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目前，放疗已成为治疗恶性肿瘤的重要方法[1]。放疗过程中产生的放射生物学效应不仅局限于肿瘤细胞，正常组织也不可避免地会受到辐照，导致旁细胞发生相似的生物学效应[2]。辐射旁效应（radiation bystander effect, RIBE）的研究方法包括体内和体外2种；其发生机制可通过辐照细胞和旁细胞之间的直接接触，由间隙连接细胞间通讯（gap junctional intercellular communication，GJIC） 传递，或由外泌体、可溶性的损伤信号或应激信号（如活性氧、NO、细胞因子等） 通过被动扩散与旁细胞或质膜上的受体相互作用[2]。笔者就RIBE的研究方法及发生机制进行综述。
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自伦琴发现X射线以来，辐射在疾病的诊断和治疗中发挥了重要作用。辐射在杀伤靶细胞的同时，也会损伤周围正常组织，即辐射产生的非靶向效应[3]，它是指辐照靶细胞通过一定的途径将辐射损伤传输信号传递至未受到辐照的正常细胞，并产生各种生物学效应的现象，这一现象被命名为RIBE，其影响包括但不限于DNA损伤反应、细胞凋亡、遗传损伤、基因组不稳定性等[4]。RIBE最早在上世纪50年代被发现[5]，1992 年在Nagasawa和Little[3]对中国仓鼠卵巢细胞的研究中得以正式命名，该研究结果显示，α粒子辐照仅0.1%~1.0% 的细胞时，其他30%~50%的细胞中也会发生姐妹染色单体交换。1997年，Mothersill和Seymour[6]应用条件培养基转移的方法，发现来自上皮细胞的辐照培养基对未辐照的成纤维细胞产生旁效应，该研究结果表明分泌到培养基中的可溶性因子可诱导RIBE。之后的研究结果显示，间隙连接、外泌体可以介导细胞间通信，在辐照细胞和非靶向邻近细胞之间传递旁效应信号[7-8]。自此，对RIBE的研究越来越广泛，研究的内容包括不同的能量、辐射质量、线性能量转移、辐射场、细胞类型及种类、反应时间（包括辐照后时间和介质暴露时间）、目标区域、细胞转移方法等。研究结果证实，RIBE在辐射剂量为0.5~5.0 Gy时表现出非线性剂量反应，在高剂量辐照时大多数细胞因直接暴露而发生严重损伤，因此，中低剂量辐照对RIBE的产生有显著影响[9]。
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体外研究主要采用共培养（直接接触共培养、间接接触共培养）体系和培养基转移实验的研究方法。
共培养体系是将未辐照细胞与辐照细胞共同培养于同一环境中，观察辐照细胞对未辐照细胞的影响。体外研究结果表明，RIBE可由邻近受辐照的同源细胞启动[10]。有研究者采用Transwell insert共培养系统，观察人成纤维细胞WS1与被α 粒子辐照的人永生化角质形成细胞HaCaT共培养后介导的RIBE，结果表明，未辐照的WS1细胞与辐照后的HaCaT细胞共培养30 min后，其活性氧水平显著升高，共培养3 h后，DNA损伤标志物53BP1的水平发生明显变化，这表明与辐照后的HaCaT细胞共培养后，WS1 细胞发生了氧化应激和DNA损伤[11]。Dong等[12]利用12C辐照人巨噬细胞U937，并与未辐照的人B淋巴母细胞HMy共培养，检测辐照U937细胞中丝裂原激活蛋白激酶、NO和活性氧的变化，结果表明共培养体系诱导了HMy细胞中额外的微核形成，且这种旁细胞微核形成量取决于共培养的时间长短。
培养基转移实验是指用一定剂量的射线辐照培养细胞，通过收集辐照细胞的条件培养基，并刺激未辐照细胞，即“刺激液模式”检测其对未辐照细胞诱导的损伤。Leu等[13]通过此方法发现暴露于低剂量辐照后的细胞会诱导RIBE，从而促进未辐照肿瘤细胞的迁移和侵袭。Feghhi等[14]也发现，使用辐照后人乳腺癌细胞MCF-7的培养基培养间充质干细胞和人脐静脉内皮细胞，后2种细胞均表现出与MCF-7细胞损伤相似的生物学效应，如活性氧水平升高和细胞活力降低等。Mutschelknaus等[15]从辐照的头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）细胞的条件培养基中分离出外泌体并注入未辐照的HNSCC细胞中，通过激活蛋白激酶B（AKT）信号通路和细胞外基质金属蛋白酶来促进细胞迁移，结果证实来自辐照HNSCC细胞的条件培养基中分离出的外泌体诱导了未辐照HNSCC细胞发生迁移。
