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甲状旁腺功能亢进症（hyperparathyroidism，HPT）是因甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌过多而引起的一系列临床综合征。HPT在临床上被分为原发性HPT（primary HPT，PHPT）、继发性HPT（secondary HPT，SHPT）和三发性HPT，前2种较常见[1]。引起PHPT的常见疾病的病理类型是甲状旁腺腺瘤（85%），其次是多发性腺瘤 （15%~20%）和甲状旁腺增生 （<15%），而甲状旁腺癌（原发和转移）较罕见[2]。使用多种无创显像技术（如超声、MRI、放射性核素显像等）对功能亢进的甲状旁腺腺体进行准确的术前定位和定性是手术治疗HPT的先决条件[3]。近年来，新型放射性核素[如18F-甲基胆碱（18F-fluoromethyl choline，18F-FCH）]及核素显像设备（如PET、MRI）的发展进一步提高了功能显像对甲状旁腺术前定位的诊断效能[4]。基于此，笔者将对不同类型核医学显像方法及显像剂在HPT患者中的应用进展进行综述，以期为该疾病的术前诊断提供参考。
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从1970 年代开始被使用的75Se-蛋氨酸、57Co-维生素B12、131I-甲苯胺蓝和123I-亚甲蓝等多种显像剂，现已被淘汰[5]。最初有学者尝试在PHPT患者中采用75Se-蛋氨酸显像，结果显示，75Se-蛋氨酸在PHPT的诊断中具有一定的价值[6]。随着125I、131I、201TlCl和99TcmO4 −减影技术的发展，早期显像剂显像最终被201TlCl和99TcmO4 −减影技术替代[7]。
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在二十世纪八十年代，201TlCl和99TcmO4 −双核素减影技术成为术前甲状旁腺定位诊断的标准方法[8]。利用201TlCl 能够同时被甲状腺和甲状旁腺摄取，而99TcmO4 −只能被甲状腺摄取的特性，双核素减影法可显示功能亢进的甲状旁腺组织，患者的手术成功率达92%[8]。然而，由于201TlCl的物理半衰期较长（73 h）、辐射剂量较大、费用相对昂贵等不足，其逐渐被99Tcm标记的具有更好物理特性的显像剂所取代[4]。
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99Tcm-MIBI作为甲状旁腺核素显像的一线显像剂，对甲状旁腺病灶的定位有重要意义。MIBI是一种亲脂性阳离子复合物，通过被动扩散进入细胞内的线粒体而显像，其摄取量主要取决于嗜氧细胞含量、细胞周期、血清钙水平、P-糖蛋白表达水平等[8-9]。常用的显像方法包括双核素减影法（99Tcm-MIBI/99TcmO4 −双核素减影法、99Tcm-MIBI/123I双核素减影法）和99Tcm-MIBI双时相显像法。
99Tcm-MIBI/99TcmO4 −双核素减影法是利用MIBI可同时被甲状旁腺和甲状腺组织摄取，而99TcmO4 −只能被甲状腺组织摄取的原理来定位病灶的。有研究结果显示，双核素减影法显示甲状旁腺增生组织的价值更大，故研究者提出联合使用99Tcm-MIBI与123I进行双核素减影，其诊断病灶的灵敏度为66%~91%[10]。但进行双核素减影的患者需要接受相对较高剂量的辐射，图像质量欠佳，且二次显像容易导致移动伪影；另外，由于123I的费用较高且供应有限，其在国内的应用较少。
众多临床研究结果表明，99Tcm-MIBI双时相法是HPT术前定位诊断的重要显像方法，利用显像剂在甲状腺和甲状旁腺组织之间的不同冲洗率，通过早期10~20 min与延迟2 h平面显像减影法可以显示出功能亢进的甲状旁腺组织[1, 4, 11-13]。99Tcm-MIBI显像在PHPT患者中识别单、双和多腺增生的灵敏度分别为88.0%、29.9%和44.0%，这种差异可能与病变组织的大小、病理类型有关[14]。99Tcm-MIBI显像在SHPT患者中显示出了不同的结果，Takebayashi等[15]首次比较了PHPT和SHPT患者的99Tcm-MIBI显像结果，其灵敏度分别为91%、83%。Lomonte等[16]发现99Tcm-MIBI显像对尿毒症SHPT患者的术前评估价值有限，但其意义在于能够定位术后仍具有亢进功能的甲状旁腺腺体。
