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神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞、具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺、胃、肠、胰腺NET最常见[1]。近几十年来，各国流行病学调查结果显示NEM的发病率呈明显上升趋势[2-3]。放射性核素肽受体介导治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）是通过放射性核素标记的生长抑素类似物与NET细胞表面过表达的生长抑素受体（somatostatin receptors，SSTR）结合，将放射性药物带至肿瘤细胞，利用药物放射性达到杀灭肿瘤细胞的目的[4]。近些年，在一些单中心的临床研究中，PRRT表现出了较好的治疗效果和较高的安全性，被认为是不可切除或转移性NET的一种可选择的治疗方法，受到越来越多的关注[5]。目前，在PRRT中使用最多和最广的放射性核素为177Lu，但对体积较大的肿瘤来说，其治疗效果不如90Y[6]。在PRRT的相关药物中，以90Y和177Lu标记的生长抑素类似物1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-酪氨酸3-奥曲肽（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid-Tyr（3）-octreotide，DOTATOC）和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid-Tyr（3）-octreotate，DOTATATE）的研究最为广泛。其中177Lu-DOTATATE分别于2017年和2018年被欧洲和美国批准上市[7]。90Y-DOTATOC也正式被用于开展临床研究[8-10]。目前对于90Y-DOTATOC的药理学评价主要集中在其对不同类型SSTR的亲和性及其在动物体内分布的研究上[11-12]。90Y-DOTATOC对NET细胞增殖抑制作用的研究较少。本研究通过采用90Y标记DOTATOC后，探讨DOTATOC和90Y-DOTATOC对人胰腺神经内分泌瘤BON-1（SSTR+）细胞增殖的抑制作用。
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DOTATOC购自上海强耀生物科技有限公司；90YCl3（无载体）购自成都云克药业有限责任公司；DB1-100干式恒温器购自上海泰坦科技股份有限公司；Tri-Carb 2810 TR液闪计数仪购自美国PerkinElmer公司；UC-2超声波清洗器购自上海泰坦科技股份有限公司；SpectraMax Plus酶标仪购自美国Molecular Devices公司；ITLC-SG色谱纸购自美国Agilent Technologies公司；SPE-PAK C18分离小柱（WAT023501）购自美国Waters公司；BON-1细胞株购自上海中亚生物研究所。人胰腺胆管瘤PANC-1（SSTR−）细胞株购自美国ATCC公司。
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取20 μg DOTATOC分装于5 ml EP（eppendorf）管中，向EP管中加入2 ml PBS，超声波混匀。然后再向EP管中加入37 MBq 90Y，震荡混匀。将EP管放入干式恒温器中，90℃反应30 min。反应结束后取出，冷却约5 min。将EP管中的反应液移入西林瓶中，采用纯化水稀释至约4 ml。取样，采用纸层析法测定标记率。
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用无菌注射器分别吸取5 ml 70%乙醇和5 ml生理盐水，将注射器前面接头与C18分离小柱上面连接，缓慢推送注射器，将液体注入废液瓶中。采用同样方法，用无菌注射器分别吸取反应液和2 ml生理盐水，与C18分离小柱连接后，将液体推送注入废液瓶中。再次采用同样方法，将无菌注射器分别吸取1 ml 60%乙醇和3 ml生理盐水，与C18分离小柱连接后，将液体推送注入产品瓶中，最终得到约4 ml产品溶液。取样，采用纸层析法测定放射化学纯度，采用液闪计数仪测定放射性比活度。
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90Y-DOTATOC在生理盐水中的稳定性考察：取950 μl生理盐水加入到 2 ml EP管中，加入纯化后的90Y-DOTATOC溶液50 μl。在生理盐水中室温保存（20℃），每天测1次放射化学纯度，直至第7天。
90Y-DOTATOC在10%胎牛血清中的稳定性考察：取850 μl PBS缓冲液加入到2 ml EP管中，加入100 μl胎牛血清，再加入纯化后的90Y-DOTATOC 50 μl。水浴37℃保存，每天测1次放射化学纯度，直至第7天。
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采用DMEM或RPMI1640培养基（含10%胎牛血清）培养BON-1和PANC-1细胞，在37℃、5% CO2条件下传代培养。采用MTT法[13]检测肿瘤细胞的存活率，按照每孔100 μl含约6 000个细胞接种于96孔板。设立阴性对照组、阳性对照组（长春新碱，50 μmol/L）、DOTATOC组（25 μmol/L）、90Y组（1.8 MBq/ml）、90Y-DOTATOC高剂量组（90Y的放射性浓度为1.8 MBq/ml，DOTATOC的浓度为25 μmol/L）、90Y-DOTATOC中剂量组（90Y的放射性浓度为0.37 MBq/ml，DOTATOC的浓度为25 μmol/L）、90Y-DOTATOC低剂量组（90Y的放射性浓度为0.074 MBq/ml，DOTATOC的浓度为25 μmol/L）。每孔加入含有各实验组中药物的培养基100 μl，于37℃、5% CO2培养箱中分别培养24和48 h后，每孔加入MTT（5 mg/ml）20 μl继续培养4 h。以移液枪吸去上清，每孔加入150 μl二甲基亚砜，室温置于摇床10 min，于酶标仪490 nm处测定光密度OD值，计算细胞增殖抑制率。细胞增殖抑制率（%）=（1−OD实验组/OD对照组）×100%。