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近年来，越来越多的文献报道了关于体内RIBE的特征性研究，并已证实在生物体内相邻组织间可发生RIBE[16]。体内研究结果表明，影响RIBE的因素包括炎症、免疫应答及组织微环境中产生的体内信号等[17]。一项近期的研究结果显示，在辐射诱导的直肠损伤小鼠模型中，直肠组织高缺氧区附近出现了细胞凋亡的增加，在缺氧的细胞外囊泡（extracellular vehicles，EV）中提取的miR-122-5p通过DNA损伤标志物人磷酸化组蛋白（γH2AX）的形成来促进肠上皮细胞的凋亡[18]。Chai等[19]通过采用5 Gy X射线辐照转基因小鼠下腹部，发现非靶区肺组织和肝脏组织中转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）及其受体的表达增加，另外还发现了支气管上皮细胞的DNA损伤。有研究者报道，大鼠经颅内辐照后，循环血液中的C反应蛋白水平升高，脾细胞表现出氧化应激水平升高和细胞凋亡增加，将从全身辐照后小鼠循环血中分离的EV注射到未辐照小鼠体内，导致了小鼠旁组织脾脏中的脂质过氧化和活性氧水平升高[20]。另一项实验结果与该研究结果一致，显示了外泌体中差异表达的miR-7可靶向介导小鼠颅脑辐照后旁组织肺发生自噬反应[21]。
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RIBE发生的潜在分子机制涉及很多方面（图1）。辐照细胞会导致复杂的DNA损伤反应。由直接辐照细胞产生的活性氧和活性氮可以通过GJIC传递到旁细胞中，也可以通过氧化应激反应以NO依赖的方式释放到旁细胞，过多的NO与氧自由基反应生成活性氮，最终导致旁细胞DNA损伤。辐照细胞释放的炎症细胞因子可以通过其相应的膜受体与旁细胞结合，启动相关信号通路（核因子κB、丝裂原激活蛋白激酶等），随后诱导细胞因子、环氧合酶2和一氧化氮合成酶的表达。因DNA损伤而发生凋亡的辐照细胞可能向旁细胞发出“危险信号”，这些信号在RIBE的传递中也发挥了重要作用。此外，直接辐照细胞通过外泌体分泌的微小RNA（miRNA）可诱导旁细胞发生RIBE。
图 1 辐射旁效应发生的分子机制
Figure 1. Molecular mechanism of radiation bystander effect
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GJIC是由连接蛋白形成的簇状细胞管道结构，相对分子质量为1000~1500的分子可经GJIC在辐照细胞与未辐照旁细胞之间进行信号传输和物质交换，通过该通道的重要分子包括蛋白质、二级信使和核苷酸[22]。Kobayashi等[23]利用质子束辐照肺癌A549细胞，并将其与正常人胚肺成纤维细胞WI-38共培养，加入GJIC抑制剂18α-甘草次酸，于辐照后24 h在辐照细胞和旁细胞中检测磷酸化组蛋白水平，结果显示肺癌A549细胞与正常人胚肺成纤维细胞WI-38之间的GJIC参与了DNA损伤信号的传递。Autsavapromporn等[24]也通过GJIC抑制剂显著抑制了旁细胞微核的诱导，并且发现抑制GJIC会抑制人肺癌A549细胞的损伤信号，从而导致正常人胚肺成纤维细胞WI-38的DNA损伤减少。Arora等[25]的研究结果显示，顺铂通过GJIC诱导旁细胞产生毒性反应时，其对旁细胞的损伤作用由辐照癌细胞密度决定，仅在高密度间隙连接结构形成，靶向抑制连接蛋白43时，旁细胞不产生毒性损伤反应，表现为辐照癌细胞对顺铂耐药，表明GJIC有增强顺铂对旁细胞毒性损伤的作用，且其作用大小与连接蛋白的表达呈正相关。因此，GJIC是RIBE发生的机制之一，GJIC通过连接蛋白介导RIBE。
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外泌体是由多种细胞分泌的多形性EV，内含mRNA、微小RNA（miRNA）、RNA，相关研究结果显示，辐照细胞或旁细胞分泌的外泌体参与了恶性肿瘤对辐射的系统反应，且受辐射类型、时间、剂量和暴露的细胞类型的影响[26]。Mo等[27]的研究结果表明，外泌体中的微小RNA（miRNA）在RIBE的启动中起着重要作用，正常人支气管上皮细胞受到辐照后，外泌体分泌的miR-1246水平升高，并转移到未辐照细胞中，通过直接抑制DNA 连接酶4引起DNA损伤。miR-34c也可由辐照细胞的EV转移到未辐照细胞中，抑制未辐照细胞集落形成[28]。有研究者分别于全身和局部辐照后不同时间点（24 h、15 d）提取小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中的外泌体，并将其转移到未辐照小鼠胚胎成纤维细胞中，结果显示，全身和局部辐照增加了辐照小鼠胚胎成纤维细胞中外泌体的数量，且接受全身和局部外泌体处理后15 d的细胞活力及DNA损伤程度较处理后24 h显著下降[29]。此外，肿瘤来源的外泌体可以通过减少T淋巴细胞和自然杀伤细胞的增殖和分化，参与免疫抑制反应，从而促进肿瘤的发生。Freudenmann[30]等发现，外泌体分泌的L-丝束蛋白可诱导肿瘤细胞远端增殖及克隆形成增加，但辐射会使L-丝束蛋白分泌减少，从而减少肿瘤细胞远端增殖和克隆形成，因此，减少外泌体L-丝束蛋白的产生也是RIBE的诱因。由辐照细胞或旁细胞释放的外泌体可导致受体细胞产生2种相反的功能：首先是细胞保护功能，即DNA损伤修复和细胞存活能力提升；其次是细胞毒性功能，即炎症、染色体损伤和细胞凋亡的发生。
