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阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，其表现是认知功能和日常活动障碍。AD的特征性组织病理学变化包括β淀粉样蛋白（beta amyloid protein，Aβ）沉积形成的老年斑、Tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结和广泛的神经元丢失[1]。随着老龄化社会的到来，越来越多的老年人被诊断为AD。2020年全世界AD患者数达到了1200万，预计到2030年将增加至2000万，到2050年将达到1.2亿[2]。AD分为AD临床前阶段、AD源性轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD痴呆3个阶段。据报道，MCI 5年内转变成AD痴呆的风险高于50%[3]。目前常用的治疗AD的药物有美金刚和多奈哌齐，但药物治疗也只能起到延缓病情、改善症状的作用，并不能根治此病。因此，早诊断、早干预尤为重要，若在临床症状出现前就识别AD，还能实现逆转病情的良好结局。目前影像技术在AD早期诊断中的应用越来越广泛，我们重点从结构性MRI、功能性MRI和PET显像在AD早期诊断中的应用进行综述。
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结构性MRI是使用基于体素的形态学分析测量整个大脑的灰质体积和皮质厚度，其可反映大脑萎缩和神经元损伤的程度。内侧颞叶、海马和内侧嗅皮质的体积萎缩被认为是AD的标志之一。当AD症状出现时，海马的体积已经明显缩小。测量海马的体积是早期检测AD的简单而有效的方法。
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fMRI是使用血氧水平依赖信号测量脑活动变化时产生的血流动力学变化，即脑耗氧情况，其能间接反映神经元的活动。血氧水平依赖信号可分为任务态和静息态。任务态fMRI是检查受试者在执行特定任务时与任务相关脑功能区的神经元活动，信号的变化使相应的脑功能区得以识别，其需要复杂的实验设计，并且很难获得受试者的合作，最重要的是大脑执行任务时只消耗5%的能量。而静息态fMRI只需要受试者保持安静、放松、不思考的静卧状态即可；另外，在无外界刺激时，大脑仍有自发性神经元活动，消耗60%~80%的能量[4]。因此，静息态fMRI逐渐取代任务态fMRI，在AD诊断中的应用越来越广泛。血氧水平依赖信号研究中经常使用的计算指标是功能连接（functional connectivity，FC）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）等。
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大脑的默认模式网络（default mode network，DMN）是大脑未受刺激时仍保持活跃的网络。有研究者发现，MCI患者的DMN的FC已经发生异常，尤其是DMN中后扣带回、楔前叶、海马与其他脑区的FC明显减少[5]。Wang等[6]将认知正常的老人分为Aβ阳性和Aβ阴性2组，应用ROC来比较FC、fALFF和ReHo 3种参数的分类性能，发现FC在ROC中的分类性能最好，AUC可达0.915，DMN中FC的减弱与大脑Aβ沉积存在较高的相关性，这说明FC较其他计算指标能更敏感地反映大脑Aβ的潴留，FC可以较好地预测AD发生的风险。刘怡秋等[7]发现与轻度AD患者相比，中度AD患者小脑内部及后扣带回与海马的FC减少，说明小脑FC异常在AD的发生过程中也有重要作用。
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ALFF是一种通过大脑功能信号相对基线的变化幅度来反映大脑神经元自发活动的指标。fALFF可有效降低生理性噪声的影响。有研究结果显示，与对照组相比，MCI患者颞叶和AD患者后扣带回的ALFF减弱；而MCI患者的FC与对照组和AD组无差别，但AD患者后扣带回和额顶叶的FC有减弱的趋势。因此后扣带回的ALFF及FC减弱会破坏DMN的功能[8]。有些AD患者的后扣带回、前额叶中内侧腹侧及前额叶中内侧背侧ALFF减弱；有些AD患者左侧颞下回、右额叶及前扣带回、右尾状核、双侧小脑ALFF减弱；有些MCI患者双侧海马旁回ALFF减弱；有些MCI患者未见海马及海马旁回ALFF减弱[9-11]，出现上述不同研究结果的原因可能是每组患者的疾病程度不同和MCI患者的异质性。研究ALFF的经典频段为0.01~0.1 Hz，而现在许多研究者致力于将频段细分为slow-5（0.01~0.027 Hz）和slow-4（0.027~0.073 Hz），发现slow-5频段能更加灵敏地检测出AD患者特定皮质脑区的ALFF或fALFF改变，且在slow-5频段的海马体积与ALFF存在显著相关性[12-14]。应用ALFF还可以检测药物的使用方法、疗效及其作用的脑区[15]。有氧运动可改善AD患者的认知功能，并减缓该疾病的进展[11]。有研究者发现与对照组相比，MCI患者顶颞交界和顶下小叶的ALFF增强，这提示在AD早期，脑内存在代偿功能以弥补受损的脑区[9]。
