多项研究结果表明，电离辐射对男性和女性生殖系统均有不利影响，包括男性睾丸生精上皮细胞的改变和精子数量的减少，女性生殖细胞的减少和卵巢早衰^[4-7]。目前Leung等^[4]研究发现，电离辐射通过诱导DNA损伤及其修复障碍，可引起DNA甲基化、组蛋白和染色质修饰的改变，使生殖细胞中的生物过程及信号通路发生改变，导致细胞损伤、分裂周期紊乱，使细胞发生变异或死亡。¹³¹I发出的β及γ射线均属电离辐射范畴。有研究结果表明，男性睾丸在受到超过阈值剂量的电离辐射时可引起不同程度的损伤，其中以精原干细胞为著，诱导其DNA双链断裂，影响睾丸细胞增殖、分化和凋亡^[5]。女性卵巢的辐射敏感性取决于卵巢成熟程度，卵原细胞相对抗辐射，而颗粒细胞对辐射的敏感性高；卵原细胞分化形成卵细胞过程中若受到超过阈值剂量的电离辐射，会影响卵巢的功能；卵母细胞池在出生时就存在，卵母细胞无法再补充，随时间推移而减少^[6-7]。

¹³¹I治疗是DTC术后重要的辅助治疗手段。在¹³¹I治疗后，睾丸及卵巢所接收的辐射剂量来自于血液、膀胱尿液及滞留在肠道中的¹³¹I照射^[8]。¹³¹I治疗时生殖系统最初受到血液中的¹³¹I产生β及γ射线的短时间照射，随后主要受到膀胱尿液中¹³¹I产生的射线照射。Russo等^[9]研究发现，NIS在睾丸生精细胞和间质细胞膜上有少量表达，NIS的表达是睾丸细胞摄取¹³¹I的分子基础，是导致接受¹³¹I治疗的成年男性生殖功能受到损害的可能原因。目前尚未有研究结果表明卵巢细胞上存在NIS表达。

目前我国DTC患者行¹³¹I治疗前需停服左甲状腺素钠片（levo-thyroxine，L-T₄）2~4周，¹³¹I治疗时甲状腺功能减退可能是导致生殖功能下降的一个重要原因^[10]。一方面，¹³¹I治疗时甲状腺功能减退可降低肾脏碘清除率，延长胃肠道¹³¹I积聚，继而导致性腺暴露时间延长；另一方面，甲状腺功能减退可以通过下丘脑-垂体-甲状腺轴影响体内激素水平变化，影响生殖功能。Mazzilli等^[11]发现，TSH受体及甲状腺激素受体在卵巢表面上皮细胞中高表达，TSH和甲状腺激素通过与其特异性受体结合，直接作用于卵巢，在健康状态下T₄在卵泡发生和排卵过程中具有特定的功能，缺乏T₄可能会直接影响卵母细胞正常发育，进而影响女性生殖能力。Krassas等^[10]研究发现，甲状腺功能减退的女性发生月经紊乱的概率是正常女性的3倍，最常见的表现为月经稀发；甲状腺功能减退的男性约60%出现游离睾酮水平下降。

目前，重组人促甲状腺激素（recombinant human thyroid stimulating hormone，rhTSH）已被用于提高TSH水平，使患者在行甲状腺全切术后¹³¹I治疗前避免甲状腺功能减退导致的基础代谢率降低的不良反应，并促进碘的摄取及尿碘排泄^[12]。郭一玲等^[13]针对15例甲状腺癌患者的研究结果显示，患者停服L-T₄ 1周后肌肉注射rhTSH，血液中¹³¹I半排期明显短于停服L-T₄ 4周的患者［（7.82±1.43） h对 （9.76±1.74） h］；在¹³¹I治疗DTC前肌肉注射rhTSH后，¹³¹I 在血液中的滞留时间明显缩短，对于非靶组织的辐射损伤有所减少，同时也避免出现甲状腺功能减退。对于行¹³¹I治疗的甲状腺癌患者，Pacin等^[14]的随机对照试验比较了肌肉注射rhTSH的患者与停服L-T₄的患者血液中¹³¹I的清除率，结果显示，rhTSH肌肉注射患者血液中的¹³¹I清除率较低。目前，rhTSH逐渐应用于临床，欧洲甲状腺协会指南^[15]推荐除远处转移者，首选肌肉注射rhTSH作为¹³¹I治疗前的准备。尽管有可能改善¹³¹I治疗对患者生殖功能和生育能力的不良影响，但仍需进行前瞻性大样本数据研究。