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细胞因子是先天免疫反应中信号转导的常见信号因子，通过自分泌或旁分泌机制发挥作用，与RIBE的发生有关，能对辐射产生积极响应，并影响生物体的放射损伤及修复过程[31]。辐射产生的可溶性生物信号分子，如脂质过氧化物、次黄嘌呤及细胞活素，其可相互结合，将细胞外信号转导至细胞内，后传递到周围旁细胞中，与旁细胞膜受体的结合激活了核转录因子，从而引发了RIBE[32]。相关研究结果显示，TGF-β1、TNF-α、趋化因子家族成员、核因子κB、丝裂原激活蛋白激酶等细胞因子及相关信号通路在RIBE的发生中发挥了关键作用[33]。TGF-β1是一种具有多种功能的细胞因子，主要参与细胞增殖、分化、黏附、迁移、凋亡及免疫调节。一项研究结果显示，采用 TGF-β1抑制剂预处理未辐照细胞，辐照后发现旁细胞氧化应激和DNA损伤反应减轻，这说明旁细胞中的TGF-β1信号通路可能被条件培养基中的旁信号因子激活，从而介导RIBE[34]。Temme和Bauer[35]发现γ射线辐照人胃癌MKN-45细胞产生的超氧阴离子可通过辐照培养基转移到未辐照人胃癌MKN-45细胞中，TGF-β1在MKN-45旁细胞产生超氧阴离子过程中起着主导作用，TGF-β1足以介导低剂量辐射引发的RIBE。TNF-α是一种重要的炎症介质和免疫调节因子，影响多种正常细胞的生长，在辐照肿瘤细胞所诱导的长期RIBE中起着主导作用，可诱导NO和一氧化氮合成酶的合成，加重了肿瘤周围正常组织的炎症反应[36]。Nogueira-Pedro[37]等通过低剂量辐射辐照小鼠骨髓间充质干细胞，然后采用TNF-α刺激，并在旁细胞（小鼠脾细胞）中培养，结果显示骨髓间充质干细胞中NO的水平因受到TNF-α的刺激而升高，此外，低剂量辐射联合TNF-α刺激的骨髓间充质干细胞的条件培养基降低了旁细胞的增殖及代谢活性。趋化因子家族相关成员白细胞介素1（interleukin，IL-1）、IL-6、IL-8等具有介导细胞在炎症部位聚集、活化、修复损伤组织的功能[38]。有研究结果显示，活性氧可以诱导RIBE中IL-6的长期释放，IL-6参与了放疗后肝胆肿瘤细胞中乙型肝炎病毒的重激活，且来自辐照肿瘤细胞的条件培养基导致了旁细胞克隆存活率的升高，其克隆存活率的变化与IL-6和IL-8的水平相关[39]。为阐明辐照引起的RIBE的信号传输机制，有研究者通过直接辐照人皮肤成纤维细胞，发现旁细胞中核因子κB依赖的基因IL-6和IL-8表达升高，证实了核因子κB在RIBE的激活中发挥重要作用[40]。核因子κB及丝裂原激活蛋白激酶作为许多基因的关键转录因子，参与细胞对刺激的反应过程，二者协同参与了RIBE的激活[41]。
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氧化应激是由于活性氧和活性氮产生过多，体内氧化与抗氧化作用失衡，导致蛋白质、脂质和DNA损伤，而活性氧作为氧化应激反应中诱导RIBE的首要因素，可直接由辐照细胞的分解产物产生，或间接由炎症反应产生，再通过主动运输、被动扩散或间隙连接转导至邻近细胞[42]。有研究者发现，人类造血干细胞对活性氧高度敏感，RIBE可诱导人类造血干细胞旁细胞中的DNA损伤，辐照产生的过量活性氧可导致线粒体功能障碍，进而使ATP的产生减少，诱导细胞凋亡，该研究还证明了多种抗氧化剂可以减轻RIBE对旁细胞的损伤[43]。Tian等[11]还发现，成纤维细胞中的抗氧化剂超氧化物歧化酶2参与了RIBE，其过表达消除了旁细胞人成纤维细胞WS1的氧化应激和DNA损伤。一项研究评估了大鼠盆腔辐照后不同时间点旁组织肺的氧化损伤情况，结果显示，盆腔辐照引起了远处肺组织的氧化损伤，导致超氧化物歧化酶活性急剧下降，证实了活性氧在诱发RIBE中的作用与辐照后时间密切相关[44]。此外，NO在介导RIBE中的作用已被广泛研究，辐照旁细胞中的氧化代谢失调会导致细胞内环氧合酶2和一氧化氮合成酶的表达升高, 从而促进NO等超氧化物的产生，细胞内高水平的NO可导致线粒体膜渗漏并致其功能缺陷，使超氧阴离子释放到细胞质中，又能使旁细胞的氧化应激反应增加[2]。由此可见，线粒体作为关键细胞器在RIBE中发挥了重要作用，一方面因线粒体被认为是内源性活性氧的主要来源，这些活性氧在ATP产生过程中释放；另一方面，由于线粒体膜电位的变化，细胞内高水平的活性氧、NO又会导致线粒体的功能缺陷[32]。有研究结果表明，辐射通过使线粒体活性氧持续释放导致细胞抗氧化剂谷胱甘肽水平降低，引起辐照细胞的慢性氧化应激，导致线粒体DNA损伤，证实了线粒体DNA损伤可作为评估辐射影响的标志物[45]。
