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胃癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，患者就诊时常处于中晚期，预后较差，5年生存率不足30%[1]。国家癌症中心最新统计数据显示，中国胃癌的发病率和病死率均位居所有癌症的第3位，2016年中国新发病例约39.6万例，死亡病例约28.8万例[2]。
早期诊断与准确的术前TNM分期对胃癌患者的临床管理至关重要。超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）、CT、MRI是诊断胃癌的常规影像方法，它们有各自的优势和临床价值，同时也存在一定的局限性。EUS在直接观察胃肠道黏膜病变的同时，还可以清晰显示胃壁的5层结构，其鉴别T1和T2期肿瘤的灵敏度和特异度分别为85%和90%，但EUS的诊断准确率依赖于医师的检查技能，且对远处淋巴结转移和脏器转移的诊断效能较差[3]。增强CT是胃癌术前分期的首选影像检查方法，其优势在于可识别进展期胃癌的胃壁外侵犯，评估邻近脏器的受累情况，但对早期胃癌的诊断效能有限，在鉴别反应性增生淋巴结与转移性淋巴结方面存在困难[4]。近年来，MRI扫描技术不断进步，且其具有无电离辐射的优势，动态增强MRI在胃癌中的应用也逐渐增多，但由于扫描时间长、生理性蠕动容易产生运动伪影等原因，在一定程度上限制了其在临床应用中的普及[5]。
放射性核素显像基于活体组织代谢水平和分子生化水平进行显像，可使用特异性探针示踪体内的分子过程，能够在常规影像检查发现解剖结构变化之前发现病变[6]。近年来，由于PET/CT和PET/MR等放射性核素显像设备以及新型放射性核素药物的不断发展，放射性核素显像在肿瘤的早期诊断、分期、再分期及疗效评估方面显示出独特的优势，从而为胃癌患者临床决策的制定提供了进一步的帮助。笔者就PET/CT分子影像探针在胃癌中的临床应用现状和研究进展进行综述。
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18F-FDG是放射性核素显像最常用的正电子核素显像剂，可用于大多数肿瘤的良恶性诊断、术前分期、疗效评估以及术后复发和转移的监测。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[7]推荐将18F-FDG PET/CT用于有临床指征但无明确远处转移证据的初诊胃癌患者。研究结果证明，18F-FDG PET/CT用于胃癌患者术前分期，既可以发现远处转移，也可以对患者进行风险分层[8]。Lee等[9]对271例术前行18F-FDG PET/CT检查的胃癌患者进行回顾性分析，发现18F-FDG PET/CT可用于预测胃癌根治性手术后的复发，该研究中18F-FDG PET/CT显像阴性患者的24个月无复发生存率显著高于18F-FDG PET/CT显像阳性患者（95% 对74%，P<0.001）；亚组分析结果提示18F-FDG摄取升高是管状腺癌或低分化腺癌患者重要的预后因素，但该研究中早期胃癌患者比例较大（47%），因此对其预后分析存在一定影响。之后Lee等[9]又对279例进展期胃癌患者进行了回顾性分析，结果表明，18F-FDG摄取升高是胃癌患者行根治性切除术后远处转移的独立预后因素，病灶的18F-FDG摄取可以反映远处转移的风险；行手术切除后5年内，超过30%的18F-FDG高摄取患者出现远处转移，只有4.5%的18F-FDG低摄取患者出现远处转移。
目前，18F-FDG PET/CT在胃癌术前分期中的作用仍然存在争议。一些研究结果表明，18F-FDG PET/CT对原发肿瘤的诊断灵敏度不高（60%~94%）[8, 10]，对于早期胃癌的检出率较低[9-10]。由于PET/CT的部分容积效应，肿瘤原发病灶周围的小淋巴结可能难以检出。有研究报道，18F-FDG PET/CT对胃癌淋巴结转移的诊断灵敏度和特异度分别为33.3%~64.6%和85.7%~97.0%[11-12]。此外，胃壁对18F-FDG的生理性摄取或良性病变（如急性胃炎）对18F-FDG的摄取可能会影响恶性病灶的检出[10]。胃癌被认为是一种异质性较强的疾病，不同组织病理学类型的胃癌对18F-FDG的摄取存在明显差异，18F-FDG PET/CT通常很难检测出黏液腺癌和印戒细胞癌等[13]，这可能是与印戒细胞癌表达葡萄糖转运蛋白（GLUT-1）的水平低于中高分化腺癌导致18F-FDG的摄取减少，以及印戒细胞癌的丙酮酸激酶M2亚型（PKM2）水平较低有关。