目前在临床核医学诊断与治疗中，多使用美国核医学会内照射剂量委员会（MIRD）提出的方法估算放射性核素引入体内所致受检者与患者的辐射剂量^[16]。在甲状腺癌术后行¹³¹I治疗时，性腺功能与性腺吸收的累积剂量直接相关，大剂量¹³¹I治疗可能会给睾丸或卵巢带来一定的辐射损伤。

性腺受到一定剂量的照射后所致的不孕称为放射性不孕症。依据放射性不孕诊断阈剂量，睾丸累积剂量达到0.40 Gy可导致暂时性不孕，累积剂量达到2.0 Gy导致永久性不孕^[7]。同时卵巢接受0.65 Gy一次照射可导致暂时性不孕，给予 2.5~6.0 Gy照射可导致永久性不孕。有研究结果表明，接受2.5 Gy照射后50%以上的年轻女性出现卵巢功能障碍，累积至4 Gy照射剂量后，约1/3的年轻女性出现永久性闭经和不孕^[17]。Bourcigaux等^[18]通过热释光剂量计估算23例男性DTC患者的睾丸吸收剂量，在给予3.7 GBq单次剂量¹³¹I治疗后，测得睾丸吸收的平均剂量为（74±24） mSv。Hyer等^[19]使用热释光剂量计估算14例DTC男性患者接受不同¹³¹I治疗剂量时睾丸的受照射剂量分别为6.4 cGy（3.0 GBq）、14.1 cGy（5.5 GBq）、21.2 cGy（9.2 GBq）。Bal等^[20]对单次大剂量（0.925~5.550 GBq）¹³¹I治疗30例DTC术后女性患者的累积剂量进行估算，其中7例患者的累积剂量为2.035~7.030 GBq，2例患者的累积剂量为6.845~7.696 GBq，1例患者的累积剂量为1.591 GBq，通过美国核医学会内照射剂量委员会（MIRD）提出的方法估算卵巢组织吸收辐射剂量的范围为3.5~60.0 cGy（平均12 cGy±11 cGy）。综上，¹³¹I治疗DTC患者在一定程度上会影响生殖系统的功能。

睾丸及卵巢具有双重功能，受下丘脑-垂体-睾丸/卵巢轴的负反馈作用调节，即受下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）、腺垂体卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）与促黄体生成素（luteinising hormone，LH）的调节。性腺对电离辐射比较敏感，受到照射后引起生殖细胞损伤，进而引起睾丸或卵巢功能受损，FSH与LH的水平随精子数量减少或卵巢功能减低而明显升高。Moolhuijsen等^[21]研究发现，抗缪勒管激素（anti-müllerian hormone，AMH）在评估卵巢储备方面有很多明显的优点，是卵巢衰老最准确的生物标志物。AMH比FSH、LH、雌二醇、孕激素能更早反映卵巢储备随年龄下降的趋势，且不受月经周期、激素类避孕药和妊娠的影响。监测甲状腺癌¹³¹I治疗前后血清中FSH、LH、睾酮、AMH水平的变化，可进一步评估睾丸及卵巢功能。

Canale等^[22]分析接受单次或多次¹³¹I治疗的20例男性DTC术后患者于0、6和12个月血清学指标的结果显示，在6个月时，所有患者的血清FSH、LH水平均升高；12个月后FSH水平仍处于基础值之上，LH恢复基础水平，而睾酮水平6~12月均无明显变化，结果表明，单次¹³¹I治疗可能会导致患者短暂生殖功能损伤，而接受多次¹³¹I治疗的患者生殖功能损伤时间延长。Hyer等^[19]在一项纵向前瞻性多中心研究中，单次给予DTC患者3.7 GBq ¹³¹I进行治疗，并评估治疗前、治疗后3个月及治疗后13个月的睾丸功能，结果显示，在治疗后3个月时，患者FSH水平显著升高，抑制素B水平下降，而在治疗后13个月，FSH及抑制素B水平处于正常范围内。Rosario等^[23]通过评估52例接受不同剂量¹³¹I治疗的DTC男性患者的睾丸功能也得出相似的结论，接受3.7~5.5 GBq ¹³¹I治疗的患者血清FSH水平出现一过性升高；累积或重复接受¹³¹I 治疗的患者，54%血清FSH水平出现持续性升高。综上所述，¹³¹I治疗DTC引起血清FSH、LH水平一过性变化，这与睾丸生发细胞功能一过性受损有关，而累积或重复接受高剂量¹³¹I治疗可能会造成永久性损伤，并可能造成不育等重大风险^[23]。