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综上，RIBE的发生机制是由细胞中GJIC或可溶性细胞因子与邻近细胞发生信号传递，激活多个通路，调节旁细胞产生损伤反应，与此同时外泌体也可介导细胞间通信，发挥RIBE的传递作用。辐照产生的活性氧在被辐照直接靶向的细胞中的累积效应可以触发旁信号通路的激活，由这种信号通路诱导的细胞因子可以改变非靶向的旁细胞的氧化应激状态。除了上述机制外，与氧化应激反应机制相关的应激颗粒首次被确定为辐照细胞条件培养基中潜在的RIBE生物标志物[46]。经文献总结发现，RIBE的激活途径因细胞类型的不同而发生变化，且依赖于辐照剂量与时间，每种细胞因子表达的不同取决于激活的DNA传感器的不同组合[47]。
RIBE的客观存在，对辐射防护安全标准的制定及辐射生物学传统理论的创新提出了新的挑战，希望在不久的将来，通过对其新的分子机制包括通路的激活时间以及不同辐照剂量诱导的细胞因子表达变化的深入研究，能够对辐射可能导致的损伤的风险进行准确评估，建立最优化模型，研发辐射防护新药，对辐射损伤的防护及肿瘤的治疗提供新方法和新思路。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 马天星负责文献的查阅、综述的撰写；李金田、张毅、梁建庆负责综述的审阅与最终版本的修订
辐射旁效应的发生机制及其研究进展
Mechanism and research progress of radiation bystander effect
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摘要: 深入了解放射生物学理论对于辐射影响的研究至关重要。辐射旁效应（RIBE）自被发现以来就成为了放射生物学领域的研究热点，辐射对靶向和非靶向细胞、组织、器官的直接和间接作用影响着放射治疗恶性肿瘤的进程和结局。截至目前，大量体内外实验研究揭示了RIBE的发生机制，辐照产生的外源性介质迁移到旁组织或细胞中，刺激各种信号通路的激活，导致了免疫及炎症反应、表观遗传调节和辐射的致癌转化。笔者就RIBE及其发生机制的研究现状进行综述，以期为辐射防护新药的开发及放疗疗效的提高提供一定的理论基础。Abstract: A deep understanding of radiobiology theory is essential for studying the effects of radiation. Radiation bystander effect (RIBE) has become a research hotspot in the field of radiobiology since its discovery. The direct and indirect effects of radiation on targeted and non-targeted cells, tissues, and organs profoundly affect the progress and outcome of radiotherapy for malignant tumors. Up to now, a large number of experimental studies have been conducted in vitro and in vivo to reveal the mechanism of RIBE. The exogenous mediators generated by radiation migrate into the adjacent tissues or cells, stimulating the activation of various signaling pathways, leading to immune and inflammatory responses, epigenetic regulation, and radiation-induced carcinogenic transformation. This paper reviews the research status and mechanism of RIBE in order to provide a theoretical basis for the development of new drugs for radiation protection and improvement of radiotherapy efficacy.
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Key words:
- Radiation bystander effect /
- Mechanism
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