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甲状腺相关性眼病 （thyroid-associated ophthalmopathy, TAO）是成年人最常见的一种眼眶疾病，目前尚无直接有效的治疗方法能够改变其病程，临床治疗策略的制定与该病的活动性密切相关。有关该病活动期的诊断，目前临床中广泛采用欧洲Graves眼病专家组指南中的临床活动性评分（clinical activity score，CAS）进行评价[1]，但其在临床应用时存在一定的局限性。99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像融合了功能、代谢和解剖等多方面信息，提供了客观的眼眶病变组织炎症程度和解剖改变程度的信息，逐渐被证明是一种相对客观的评价方法。我们对近年来该领域的研究进展进行综述。
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TAO又称Graves眼病，是Graves病中最常见的甲状腺外临床表现，其发病率在成年人眼眶病中居于首位。TAO主要与Graves甲状腺功能亢进有关，少数也可能伴有甲状腺功能正常或甲状腺功能减退[2]。目前，TAO具体的发病机制尚不清楚，可能与甲状腺上皮细胞、眼眶前脂肪细胞、成纤维细胞及眼外肌细胞表达共同靶抗原相关[3-4]，在环境、遗传等危险因素影响下触发自身免疫反应，产生多种促炎性细胞因子、生长因子和趋化剂，造成眼外肌、眼眶脂肪及其他结缔组织的炎性水肿、增生和纤维化。
TAO对患者的生活质量、心理健康以及社会经济都造成了严重的负面影响[5-6]，一经确诊应立即开始治疗。但由于对该病发病机制的了解有限，目前治疗上主要依据对TAO的临床活动性和严重程度的评估，以及对病程持续时间和患者生活质量的评估，治疗的目的是抑制眼眶炎症，减少永久性眼眶重塑。
TAO的自然病程遵循“Rundle曲线”，包括早期炎症活动期、中期持续平台期、晚期非活动缓解期[7]。在疾病的早期炎症活动期应给予免疫抑制治疗，疗效通常较好，可明显缩短病程并减轻TAO的严重程度，而晚期非活动缓解期给予抗炎和（或）免疫抑制治疗的效果明显较差，一般应在病情至少稳定6个月以上时，考虑行康复手术[1]。早期干预有助于改善TAO患者的预后，减少重症患者的比例和提高患者的生活质量。
由此可见，TAO的病程分期对临床治疗具有关键的指导作用，目前TAO活动性分期主要采用CAS评分进行评价。CAS评分中有7项指标与炎症的主要特征相关（表1中1~7项），3项与严重程度随着时间的推移变化相关（表1中8~10项）。CAS评分是最便捷和最常用的评估TAO活动性的工具，但由于其主要基于患者的主诉和临床医师的经验和观察来进行评分，主观性较强[8]，而且对炎症特征进行二元评分，难以精确衡量炎症的变化过程，较易受到眼前节变化的影响，高估或低估疾病的活动性，这使得CAS评分结果虽然特异度高，但灵敏度低，较低的CAS评分并不能断定使用免疫抑制治疗不能获得良好的治疗效果[9]。另外，活动期和非活动期TAO都可能伴随严重的眼部症状，因此，为了弥补CAS评分的不足，需要采用更准确的成像技术，以便更有效地区分TAO患者所处的疾病阶段与状态，作出正确的临床决策。
序号 评分项目 评分 1 自发性眼球后疼痛 1分 2 眼球向上或向下注视痛 1分 3 眼睑红斑（充血） 1分 4 结膜充血 1分 5 结膜水肿 1分 6 眼睑炎性肿胀 1分 7 泪阜或皱襞肿胀 1分 8 最近1~3个月眼球突出增加≥2 mm 1分 9 最近1~3个月眼球运动减少≥8° 1分 10 最近1~3个月视力下降1行（Snellen视力表） 1分 注：对于初诊TAO患者，采用表中前7项进行评分，评分≥3分表明TAO处于活动期；对于随访期（前1~3个月）TAO患者，采用表中所有10项进行评分，评分≥ 4分表明TAO处于活动期。TAO为甲状腺相关性眼病 表 1 甲状腺相关性眼病临床活动性评分标准
Table 1. Clinical activity score for thyroid-associated ophthalmopathy
较早应用于TAO的辅助检查方法是超声探查，通过测量眼外肌的厚度、肌肉内回声或反射、眼动脉流速等判断TAO的活动性，但由于精确度不高，其临床使用受限。CT扫描能够从多层面成像，较好地分辨眼眶组织的解剖结构，分析各条眼外肌的厚度和密度、眼眶脂肪含量、泪腺大小、视神经受压情况等改变，检查速度快，价格相对低，但其较难显示炎症过程的变化。MRI可以比CT更精细地显示眼眶内软组织的解剖结构，不仅可以显示眼睑、泪腺等软组织增厚、内部结构改变和水肿情况，还可以定量研究T1和T2成像的改变，对炎症活动性和组织纤维化程度都能提供良好的信息，并且无辐射危害，因此得到了越来越多的关注。但其由于操作时间长、图像分析较为复杂、需要经验丰富的医师进行判读、检查价格昂贵等，在临床中的应用也受到一定的限制。光学相干断层扫描技术在TAO引起的视神经病变的早期诊断中具有一定的价值，其血流成像技术还能进一步监测TAO患者血管密度的定量变化，反映疾病进程。眼眶核素显像采用67Ga 、99Tcm、111In等标记的显像剂，不仅能提供眼眶组织大小、位置、形态和结构方面的信息，还能提供血流、功能及代谢情况的信息，显像设备由原始的扫描仪发展到今天的SPECT、PET及融合设备SPECT/CT、PET/CT，大大提高了局部病变的分辨率和定量诊断的准确性，是一种无创、易被患者接受的检查方法，其中放射性核素99Tcm兼具良好的显像物理性能和较易获得的优势，应用前景更加广阔。