Chon等[13]根据组织病理学类型将行18F-FDG PET/CT检查的727例进展期胃癌患者分为中高分化胃癌组、低分化胃癌组和印戒细胞癌组进行回顾性分析，结果表明SUVmax与进展期胃癌的组织病理学类型显著相关，印戒细胞癌组患者的平均SUVmax比中高分化胃癌组患者的平均SUVmax低51%。多因素分析结果显示，进展期胃癌患者术前较高的SUVmax与弥漫型或印戒细胞型胃癌患者的无病生存期和总生存期呈负相关。但在肠型或中高度分化胃癌患者中，较高SUVmax组与较低SUVmax组患者的无病生存期和总生存期差异无统计学意义。
放射组学作为一种新兴的成像分析方法，近年来越来越受到关注，它可以最大程度地从常规诊断图像（CT、MRI、PET）中提取影像特征和定量参数，这些特征可提供潜在的病理生理学详细信息，在疾病的诊断、预后评估和疗效预测方面具有巨大潜力[14]。研究人员提取了胃癌患者术前18F-FDG PET/CT的放射组学特征并进行分析，结果显示，放射组学特征可用于术前预测胃癌患者的淋巴结转移和腹膜转移，弥补了18F-FDG PET/CT诊断灵敏度不高的不足，有助于患者的风险分层和个体化评估[14-15]。Jiang等[16]分析了214例胃癌患者的组织病理学特征和基于18F-FDG PET/CT的放射组学特征，构建了包含放射组学特征的放射组学图，结果表明放射组学特征对TNM分期系统具有增益价值， 可用于个体化生存预期的评估。
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肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是肿瘤微环境的重要组织成分，具有分泌多种细胞因子及抑制正常免疫应答的功能，可以明显地促进肿瘤的形成与进展[17]。CAFs存在于大多数上皮性肿瘤中，其在肿瘤间质中的含量最丰富（≥90%）。成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein， FAP）是 CAFs表面的抗原分子，具有胶原酶活性以及肽酶活性，能够降解和重建细胞外基质并促进肿瘤新生血管的形成，可参与细胞外基质的重构、血管的生成、化疗耐药的形成以及免疫抑制等多种促进肿瘤发生发展的途径[18]。FAP在正常组织中几乎不表达的特点使其具备作为恶性肿瘤诊疗新型靶点的条件。已经研发出的基于喹啉结构的FAPIs仅与FAP特异性结合，是一类可作为分子靶向显像的新型放射性核素药物，在临床上具有广阔的应用前景，已被68Ga、18F、90Y、99Tcm、64Cu和225Ac等不同的放射性核素进行标记，并被应用于多种肿瘤的放射性核素诊断和治疗中，其中68Ga-FAPI PET/CT的应用最为广泛。
虽然有研究结果表明胃癌对68Ga-FAPI的摄取不高（平均SUVmax<6）[19]，但由于68Ga-FAPI的本底摄取较低而靶/非靶比值（T/NT）高，其在胃癌中的应用得到了进一步研究。近年来，多项研究结果显示68Ga-FAPI PET在胃癌的诊断方面具有独特优势[20-24]。最近一项关于胃癌患者68Ga-FAPI-04 PET MRI/CT与18F-FDG PET MRI/CT显像的Meta分析结果显示， 68Ga-FAPI-04 PET MRI/CT对原发肿瘤、淋巴结转移、腹膜转移的检出率均优于18F-FDG PET MRI/CT（100%对 84.43%、81.97% 对 67.21%、100% 对 44.74%）[25]。有文献报道，68Ga-FAPI-04 PET MRI/CT对胃癌原发病灶的诊断灵敏度为90.3%~100%，对区域淋巴结转移的诊断灵敏度和特异度分别为60.0%~82.0%和88.9%~93.0%，对腹膜转移的诊断灵敏度为91.7%~100%[22-26]。Miao等[24]发现68Ga-FAPI-04 PET/CT与18F-FDG PET/CT对胃癌患者远处转移的诊断灵敏度、特异度和准确率接近（76.5% 对 73.5%、99.3% 对 99.3%、97.0% 对 96.6%）。Şahin等[27]对68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT对胃肠道恶性肿瘤患者肝转移的诊断灵敏度进行了对比研究，发现二者的灵敏度分别为96.8%和80.2%，但大多数转移性病灶无法得到组织病理学结果的证实，需要进一步研究。