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99Tcm-替曲膦是一种位于甲状腺和甲状旁腺组织中的亲脂性显像剂，其摄取机制与99Tcm-MIBI类似，通过细胞膜被动扩散并在病变细胞的线粒体内积累[17]。Hiromatsu等[18]认为99Tcm-替曲膦显像定位PHPT的诊断方法可用于临床。Botushanova等[19]也指出了99Tcm-替曲膦具有定位甲状旁腺腺瘤的特性，并有希望替代99Tcm-MIBI。
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SPECT平面显像作为常用的甲状旁腺核素定位方法，存在一定概率的假阴性和假阳性。假阳性最常见的原因是实性甲状腺结节，还包括MIBI在甲状腺癌、淋巴瘤等病变中的积聚[20]。而假阴性通常由囊性和多发性病变引起[21]。刘斌等[22]研究发现，当术前PTH水平≤147.75 ng/L时，99Tcm-MIBI SPECT显像更容易出现假阴性。
SPECT/CT显像作为平面显像的有利补充，可以对异位的甲状旁腺进行精确定位，近年来被广泛应用于HPT的术前定位诊断。一项纳入了154例PHPT患者的术前99Tcm-MIBI SPECT/CT显像的研究结果显示，与SPECT平面显像相比，99Tcm-MIBI SPECT/CT显像能检测到更多的病变，且对纵隔区域的病变有更好的定位效能[23]。曹景佳和李亚明[24]的研究结果也显示，SPECT/CT双时相显像优于SPECT平面显像，并有助于发现更小的甲状旁腺病灶。
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Gambhir等[25]发现，CZT探测器比NaI探测器具有更好的灵敏度和空间分辨率，且采集时间更短，使用的放射性显像剂剂量更少。Miyazaki等[26]最先尝试使用CZT-SPECT对有甲状旁腺腺瘤的甲状腺模体进行显像并获得了清晰的甲状旁腺腺瘤图像。但目前使用的CZT SPECT只能进行平面显像，且受到自身扫描视野限制，其对异位甲状旁腺腺瘤的诊断存在局限性。但随着CZT SPECT全身显像设备的临床应用，我们期待有更好的研究结果。
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研究者在使用放射性核素标记胆碱PET/CT显像鉴别肿瘤病变时偶然发现其在甲状旁腺腺瘤中也有摄取，并证实磷脂依赖性胆碱激酶水平的上调与PHPT的PTH水平升高有关[27]。胆碱可以用11C或18F进行标记。11C-胆碱 PET/CT诊断HPT患者的灵敏度高达97% [28]。目前，11C-胆碱在临床实践中的使用受限，主要原因在于11C的半衰期较短（20 min）且费用较高；与18F-FCH相比，11C-胆碱的平均正电子能量更高，导致图像的空间分辨率较差。因此，近年来对甲状旁腺PET显像的研究主要集中在18F-FCH上。
据报道，18F-FCH PET/CT在术前准确定位甲状旁腺腺瘤方面优于99Tcm-MIBI显像，其灵敏度为92%，特异度为100%[29]。在一项针对54例PHPT患者的前瞻性研究中，研究者比较了超声、99Tcm-MIBI显像和18F-FCH PET/CT 3种显像技术诊断PHPT的效能，结果显示，其灵敏度分别为69.3%、80.7% 和100%，特异度分别为87.1%、97.7% 和96.3%[30]。Boudousq等[31]的最新研究结果也证实18F-FCH PET/CT对PHPT患者术前定位诊断的价值优于超声和99Tcm-MIBI显像，并证明了其作为疑诊PHPT患者的一线显像方法的合理性。
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18F-FDG是一种放射性核素标记的葡萄糖类似物，其在细胞过度增殖的病变中的摄取增加，Kluijfhout等[32]认为，18F-FDG PET/CT对HPT的诊断灵敏度较低。但Kim等[33]报道了1例罕见的远处皮下甲状旁腺癌复发病例，18F-FDG PET/CT显像显示，其上纵隔区域皮下肿块处有18F-FDG的异常摄取，随后的组织病理学检查结果证实了其为甲状旁腺癌转移灶。
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18F-氟代多巴是一种相对分子质量较大的中性氨基酸，在生化特征上类似于天然左旋多巴。Lange-Nolde等[34]通过对8例经组织病理学检查结果证实的PHPT患者的研究发现，术前超声和SPECT显像都能检测到PHPT患者的部分病灶，而18F-氟代多巴 PET在所有患者中均未发现阳性病灶，其诊断效能尚需进一步研究验证。