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1983年，Alevizaki-Harhalaki等[10]首次观察到TAO活动期患者眼眶和胫骨前黏液水肿部位的99Tcm-DTPA累积。眼眶显像于2002年开始被应用于TAO的临床研究[11]。99Tcm-DTPA是一种灵敏的炎症活动标志物，能检测炎症部位的高毛细血管化，并且可以通过受损的毛细血管壁离开血管床渗漏到间质液中，与细胞外多肽和氨基聚糖结合[12]。因此，99Tcm-DTPA在眼眶周的集聚不是细胞或受体特异性的，它可能是一种“过程特异性显像”，与眼眶周活动性炎症的增加相关，其应用于SPECT/CT不仅能够获取解剖部位的视觉信息，还能了解有关疾病活动性的定量信息[13]。近年来，99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像在TAO诊断与治疗中的应用取得了重大进展，为临床医师选择治疗决策提供了更好的参考。
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早期眼眶显像研究普遍采用定性的视觉评估法，如果TAO患者检查图像显示眼外肌放射性核素的浓聚与背景相比增多，则为阳性结果，提示眼眶内存在局部炎症，即TAO处于活动期。单纯SPECT显像时，阳性结果只能说明眼眶后区域存在炎症活动，而不能精确地定位哪些部位受到炎症的影响。此外，由于放射性核素会生理性浓聚在邻近眼眶的鼻窦黏膜中，因此常常导致假阳性结果。SPECT/CT融合技术的出现提高了图像的精确度，能够更加精准有效地定位TAO患者眼部炎症病变部位。与MRI的对比研究结果显示，99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像在评估TAO活动性方面的灵敏度与MRI相近，但特异度更高[14]，原因可能是99Tcm-DTPA SPECT/CT 检测物质的数量能达到皮摩尔级别，而其他显像方法（CT、MRI）只能检测到毫摩尔级别[15]。
眼眶显像的分析方法包括定量测算摄取活性（uptake activities，UA）法及半定量测算摄取比值（uptake ratio，UR）法。Galuska等[16]通过将99Tcm-DTPA SPECT眼眶显像UA值与MRI和CAS评分进行比较，结果显示活动期组比非活动期组TAO患者的UA值高，UA值与MRI结果呈正相关，与MRI具有同样的诊断效能，能够为传统的CAS评分提供必要的补充信息。UR法常采用眼眶与本底ROI内摄取计数的比值进行计算比较。郭悦等[17]对比了99Tcm-DTPA SPECT/CT、MRI与CAS 评分对TAO活动性诊断的价值，在SPECT/CT横断面图像上选取眼眶后区摄取最高的层面及同层枕部勾画ROI并计算UR，结果显示UR与CAS评分呈中度相关性，与MRI结果呈显著相关性，证明了99Tcm-DTPA SPECT/CT的临床有效性。刘丹等[18]以99Tcm-DTPA SPECT/CT中眼直肌肌腹增粗并有99Tcm-DTPA放射性摄取增高作为TAO活动期的诊断标准进行评估，计算各增粗的眼外肌ROI与显示视神经最佳横断面的枕叶脑组织UR，结果显示UR与CAS评分具有一致性，此外，由于99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像可以更精准、更直接地显示每一条眼外肌的炎症反应，因此其对TAO活动性的评价比CAS评分更加客观、准确。
在TAO泪腺病变的诊断中，99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像也显示出重要的诊断价值。有研究者在TAO患者99Tcm-DTPA SPECT/CT图像中的泪腺和枕叶选取ROI进行分析，结果显示活动期TAO患者的泪腺最大摄取值与枕叶比值远高于非活动期患者，二者的临界值为1.735，且泪腺的放射性摄取水平与促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平相关，因此99Tcm-DTPA SPECT/CT图像可以作为评估TAO患者泪腺炎症和疾病活动性的良好工具[19]。蒋承志等[20]基于99Tcm-DTPA SPECT/CT显像对泪腺进行定量分析，结果显示，评估参数中泪腺体积与CAS评分的相关性最好，更能准确反映泪腺的炎症程度，但其测量过程较复杂，在临床测算中可以选取横断面泪腺放射性摄取最高的层面与枕叶脑组织勾画ROI，计算比值，结果同样有效且更方便获取[20]。
随着核医学设备和技术的不断更新，近年来SUVmax开始作为TAO患者99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像的定量分析指标，在评估TAO临床活动性方面，SUVmax与CAS评分呈良好的相关性[21]。有研究者同时测量并计算SUVmax和UR，结果显示二者均与CAS评分呈正相关，在诊断效能上无明显差别，均可作为评价TAO活动性的有效指标，但SUVmax在不同测量者之间的重复性更好，能更准确地定量分析眼外肌炎症反应程度[22]。