胃印戒细胞癌患者的18F-FDG PET/CT常表现为对18F-FDG的低摄取，从而限制了PET/CT对其肿瘤分期的应用[13]。Chen等[28] 回顾性分析了在4个医疗中心行双探针显像的34例胃印戒细胞癌患者的临床资料，结果显示68Ga-FAPI PET/CT对原发肿瘤、局部复发、淋巴结转移、远处转移的诊断灵敏度均高于18F-FDG PET/CT（73% 对18%、100% 对 29%、77% 对 23%、93% 对39%）。而Miao等[24]研究发现，低黏附性癌（PCC）组和非低黏附性癌（NPCC）组胃癌患者中68Ga-FAPI-04 SUVmax中位数间的差异无统计学意义。68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA）-FAPI PET/CT在不同组织病理学亚型胃癌患者中的临床价值还需要进一步研究。
目前临床应用最广泛的68Ga-DOTA-FAPI在大多数肿瘤中均表现出较高的摄取和较好的图像对比度，但由于68Ga单次合成获得的剂量较少，且其半衰期较短[29]，因此有学者制备出18F-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸（1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA）-FAPI并应用于肿瘤的显像。Hu等[30]对22例不同类型肿瘤患者（包括胃癌）行18F-FAPI-42 PET/CT显像，结果表明18F-FAPI-42 PET/CT最佳的图像采集时间为注射显像剂后1 h， 其诊断灵敏度与68Ga-FAPI-04 PET/CT接近。
虽然现有的研究结果表明FAPI PET/CT在胃癌诊断方面具有良好的应用前景，但其是否能取代18F-FDG PET在胃癌中的临床地位还需开展大样本量、前瞻性临床研究予以进一步探索，以获得更多的循证依据。此外，68Ga-FAPI-04 PET MRI/CT在胃癌预后中的作用及其对不同组织病理学类型胃癌诊断的灵敏度和特异度有待进一步研究。
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FLT是胸腺嘧啶核苷的类似物，通过被胸腺嘧啶激酶（thymidine kinase-1，TK-1）单磷酸化进入细胞，TK-1是DNA合成补救途径中的一种主要酶，其表达与细胞周期的S期相关[31]。18F-FLT作为一种能反映细胞增殖状态的显像剂，对肿瘤具有较高的灵敏性和特异性，且其在炎症细胞中无明显摄取，可作为常规显像剂18F-FDG的补充。
18F-FLT PET/CT诊断进展期胃癌的灵敏度与18F-FDG PET/CT接近，但对于印戒细胞癌等对18F-FDG摄取较低的胃癌类型，18F-FLT PET/CT可能是一种可行的诊断工具。Herrmann等[32]对45例进展期胃癌患者的18F-FLT PET/CT和18F-FDG PET/CT显像进行了比较，结果显示18F-FLT PET/CT和18F-FDG PET/CT的诊断灵敏度分别为100%和69%（包含印戒细胞癌和黏液腺癌）。Nakajo等[33]以组织病理学结果作为“金标准”，对比了18F-FLT PET/CT和18F-FDG PET/CT显像在诊断胃癌原发灶和淋巴结转移中的作用，发现二者对胃癌原发灶的检出率接近；18F-FLT PET/CT检测转移淋巴结的灵敏度和特异度分别为31%和100%，18F-FDG PET/CT检测转移淋巴结的灵敏度和特异度分别为44.8%和98.7%。由于正常肝细胞可对FLT葡萄糖醛酸化，从而导致肝脏对18F-FLT的摄取较高，同时骨髓对18F-FLT的摄取也较高，因此18F-FLT PET/CT对胃癌患者肝转移和骨转移的检出率较低[31, 33]。因此，18F-FLT PET/CT可能不能够准确评估胃癌的远处转移。
18F-FLT PET/CT也被用于预测胃癌的疗效和预后，但多项研究结果均未表明细胞增殖指数（Ki-67）与18F-FLT或18F-FDG SUVmax之间存在显著相关性，未能发现18F-FLT PET/CT对治疗反应和疾病控制的预测价值[34-35]。
综上所述，18F-FLT PET/CT在胃癌的评估及治疗反应预测中的作用有限。
