cm，SUVmax为3.79（图2B）；甲状软骨右前方囊实性肿块影伴实性成分放射性摄取升高，大小约4.5 cm×4.6 cm×4.6 cm，SUVmax为2.15（图2C）；双侧颈部及双侧锁骨区多发混杂密度结节、肿块伴放射性摄取升高，较大结节大小约2.2 cm×1.5 cm×2.7 cm，SUVmax为3.65（图2B、2C）；双肺多发结节，部分伴PSMA表达水平升高，较大结节位于左肺上叶前段，肺窗示结节大小约1.5 cm×1.3 cm×1.2 cm，SUVmax为3.16（图2D）。结合病史，考虑肿瘤复发转移。
图 2 放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者（男性，69岁）的18F-PSMA PET/CT图
Figure 2. 18F-prostate specific membrane antigen (PSMA) PET/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer
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RAIR-DTC一般定义为在无外源性碘负荷干扰且处于TSH刺激状态（>30 mIU/L）时，出现以下4种情况的DTC患者：（1）转移灶在首次131I 内照射治疗后的WBS中表现为不摄碘；（2）原本摄碘的功能性转移灶逐渐丧失摄碘能力；（3）部分转移灶摄碘、部分转移灶不摄碘，且可通过18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像检查显示；（4）摄碘转移灶在多次131I内照射治疗后虽然保持摄碘能力但仍在1年内出现病情进展，包括病灶逐渐增大、出现新发病灶、Tg水平持续升高等[2]。本例患者首次131I内照射治疗后WBS示颈部及右肺部见放射性浓聚灶，6个月后Tg水平较前下降，这提示131I内照射治疗有效。但131I内照射治疗后血清Tg水平下降缓慢，且3年后血清Tg水平进行性升高，右颈部出现进行性增大的肿块。因颈部术后粘连、二次手术难度大，患者再次行131I内照射治疗，此时患者胸部CT已显示双肺多发转移瘤、双侧颈部及锁骨区多发肿大淋巴结，而131I WBS仅显示部分病灶摄碘，这提示病灶出现失分化可能，后续进行的索拉非尼靶向治疗亦不能控制病情。综上，本例患者被确诊为RAIR-DTC，由于此类患者预后较差，因此迫切需要寻找新的检查及治疗方法。
PSMA又称为谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是一种跨膜糖蛋白，最先在前列腺癌细胞中被发现[10]，但其表达并不局限于在前列腺中，多种肿瘤的新生血管内皮细胞亦有表达，包括胶质母细胞瘤、肾癌、肺癌、乳腺癌和甲状腺癌等[11]。Verma等[8]的免疫组织化学研究结果显示，PSMA在各亚型甲状腺癌中均有表达，在PTC和甲状腺滤泡状癌中的表达率分别为61%（134/220）和56%（43/77），而在RAIR-DTC中的表达率更高，为63%（15/24），这提示靶向PSMA显像及治疗在RAIR-DTC患者中可能更有前景。目前国内尚无甲状腺癌靶向PSMA显像的相关研究，而国外研究中的显像药物均为68Ga-PSMA，与68Ga-PSMA相比，18F-PSMA-1007能大规模生产，且半衰期适宜、空间分辨率较好[12]，更适用于临床研究，因此本研究中选择的显像剂是18F-PSMA-1007。
Verburg等[7]对1例伴颈部淋巴结及肺转移的131I WBS阴性的DTC患者行68Ga-PSMA PET/CT显像，结果显示所有转移灶均有PSMA表达，这与Taywade等[13]的研究结果一致。Verma等[8]进行的68Ga-PSMA PET/CT研究共纳入10例转移性DTC患者，结果显示所有摄碘转移灶均有PSMA表达，且68Ga-PSMA PET/CT对转移灶的检出率高于18F-FDG PET/CT（93.75%对81.85%）。这与一些小样本及个案报道等的研究结果类似，68Ga-PSMA PET/CT不仅能检出摄碘转移灶，亦可检出失分化病灶，且较18F-FDG PET/CT具有明显优势，尤其是在颅内病灶及骨转移病灶的检出方面[14-15]。遗憾的是本例患者拒绝行18F-FDG PET/CT检查，因此无法比较18F-PSMA PET/CT与18F-FDG PET/CT对病灶的检出能力，但可以肯定的是，结合超声及CT检查结果，本例患者的大多数转移灶均有PSMA表达，因此18F-PSMA PET/CT在RAIR-DTC患者诊疗中的作用不容忽视，但尚需大样本研究结果证实其灵敏度和特异度。Uijen等[11]的系统性综述得出，DTC患者原发灶、复发灶和转移灶中PSMA的表达并不相同，原发灶、复发灶的SUVmax为1.4~13.7，而转移灶的SUVmax为0.9~101.8，这提示转移性DTC患者可能有足够的放射性摄取，从而适合接受PSMA放射性配体治疗（radioligand therapy，RLT）。本例患者复发灶的SUVmax为3.79，转移灶的SUVmax为2.05~3.65，与上述研究结果基本一致。
靶向PSMA的RLT是前列腺癌治疗的研究热点，该疗法不良反应少[16]。但在甲状腺癌中靶向PSMA的RLT目前尚处于探索阶段[17-18]。鉴于目前对前列腺癌靶向PSMA RLT的患者的纳入标准缺乏共识，甲状腺癌的靶向PSMA的RLT患者的纳入标准就更不确定了，因此有必要进行大规模RAIR-DTC患者的群体药代动力学和剂量学研究，以制定RAIR-DTC患者的靶向PSMA RLT的纳入标准。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 姜玲负责研究命题的设计、文献的检索、病例资料的调阅、论文的撰写；段钰、徐迟峰、汪凌负责图像的采集与分析、论文写作的指导；周海中负责研究的指导、论文的审阅
放射性碘难治性分化型甲状腺癌18F-PSMA PET/CT显像1例
18F-PSMA PET/CT imaging of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: a case report
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摘要: 笔者报道了1例放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）患者，分别从临床病史、18F-前列腺特异性膜抗原（PSMA） PET/CT显像方面分析了RAIR-DTC 的特点。RAIR-DTC预后较差，诊断及治疗方法有限。目前18F-PSMA PET/CT显像用于RAIR-DTC患者诊断的研究较少。笔者对1例RAIR-DTC患者行18F-PSMA PET/CT显像，以期为RAIR-DTC患者提供新的诊断及治疗方法。Abstract: The authors reported a case of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer (RAIR-DTC). The characteristics of RAIR-DTC were analyzed from the aspects of clinical history and 18F-prostate specific membrane antigen (PSMA) PET/CT imaging. RAIR-DTC has a poor prognosis, and the diagnostic and therapeutic methods are limited. At present, there are few studies on 18F-PSMA PET/CT imaging in the diagnosis of RAIR-DTC patients. The authors performed 18F-PSMA PET/CT imaging on a patient with RAIR-DTC, in order to provide new diagnostic and therapeutic methods for patients with RAIR-DTC.
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图 1 放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者（男性，69岁）再次131I内照射治疗后的131I全身显像图和颈部冠状面SPECT/CT图
Figure 1. 131I whole body scan images and cervical coronal SPECT/CT images of a patient (male, 69 years old) with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer after the second 131I internal irradiation
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