Sioka等^[24] 随访了45例40岁以下女性DTC患者接受3.7 GBq ¹³¹I治疗后月经周期的变化，结果显示，与83名年龄匹配的正常女性相比，31.1%的DTC患者在¹³¹I治疗后出现月经周期紊乱，治疗前月经周期正常或月经周期不规律的患者治疗后持续或加重，在¹³¹I治疗后，月经周期紊乱和（或）月经失调的患者数量显著增加。而Manuel等^[25]的研究结果与其相反，通过评估202例女性DTC术后患者¹³¹I治疗对卵巢及生殖功能的影响，发现无论绝经年龄、生育能力或月经周期紊乱等均无显著变化。相比较其他传统的生物学指标，AMH在评估卵巢储备方面有很多明显的优点^[26]，最为显著的是受月经周期波动影响远小于其他性激素。Yaish等^[27]通过测量血清AMH水平评估30例绝经前女性DTC患者¹³¹I治疗前及治疗后3、6、9及12个月卵巢功能的变化，结果表明，¹³¹I治疗后3个月时AMH水平从（3.25±2.75）ng/ml下降至（1.90±1.74）ng/ml（P<0.0001），在治疗后12个月时，82%的患者血清AMH水平仍比治疗前低32%[（2.36±1.88）ng/ml，P<0.005]。DTC术后患者¹³¹I治疗对卵巢储备功能有一定的影响。在另一项研究中， Evranos等^[28]评估33例绝经前妇女分别于¹³¹I治疗前及治疗后3、6、12个月的FSH、LH、雌二醇、AMH水平，结果显示，¹³¹I治疗前的AMH水平高于¹³¹I治疗后，¹³¹I治疗后3个时间点之间的AMH水平无显著差异，¹³¹I治疗前后FSH、LH、雌二醇水平未见明显变化，¹³¹I治疗后一定程度上会使卵巢储备功能下降。因此对于育龄女性患者进行¹³¹I治疗时，可能需要更多的关注。

¹³¹I长期治疗可能对生殖系统次生肿瘤的发生有一定影响。一项队列研究结果显示，¹³¹I治疗DTC患者发生乳腺、子宫体、卵巢、前列腺等生殖系统肿瘤的风险有所增加，但二者之间的相关性无法确定^[29]。Reinecke等^[30]研究结果表明，与接受低剂量¹³¹I治疗的 DTC患者相比，累积¹³¹I剂量增加的DTC患者，第2实体恶性肿瘤发生的风险增加，这些结果表明剂量-效应之间的关系。最新一项研究对27050例45岁以下的DTC患者进行随访（平均随访15年），结果表明，接受¹³¹I治疗者的第2实体恶性肿瘤的累积发病率为5.6%（95%CI：5.0~6.0），未接受¹³¹I治疗者为5.0%（95%CI：4.6~5.4），¹³¹I治疗（占比45%）与发生第2实体恶性肿瘤的风险增加相关（RR=1.23；95%CI：1.11~1.37），其中子宫癌的风险显著增加（RR=1.55，95%CI：1.03~2.32），而女性乳腺癌的风险无显著增加^[31]。由于多项研究仍存在局限性，样本量、随访时间不足等原因，对¹³¹I治疗是否会导致生殖系统次生肿瘤的发生未能得出明确且一致的结论。综上所述，¹³¹I治疗DTC术后患者，部分患者会出现一定程度的生殖系统功能损伤。男性患者可能表现为FSH、LH水平一过性升高，多会在12~18个月内恢复正常；血清中睾酮水平多不出现显著变化。女性患者可表现为一过性月经失调、月经周期紊乱及体内AMH、FSH水平变化。单次大剂量治疗和（或）多次累积服用¹³¹I会增加生殖系统损伤和不育的风险。国际原子能机构（IAEA）^[32]建议DTC患者在¹³¹I治疗后6个月内应注意避孕。¹³¹I治疗是否会增加生殖系统次生肿瘤发生的风险仍存在争议，目前国内外DTC相关指南仍缺乏前瞻性研究数据支持，需要更进一步的研究。

¹³¹I治疗是DTC患者术后重要的辅助治疗手段。¹³¹I治疗时生殖腺受到来自血液、膀胱尿液和肠道的¹³¹I照射，可能会造成睾丸或卵巢一过性损伤，是否会增加生殖系统次生肿瘤的发生风险仍存在争议。目前¹³¹I治疗对生殖系统影响的研究数据偏少，尤其是缺乏更多前瞻性研究来观察对生殖功能的潜在影响。在¹³¹I治疗期间充分饮水、勤排尿排便可在一定程度上降低对性腺的辐射。此外，DTC患者¹³¹I治疗前肌肉注射rhTSH可降低血液中¹³¹I的滞留，降低对生殖腺的损伤，但仍需要进一步研究¹³¹I治疗前肌肉注射rhTSH与常规停服L-T₄对于生殖系统短期和长期的影响。

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