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11C-甲硫氨酸是一种放射性核素标记的氨基酸，在功能亢进的甲状旁腺组织中具有很高的摄取率，因为它参与了PTH 的合成过程。Caldarella等[35]在一项荟萃分析中评估了11C-甲硫氨酸在PHPT中的诊断效能，结果显示，其诊断灵敏度为69%，特异度为98%。当常规显像结果为阴性或不确定情况时，11C-甲硫氨酸 PET被视为一种较为可靠的二线显像方法。有研究结果显示，在99Tcm-MIBI扫描结果为阴性时，11C-甲硫氨酸 PET/CT可以提供有价值的额外信息，尤其是对体积较小的腺瘤的术前定位较为灵敏[36]。但是，有些因素（如病灶大小、甲状腺结节）会影响诊断的准确性，且11C需要回旋加速器生产，费用昂贵，半衰期短，在临床中的应用有限。
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Krakauer等[37]对18F-氟乙基酪氨酸（fluoroethyltyrosine，FET）PET显像的可行性进行了评估，结果显示，在2例受检的PHPT患者中没有发现明显的18F-FET摄取，这可能是因为甲状旁腺组织中缺乏特定跨膜转运蛋白分子的表达。因此，18F-FET似乎不能作为PHPT术前定位的显像剂。
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18F-氟吡唑作为一种吡嗪酮类杀虫剂吡嗪的衍生物，其对线粒体复合体Ⅰ具有高亲和力，显像特性良好。在一项针对132例患者的研究中，研究者比较了18F-氟吡唑PET与99Tcm-MIBI SPECT在心肌灌注显像中的诊断价值，结果表明，与99Tcm-MIBI SPECT相比，18F-氟吡唑 PET具有更好的图像质量和更高的诊断准确率 （90.8%对70.9%）[38]。目前，18F-氟吡唑正在进行心肌灌注显像的Ⅲ期临床研究，其在其他器官（如肝脏）的线粒体中显示出显像潜能，并有可能成为重要的甲状旁腺显像剂[20]。
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18F-西那卡塞是通过放射性核素标记西那卡塞（一种与甲状旁腺钙敏感受体结合的药物）的新型正电子显像剂。西那卡塞是钙敏感受体激动剂，与其他器官相比，钙敏感受体在甲状旁腺中高表达。Pees等[39]在健康大鼠体内进行的18F-西那卡塞 PET/CT显像实验结果表明，18F-西那卡塞在靶器官中被摄取并且迅速代谢，是良好的甲状旁腺显像剂。
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与SPECT/CT相比，PET/CT的图像采集时间更短，空间分辨率更高，辐射剂量更低（2.8 mSv对6.8 mSv）[40]。
Beheshti等[41]在一项纳入了100例PHPT患者的前瞻性研究中发现，18F-FCH PET/CT显像明显优于99Tcm-MIBI SPECT/CT显像，在一线功能显像方法中显示出非常大的潜力，可用于早期检测和定位较小及异位的甲状旁腺腺瘤，并且其半定量分析功能可为区分甲状旁腺腺瘤与增生提供更多信息。最新的几项研究评估了SUV与化验指标、细胞凋亡基因（细胞增殖核抗原Ki-67、p53）表达之间的关系，得出了不一致的结论。Grimaldi等[42]认为SUV与患者的生化状态没有相关性；而 Piccardo等[43]发现SUV与高钙血症显著相关，与PTH水平无关，且SUV与细胞增殖核抗原Ki-67表达水平呈正相关，与p53表达水平呈负相关。但以上研究样本量均过少，需要进一步行大规模前瞻性研究来验证这些结果。
18F-FCH PET/CT是鉴别异位甲状腺腺瘤的最佳显像方法。在一项对6例甲状腺腺体异位（纵隔2例、气管食管沟2例、椎旁1例、乳腺1例）患者的研究中，18F-FCH PET/CT显像识别出了所有异位的甲状旁腺腺瘤[44]。Seifert等[45]报道了1例由18F-FCH PET/CT检测出的异位喉后甲状旁腺腺瘤，而超声和99Tcm-MIBI显像均不能清晰识别该病灶。
原发性和继发性甲状旁腺肿瘤的临床表现为持续性PTH水平升高，继发性恶性肿瘤最常见的是乳腺癌（66.9%）、黑色素瘤（11.8%）和肺癌（5.5%），而甲状腺肿瘤直接转移累及甲状旁腺的也有报道[46-47]。因此，18F-FCH PET/CT在甲状旁腺肿瘤的定位及寻找转移灶方面具有重要价值[48]。
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近几年来，随着显像技术的不断发展，PET/MRI已被应用于临床。Argirò等[49]发现，MRI在检测多腺体疾病和异位甲状旁腺腺瘤方面比超声更灵敏。四维MRI可通过病变的增强特征在多个时间点采集图像来提高检测异位病变的准确率。