但也有研究结果显示99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像结果与CAS评分不一致，提示二者并无相关性[16]，刘丹等的研究结果证明了99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像更准确[18]。在1例病例报道中，TAO患者CAS评分（7分）为活动期，而99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像显示为非活动期，患者行眼眶减压术后随访结果显示症状改善良好[23]，分析CAS评分和99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像出现诊断差异的原因可能是由于眼眶免疫活动停止后，眼球突出和角膜暴露仍然持续存在，导致眼前节体征和主观感受的异常，而CAS评分中有5项（表1中3~7项）依据眼前节的表现，2项（表1中1~2项）依据主观感受来进行评分，所以CAS评分将其误判为处于活动期，而99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像可以直接显示每一条眼外肌的摄取程度，判断出患者处于非活动期，较CAS评分的灵敏度更高、客观性更好。
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判断TAO是否处于活动期对于治疗方案的选择至关重要，对后续监测和判断治疗方案是否有效同样也很重要。Galuska等[24]推荐根据99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像建立TAO患者管理方案，用于进行患者的选择、分期和随访，并提供合理的治疗决策。Liu等[25]评估了活动期TAO患者对局部免疫抑制治疗的反应，结果显示接受治疗的患者眼周对99Tcm-DTPA的摄取明显低于未治疗的患者，部分患者CAS评分为非活动期但99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像提示为活动期，通过在眼球周注射曲安奈德后症状可得到改善，因此99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像提高了对免疫活动较轻患者检测的灵敏度；另外，他们还发现99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像还可指导注射部位的选择，可选取摄取增高部位对应的象限进行注射。另有研究者发现，99Tcm-DTPA摄取高于12.28 MBq/cm3的TAO患者对糖皮质激素治疗有更良好的反应，治疗后99Tcm-DTPA摄取下降幅度更大，通过99Tcm-DTPA SPECT眼眶显像可预测糖皮质激素治疗的有效性[26]。Jiang等[27]的研究得出了相似的结论，对于初次治疗时眼外肌炎症反应较为严重的患者，治疗后症状会有更显著的改善。此外，眼眶99Tcm-DTPA摄取量还可预测TAO患者进行放疗后的治疗效果，摄取高的患者放疗显现出良好的疗效，而在摄取正常或升高不明显的患者中，放疗不仅没有有效的效果，甚至可能激活炎症，因此，对于活动性不明显的TAO患者，应考虑其他治疗方案[28]。
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TAO的早期诊断和管理至关重要，需要内分泌科和眼科医师的共同重视。研究结果显示，TAO发病早期（1年内）接受治疗的效果通常会更好，治疗持续时间超过16个月常提示患者对治疗无反应，在病程18个月后行抗炎或免疫抑制治疗的效果明显较差，晚期视神经病变或角膜暴露患者的转诊和治疗的延迟可能会导致视力丧失[29-30]。因此，较早地识别和诊断对活动期TAO患者，特别是那些为抢救视力需要紧急治疗的患者十分重要。25%~50%的Graves患者中会发生TAO，眼部症状和甲状腺功能亢进常同时出现或在18个月内先后出现[31]，而目前还没有可靠的预测因素来判断未出现眼部症状的Graves患者后期的发展方向。一项前瞻性病例对照研究结果显示，在无TAO的Graves患者中，无论后期是否发展为TAO，99Tcm-DTPA摄取均升高，提示所有Graves患者都存在亚临床的眼眶免疫活动[32]。99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像有望用于预测Graves患者是否会出现早期TAO。
近年来，人工智能技术结合眼科临床的研究开展得如火如荼，Song等[33]通过TAO患者和健康人的眼眶CT数据，建立了TAO患者眼眶CT的人工智能筛查模型。Lin等[34]建立了TAO患者的眼眶MRI医学图像数据库，提出了基于识别眼眶MRI图像的智能TAO分期系统。综上所述，99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像在TAO诊疗中的应用前景广阔，在TAO的早期诊断、治疗、随访中都显示出重要价值。然而，目前其检查流程、图像分析及结果判定仍然缺少统一的标准，如何确定放射性显像剂的注射剂量和给药后的检查时间，如何选取ROI及更有代表性和可重复性的数据还有待明确，需要开展更多的研究，以期建立标准化的采集和结果分析共识，将99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像与人工智能技术相结合，提供一种新的TAO筛选工具，更加有力地指导临床，提供更加精准及个性化的诊疗方案。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 张瑞琪负责综述的撰写与修改；闫春芳负责综述的审阅与修订； 孙斌负责综述命题的提出、综述的审阅