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ReHo是指一个体素的时间序列与其相邻体素时间序列的相关性。ReHo值减小表明，当局部代谢水平降低时，大脑区域的血流量随之减少。MCI患者的ReHo分析结果显示，左颞中叶、颞下叶、左海马旁回及楔前叶的ReHo值减小，后扣带回、额内叶和顶叶的ReHo值增大[16]。这表明MCI患者的DMN不仅在FC和ALFF 2种指标中发生异常，ReHo值也出现了升高或降低的表现。因此在AD早期，DMN中某些脑区的血流量随着区域代谢水平的降低而减少，这些血流量减少的脑区与认知功能受损密切相关，而存在升高的表现被认为是一种代偿机制。
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对AD患者进行组织病理学检查时，可以通过腰穿采集脑脊液的方式获取Aβ和Tau蛋白，但这种方法是有创性的，不易重复获取。PET显像弥补了上述缺点，甚至在早于MCI阶段时，就能显示Aβ和Tau蛋白沉积的脑区。目前临床上最常用的Aβ显像剂有11C-匹兹堡化合物（11C-Pittsburgh compound B，11C-PIB）和4-[（E）-2-[6-[2-[2-（2-（18F）氟酰基乙氧基）乙氧基]乙氧基]吡啶-3-基]乙烯基]-N-甲基苯胺（简称18F-florbetapir或18F-AV45）。Tau蛋白显像剂有选择性与非选择性2种。18F-FDG PET显像可检测局部脑区的脑葡萄糖代谢率，通过脑局部的代谢变化，在脑组织形态学改变之前发现脑功能的异常。因此PET显像可以在不同方面提供早期AD的证据，在AD的诊断与鉴别诊断中起着重要作用。
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Aβ假说认为Aβ基因突变是形成AD的首要环节。11C-PIB是第一个被应用于临床的Aβ示踪剂，可与Aβ特异性结合，AD患者的楔前叶、后扣带回及额颞顶叶11C-PIB摄取升高。11C-PIB阳性的MCI患者很可能会进展到AD阶段，这表明11C-PIB能较准确地预测AD[17]。11C的缺点是半衰期较短，这限制了其在临床中的应用，而18F的半衰期可达到110 min。18F-AV45对Aβ沉积的检测灵敏度和特异度分别可达到92%和100%[18]。Zhou等[19]研究发现，Aβ在MCI和AD患者中沉积程度很高，尤其在AD患者中，且AD患者的Aβ沉积与fALFF减弱存在显著相关性。武晓丹等[20]通过11C-PIB PET显像将AD和MCI患者分为11C-PIB阳性和11C-PIB阴性2组，发现11C-PIB阳性患者的脑脊液标志物t-Tau、p-Tau、t-Tau/Aβ42、p-Tau/Aβ42均高于11C-PIB阴性患者，且11C-PIB阳性患者携带载脂蛋白E ε4的比例更高。在认知功能减退的不同阶段，每种生物指标的检测灵敏度和特异度也不同，将多种指标结合起来，可大大提高早期AD的检出率。
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AD中Tau蛋白高度磷酸化沉积形成神经原纤维缠结并在大脑中扩散，随着疾病的进展，Tau蛋白的沉积量与范围越来越大。由于Tau蛋白和Aβ都为β折叠蛋白，所以Tau蛋白示踪剂需要对Tau蛋白有高度选择性。2-（1-（6-[2-18F-2-（1-（6-[（2-[18F]氟乙基）（甲基）氨基]-2-萘基）亚乙基）丙二腈（简称18F-FDDNP）是第一个Tau蛋白示踪剂，不能选择性地与神经原纤维缠结和老年斑结合，其低特异性限制了其在AD PET显像中的应用。第1代选择性Tau蛋白示踪剂，即18F标记的（S）-2-（4-甲氨基苯基）-6（-[[2-（四氢吡喃基-）-3-对甲苯磺酰氧基]丙氧基]喹啉（简称THK）系列，在AD中与Tau蛋白的结合强度明显高于Aβ，可有效地用于AD PET显像。第2代选择性Tau蛋白示踪剂，如2-（2-（[18F]氟）吡啶-4-基）-9H-吡咯并[2,3-b4,5-c']二吡啶（简称18F-PI-2620），比第1代选择性Tau蛋白示踪剂有更高的特异性，几乎不与非靶区结合。Oh等[21]研究发现，与18F-THK-5351 PET显像相比，18F-PI-2620 PET显像的基底节区没有明显摄取，这表明基底节的靶外摄取不会影响18F-PI-2620 PET显像的特异度。与Aβ PET显像不同的是，Tau蛋白 PET显像很少出现在认知正常的人群中，并且与认知程度存在相关性。La等[22]研究了119例Aβ阳性的患者，发现Aβ与临床特征相关性较弱甚至无相关性；而大多有症状的AD患者的颞顶叶有明显的Tau蛋白沉积，不典型AD中的后皮质萎缩患者的枕叶有明显的Tau蛋白沉积，他们还发现发病年龄较大和携带载脂蛋白E ε4对Tau蛋白沉积有很大的影响。这表明Tau蛋白沉积的严重程度和区域分布与发病年龄、病情严重程度、萎缩模式和载脂蛋白E ε4密切相关[23-24]。