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HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，是目前在胃癌靶向治疗中最受关注的生物标志物之一。HER2在7%~34%的胃癌患者中过表达[36]，抗HER2抗体曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2阳性晚期胃癌患者的一线治疗。因此，明确HER2的表达水平可了解胃癌患者是否能够从HER2靶向治疗中获益。HER2的表达水平常用免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）法进行分析，但由于其表达存在组织、空间及时间的异质性，在治疗过程中病灶的HER2表达水平也可能发生变化，通过反复多次的活检评估HER2的表达水平在临床实践中也不可行[37]。因此需要寻找一种无创性监测HER2表达水平的方法。
Chen等[38]回顾性分析了64例术前行18F-FDG PET/CT显像的胃癌患者的资料，发现肿瘤18F-FDG PET/CT的SUVmax与HER2表达水平呈负相关，提示18F-FDG PET/CT显像有可能成为评估胃癌患者分子谱和预测抗HER2治疗反应的辅助工具，但18F-FDG PET/CT在检测HER2表达方面缺乏特异性。因此，使用放射性核素（如89Zr、64Cu和124I）标记的抗HER2抗体（如曲妥珠单抗）进行特异性靶向显像能够发现表达HER2的肿瘤细胞，并可长期监测治疗靶点的变化。
相关临床前研究结果表明，在检测胃肿瘤HER2的表达水平方面，89Zr-曲妥珠单抗比18F-FDG的特异度更高，且其可检测肿瘤组织对HER2靶向治疗的反应[39]。O'Donoghue等[40]对10例胃癌患者89Zr-曲妥珠单抗的生物分布、药代动力学和剂量学特性进行了评估，并通过免疫组织化学或荧光原位杂交法确认了HER2的表达水平，结果显示，注射抗体后5~8 d肿瘤的PET显像效果最佳，且无明显临床不良反应（如严重的寒战高热等）。Guo等[41] 成功研发出64Cu-NOTA-曲妥珠单抗作为胃癌诊断的新型PET/CT显像剂，其在注射后2~4 d的显像效果较好，对患者原发灶和肝脏转移病灶的诊断灵敏度与18F-FDG接近。之后Guo等[42]又研发出124I-曲妥珠单抗并进行动物实验及临床试验，在对6例晚期胃癌患者行124I-曲妥珠单抗PET显像时发现，其在注射后24 h的诊断灵敏度为100%，HER2阳性病灶与阴性病灶在注射显像剂后24 h 的SUVmax差异显著（7.83±0.55 对1.75±0.29，P<0.001）。HER2阴性病灶124I-曲妥珠单抗PET/CT显像与18F-FDG PET/CT显像的SUVmax差异明显（1.75±0.29 对6.46±0.44，P<0.001），进一步证明该探针可特异性地检测HER2的表达水平。另外，124I较长的半衰期和较低的肝脏本底摄取有助于检出体积较小的肿瘤病灶。
Zhou等[43]研发了68Ga-HER2亲和体（68Ga-NOTA-MAL-MZHER2）探针，并使用其对晚期胃癌患者行PET/CT显像，他们发现该探针有显像时间早、图像对比度好、注射剂量低的优点。有研究结果表明，评估肿瘤病灶中68Ga-HER2亲和体摄取的最佳时间为注射显像剂后2 h，这比64Cu（2~4 d）和89Zr（5~8 d）标记的完整抗体的显像时间明显缩短[40-41]。此外，当SUVmax临界值为6.6时，68Ga-HER2亲和体在HER2阳性病灶中显示出良好的诊断特异度和灵敏度（分别为100.0%和54.8%）。Han等[44]合成了18F-氟化铝（Aluminum fluoride，AlF）-NOTA-HER2亲和体，用以评估18F-AlF PET/CT显像评估小鼠模型HER2表达水平的实用性，结果显示18F-AlF-NOTA-HER2亲和体可以在30 min内一步制备得到并具有较高的放射化学纯度，与68Ga-HER2亲和体PET/CT显像相比，18F-AlF-NOTA-HER2亲和体PET/CT显像具有更高的图像分辨率。以上研究结果表明，HER2亲和体PET/CT显像是一种可行的无创性检测进展期胃癌患者HER2表达水平的方法，且正在进行的抗HER2治疗不会影响其显像效果，这使医师可以重复评估HER2的表达水平以监测抗HER2治疗后HER2的表达水平，并为更精准的个体化治疗提供帮助。