99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像在甲状腺相关性眼病诊疗中的应用进展
Application advances of orbital 99Tcm-DTPA SPECT/CT in the diagnosis and treatment of thyroid-associated ophthalmopathy
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摘要: 甲状腺相关性眼病（TAO）对患者的生活质量、心理健康以及社会经济都造成了严重的负面影响，在该病的早期活动期进行治疗的效果较好，目前该病的活动性分期主要采用临床活动性评分（CAS），其存在较多不足之处。近年来，99Tcm-二亚乙基三胺五乙酸（DTPA） SPECT/CT眼眶显像在TAO的早期诊断、治疗和随访中都显示出重要价值，其可以与CAS互相补充，应用前景广阔。笔者总结了目前该领域的研究进展，提出未来需要更多的研究以期建立标准化的采集和结果分析共识，进一步研究一种新的TAO筛选工具，将99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶显像与人工智能技术相结合，以便更加精准便捷地指导临床。
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关键词:
- Graves眼病 /
- 99m锝五乙酸盐 /
- 体层摄影术，发射型计算机，单光子 /
- 体层摄影术，X线计算机 /
- 眼眶
Abstract: Thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) leads a significant negative impact on patients' quality of life, mental health and community economy. Treatment in the early active stage of the disease will achieve better efficacy. At present clinical activity score (CAS) is the mainly method of judging disease activity, but it has many shortcomings. Recent studies have suggested that 99Tcm-diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA) orbital SPECT/CT shows important value in the early diagnosis, treatment and follow-up of TAO. It can complement with CAS and has a broad application prospect. The authors summarize the current research progress in this field and highlight the need for more research to establish a standardized consensus on collection method and result analysis. Investigating a new tool to judge disease activity which can combine 99Tcm-DTPA orbital SPECT/CT with the artificial intelligence will more accurately and conveniently guide the clinical practice. -
表 1 甲状腺相关性眼病临床活动性评分标准
Table 1. Clinical activity score for thyroid-associated ophthalmopathy
序号 评分项目 评分 1 自发性眼球后疼痛 1分 2 眼球向上或向下注视痛 1分 3 眼睑红斑（充血） 1分 4 结膜充血 1分 5 结膜水肿 1分 6 眼睑炎性肿胀 1分 7 泪阜或皱襞肿胀 1分 8 最近1~3个月眼球突出增加≥2 mm 1分 9 最近1~3个月眼球运动减少≥8° 1分 10 最近1~3个月视力下降1行（Snellen视力表） 1分 注：对于初诊TAO患者，采用表中前7项进行评分，评分≥3分表明TAO处于活动期；对于随访期（前1~3个月）TAO患者，采用表中所有10项进行评分，评分≥ 4分表明TAO处于活动期。TAO为甲状腺相关性眼病 
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