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大脑的葡萄糖代谢水平主要反映神经突触活性，18F-FDG PET显像可测量神经细胞和胶质细胞的葡萄糖代谢水平。认知正常老人的额叶至外侧裂区域、前扣带回葡萄糖代谢水平下降，不累及颞顶叶、后扣带回和海马[25]。内嗅皮质葡萄糖代谢水平降低可以区分认知正常的老人和MCI患者，而颞顶叶代谢水平降低是提示MCI转变成AD的可靠指标。AD患者的海马和DMN脑区体积显著缩小、DMN脑区的葡萄糖代谢水平下降，这提示AD患者的多个认知域损害与海马和DMN的脑区葡萄糖代谢水平降低以及萎缩有很大的相关性[26-28]。Ding等[29]结合18F-FDG与静息态fMRI发现，包括顶下小叶、楔前叶在内的DMN中，SUV与ALFF和ReHo有显著相关性，简易智能精神状态检查量表评分能很好地说明AD患者的认知域损害，双侧颞叶的代谢水平降低与简易智能精神状态检查量表评分的一致性较高[30]。陈超等[31]发现，在轻度AD中，后扣带回及双侧颞顶联合区代谢水平降低且不对称，而在中度AD中，双侧海马和额叶皮质代谢水平对称性降低，重度AD患者的全脑皮质代谢水平降低。随着病情越来越严重，代谢异常的脑区也在逐渐扩大，早期患者先出现顶叶上部代谢水平降低，然后向前、向后扩展，最终影响全脑皮质，出现广泛性代谢水平降低。18F-FDG显像可利用这些特异性改变诊断早期AD。不同于Aβ在AD早期沉积就已达到饱和状态，葡萄糖代谢水平不仅可以反映早期AD，还可以监测AD的进展。
根据不同类型痴呆症的大脑代谢特征，可以更好地识别一些常见的痴呆症类型。如AD通常表现为双侧颞顶叶和额叶的葡萄糖代谢水平降低，而额颞叶痴呆症则表现为额叶、颞前叶和前扣带回的代谢水平降低，通常是双侧不对称的。后扣带回和楔前叶的代谢水平降低可以鉴别AD与额颞叶痴呆症。在路易体痴呆症中，代谢水平降低主要发生在枕叶，有时也可以发生在颞顶皮质。在血管性痴呆症中，18F-FDG摄取减少的部位通常分散且不均匀地分布在整个大脑中，与血管受累的部位相关。
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结构性MRI显像显示的内侧颞叶萎缩，尤其是海马和内嗅皮质的萎缩已经成为AD的诊断标志，fMRI对探索AD脑功能改变和神经生物学机制有重要的价值，PET显像是检测AD病理性蛋白及脑代谢的灵敏方法。
当临床确诊AD时，说明已经到了不可逆转的地步，故早诊断、早干预极其重要。将MRI和PET显像数据结合可以显著提高对AD的早期诊断效率。目前，国内外对于一体化PET/MRI的脑功能和代谢研究较少，但其能够在同一生理状态下获得脑葡萄糖代谢和功能信息，这为探讨代谢和神经活动的关系提供了可能。AD研究的重点和挑战是在临床症状出现之前做出正确的诊断，以提高我国AD的诊疗水平，减少家庭和社会的负担。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 暴丽洁负责文献的检索与分析、综述的撰写；赵子龙负责综述的审阅；苏宁负责研究命题的提出；周茂荣负责综述最终版本的修订
MRI和PET显像在阿尔茨海默病早期诊断中的应用
Application of MRI and PET imaging in early diagnosis of Alzheimer disease
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摘要: 阿尔茨海默病（AD）是一种最常见的进行性神经退行性疾病，严重威胁患者的生命和健康，早期诊断和干预可以减缓甚至逆转该疾病的病情进展。目前，MRI和PET显像已被应用于AD的诊断，其在AD的早期诊断方面均有独特的优势。笔者重点介绍了结构性MRI、功能性MRI和PET显像在AD早期诊断中的应用。
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关键词:
- 阿尔茨海默病 /
- 磁共振成像 /
- 正电子发射断层显像术
Abstract: Alzheimer disease (AD) is one of the most common progressive neurodegenerative diseases, which seriously threatens the life and health of patients. Early diagnosis and intervention can slow down or even reverse the progression of the disease. At present, MRI and PET imaging have been applied in the diagnosis of AD, which have unique advantages in the early diagnosis of AD. The authors focus on the application of structural MRI, functional MRI and PET imaging in the early diagnosis of AD. -
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