尽管目前的研究结果显示放射性核素标记的抗HER2抗体及HER2亲和体在检测胃癌HER2表达方面具有特异性及潜在的评估治疗反应的效能，但是由于临床试验样本量小、缺乏组织病理学结果的支持以及HER2异质性的存在，这些分子探针的临床应用价值还需要大规模前瞻性研究的进一步探索。
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除抗HER2抗体外，其他放射性核素标记的胃癌相关抗体也相继被报道，涉及到的相关抗原包括胃癌相关抗原（MG7）、程序性死亡受体1（PD-1）、钙黏蛋白-17（CDH17）、肝细胞生长因子（HGF）和间质表皮转化因子（MET）等[45]，但相关研究尚处于动物实验阶段。
死亡受体5（death receptor 5，DR5）又称肿瘤坏死因子（TNF）相关的凋亡诱导配体受体2（TRAIL-R2），是诱导肿瘤细胞凋亡的必要配体。DR5在多种恶性肿瘤中的表达率为60%~100%，很少表达于正常细胞。DR5成为提高肿瘤治疗疗效和安全性的潜在靶点。CTB006是一种人源化嵌合重组抗人DR5单克隆抗体，可与DR5特异性结合。Wang等[46]发现 89Zr-CTB006 PET/CT可以安全有效地检测胃肠道恶性肿瘤患者肿瘤病灶的DR5表达水平，其灵敏度和特异度分别为100.0%和92.9%，初步表明89Zr-CTB006 PET/CT在无创性评估肿瘤DR5表达水平方面具有潜力。
肿瘤生长和转移过程的一个关键特征是异常血管的生成，针对实体肿瘤进行抗血管生成治疗已日趋成熟，利用肿瘤血管靶向肽和分子显像技术对胃癌进行显像是早期诊断胃癌及预测疗效的新方法。Yin等[47] 通过对肿瘤血管靶向肽（GX1）进行修饰，在68Ga-DOTA-GX1的基础上制备出一种新型分子探针68Ga-DOTA-KEK-（GX1）2，他们经尾静脉给荷瘤裸鼠注射显像剂后对其进行纳米PET/CT显像和切伦科夫成像，结果显示行68Ga-DOTA-KEK-（GX1）2 PET/CT显像的荷瘤裸鼠的SUV显著高于行68Ga-DOTA-GX1 PET/CT显像的荷瘤裸鼠，表明该探针具有良好的体内靶向性，生物分布研究结果显示肿瘤对68Ga-DOTA-KEK-（GX1）2有较高的摄取。使用抗血管生成药物对胃癌患者进行治疗会使一些患者出现不良反应，因此，研发能够识别患者不良反应的生物标志物非常重要。整合素ανβ3在新生血管中的表达上调，被认为是血管生成过程中最重要的整合素。由于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arginine-Glycine-Aspartic ，RGD）与整合素ανβ3之间具有高度精确和特异性的亲和力，18F-RGD PET/CT可能对抗血管生成反应和不良事件具有预测价值。一项前瞻性研究纳入了计划使用阿帕替尼治疗的胃癌患者并对其进行18F-RGD PET/CT显像，探究18F-RGD PET/CT显像预测抗血管生成反应和不良反应的价值，结果显示行阿帕替尼治疗前患者的肝脏、脾脏和贲门的18F-RGD摄取较低，分别预示患者在行阿帕替尼治疗期间会出现疲劳、高血压和恶心等不良反应[48]。
Claudin 18.2 （CLDN18.2）是治疗胃癌的新型靶点，它仅在胃黏膜细胞的紧密连接处表达，随着正常胃黏膜细胞向肿瘤转化，CLDN18.2更容易在胃癌原发灶和转移灶中大量表达[49]。目前还没有针对CLDN18.2的特异性的显像剂。Hu等[50]构建了3种89Zr标记的抗CLDN18.2抗体，分别为89Zr-抗CLDN18.2 单域重链抗体（variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody，VHH）、89Zr-抗CLDN18.2 VHH-白蛋白结合域（albumin binding domain, ABD）抗体和89Zr-抗CLDN18.2 VHH-Fc抗体，他们发现89Zr-抗CLDN18.2 VHH-ABD抗体和89Zr-抗CLDN18.2 VHH-Fc抗体可有效、稳定地对胃癌中CLDN18.2的表达进行无创性显像和定量，在需考虑肿瘤对探针的摄取较高和肝脏背景较低的情况下，89Zr-抗CLDN18.2 VHH-ABD抗体可能是最佳选择。Wei等[51]制备了靶向CLDN18.2的人源化纳米体——hu19V3，并分别用68Ga、64Cu和18F进行标记，结果显示3种示踪剂的PET/CT显像均可以准确地显示CLDN18.2的表达，但其临床转化仍需进行大量的研究。