PET/MRI显像的辐射剂量低、软组织对比度高，图像质量优于PET/CT，提高了对病灶定位诊断的精准性。Araz等[50]发现，在18F-FCH PET/CT显像为阴性的12例（71%）甲状旁腺腺瘤患者中，18F-FCH PET/MRI对甲状旁腺腺瘤的显像呈阳性，这说明18F-FCH PET/MRI对甲状旁腺腺瘤的定位具有更高的特异度。Kluijfhoutt等[51]对10例HPT患者行18F-FCH PET/MRI显像，结果显示，其诊断灵敏度为90%，阳性预测值为100% 。
然而，因其采集时间较长且费用昂贵，18F-FCH PET/MRI在HPT中的应用有限，仅当18F-FCH PET/CT诊断不明确时，才建议联合使用PET/MRI显像，这样有助于对功能亢进的甲状旁腺组织进一步精确定位。
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综上所述，精准的核医学显像方法及显像剂对于HPT的术前定位至关重要。99Tcm-MIBI SPECT显像方便、安全、有效，是HPT的主要诊断方法，当该检查诊断结果不明确或结果阴性时，应考虑行18F-FCH PET/CT作为有效补充。同时新型显像设备PET/MRI为核医学的精准诊断开辟了更广阔的前景。未来仍需要研发类似于18F-西那卡塞的特异性显像剂，以提高放射性核素显像在HPT术前影像诊断中的应用价值。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 吴娇娇负责文献的检索与整理、综述的撰写；严颖负责综述的修改；卫华负责综述的修改与审阅
放射性核素显像在甲状旁腺功能亢进症诊断中的研究进展
Advances of radionuclide imaging in the diagnosis of hyperparathyroidism
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摘要: 甲状旁腺功能亢进症（HPT）是一种因甲状旁腺激素分泌过多而引起钙磷代谢紊乱的多系统疾病，手术是其常规且最有效的治疗方法，术前对病灶的精准定位和定性对于提高手术成功率十分关键。大多数研究结果表明，放射性核素显像在术前甲状旁腺定位诊断中起着重要作用，尤其是新型显像剂（如18F-甲基胆碱）有着良好的发展前景。笔者总结了SPECT、PET显像及不同放射性显像剂在HPT术前影像诊断中的研究进展。
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关键词:
- 甲状旁腺功能亢进症 /
- 放射性核素显像 /
- 99m锝甲氧基异丁基异腈 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，发射型计算机，单光子 /
- 体层摄影术，X线计算机
Abstract: Hyperparathyroidism is a metabolism disorder of calcium and phosphorus caused by excessive parathyroid hormone. Surgery is a conventional and most effective treatment method. Accurate preoperative localization and characterization are very critical for successful parathyroidectomy. Most studies have shown that radionuclide imaging plays an important role in preoperative parathyroid localization diagnosis. In particular, new imaging agents (such as 18F-fluoromethyl choline) have good development prospects. This article summarizes the research progress of parathyroid SPECT and PET imaging and different radioactive imaging tracers in the diagnosis of hyperparathyroidism. -
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