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18F-FDG PET/CT显像在胃癌的临床应用中存在一定局限性，一体化PET/MR及放射组学的发展在一定程度上弥补了18F-FDG PET/CT的不足。多种新型PET分子探针的研发和应用为胃癌的临床决策提供了更多可能性，肿瘤的PET显像愈来愈趋向于特异性靶向显像。肿瘤间质、抗体、配体以及肿瘤血管靶向显像等逐渐成为研究热点，但目前的研究尚处于临床前或小样本量的临床试验阶段，仍需进行更多、更大样本量的临床研究以明确它们的临床价值，从而为胃癌患者的临床管理提供指导。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 姜鸿媛负责文献的查阅、综述的撰写；程超负责论文的修订与审阅；左长京负责选题的指导、论文的审阅
胃癌PET/CT分子影像探针的研究进展
Advances of PET/CT molecular imaging probes for gastric cancer
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摘要: 胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，预后较差，准确地诊断及分期对胃癌临床治疗决策的制定具有重要意义。放射性核素显像如PET/CT或PET/MR可以在分子或细胞水平对肿瘤进行显像，在胃癌的诊断、分期、再分期和疗效评估方面提供重要的信息。由于传统的正电子核素示踪剂18F-FDG在胃癌的应用中存在一些局限性，多种新型分子探针逐渐被开发并应用于胃癌诊断中。笔者就PET/CT分子影像探针在胃癌诊断中的临床应用现状和研究进展进行综述。
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关键词:
- 胃肿瘤 /
- 分子探针 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，X线计算机
Abstract: Stomach neoplasm is one of the most common malignant tumor of the digestive system, with a poor prognosis. Accurate qualitative diagnosis and staging are of great value for the formulation of treatment plans for gastric cancer. Radionuclide imaging such as PET/CT or PET/MR can perform in vivo imaging of tumors at the molecular or cellular level, thereby providing important information in the diagnosis, staging, restaging and therapeutic efficacy evaluation of gastric cancer. As some limitations of the conventional positron tracer 18F-FDG in gastric cancer applications still exist, a variety of novel molecular probes have been developed for gastric cancer diagnosis. In this paper, the current clinical application and research progress of PET/CT molecular imaging probes in the diagnosis of gastric cancer are reviewed. -
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