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采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用
$\bar x \pm s $ 表示。组间对照比较采用独立样本t检验（方差齐）。P<0.05为差异有统计学意义。 -
90Y标记DOTATOC的标记率为（61.93±3.53）%。纯化后90Y-DOTATOC的放射化学纯度为（98.88±0.38）%，放射性浓度为4.6 MBq/ml，比活度约为1.6 GBq/μmol。
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从表1可知，随着时间的推移，90Y-DOTATOC在生理盐水和10%胎牛血清中的放射化学纯度降低速度非常缓慢，7 d后，在生理盐水和10%胎牛血清中的放射化学纯度仍达97.33%和97.02%。
天数（d） 放射化学纯度 生理盐水 10%胎牛血清 0 98.96 99.01 1 98.91 98.87 2 98.56 98.75 3 98.42 98.17 4 98.48 98.08 5 98.04 97.58 6 97.73 97.29 7 97.33 97.02 注：DOTATOC为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-酪氨酸3-奥曲肽 表 1 90Y-DOTATOC在生理盐水和10%胎牛血清中的稳定性考察结果（%）
Table 1. Stability test results of 90Y-DOTATOC in physiological saline and 10% bovine serum (%)
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从表2可知，加药24 h后，与阴性对照组相比，DOTATOC组和90Y-DOTATOC高、中、低剂量组对BON-1细胞的抑制作用显著增强，且差异均有统计学意义（t=2.654~5.399，均P<0.05）；与阴性对照组比较，90Y-DOTATOC高、中、低剂量组对PANC-1细胞的抑制作用显著增强，且差异均有统计学意义（t=2.993~3.984，均P<0.05）；与90Y组比较，90Y-DOTATOC高剂量组对BON-1和PANC-1细胞的抑制作用均显著增强，且差异有统计学意义（t=2.698、2.973，P=0.031、0.048）；与DOTATOC组相比，90Y-DOTATOC高、中剂量组对BON-1和PANC-1细胞的抑制作用均显著增强，且差异有统计学意义（t=2.267~3.772，均P<0.05）。加药48 h后，与阴性对照组相比，90Y-DOTATOC高剂量组、中、低剂量组、DOTATOC组、90Y组对BON-1细胞的抑制作用均显著增强，且差异有统计学意义（t=2.594~6.155，均P<0.05）；与阴性对照组相比，90Y-DOTATOC高、中、低剂量组和90Y组对PANC-1细胞的抑制作用均显著增强，且差异有统计学意义（t=2.110~5.783，均P<0.05）；与90Y组相比，90Y-DOTATOC高剂量组对BON-1和PANC-1细胞的抑制作用均显著增强，且差异有统计学意义（t=3.180、2.728，P=0.042、0.031）；与DOTATOC组相比，90Y-DOTATOC高、中剂量组对BON-1和PANC-1细胞的抑制作用均显著增强，且差异有统计学意义（t=2.615~3.852，均P<0.05）。
组别 24 h肿瘤抑制率 48 h肿瘤抑制率 BON-1细胞 PANC-1细胞 BON-1细胞 PANC-1细胞 90Y-DOTATOC高剂量组 44.12±2.23abc 22.65±3.57abc 67.73±0.98abc 52.33±2.16abc 90Y-DOTATOC中剂量组 24.23±1.70ac 15.56±4.47ac 37.08±1.18ac 26.39±1.80ac 90Y-DOTATOC低剂量组 17.94±1.71a 10.52±4.08a 31.58±1.32a 14.15±1.75a DOTATOC组 15.17±2.74a 5.85±1.58 23.43±3.90a 8.45±2.33 90Y组 8.23±2.11 7.45±1.89 16.43±3.56a 15.56±2.88a 阳性对照组 37.52±1.36a 38.10±2.65a 64.52±6.05a 61.70±3.02a 阴性对照组 0 0 0 0 注：DOTATOC为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-酪氨酸3-奥曲肽；BON-1为人胰腺神经内分泌瘤细胞；PANC-1为人胰腺胆管瘤细胞。a表示与阴性对照组比较，差异有统计学意义（t=2.110~6.902，均P<0.05）；b表示与90Y组比较，差异有统计学意义（t=2.698、2.973、3.180、2.728，均P<0.05）。c表示与DOTATOC组比较，差异有统计学意义（t=2.267~3.852，均P<0.05） 表 2 90Y-DOTATOC、DOTATOC、90Y对BON-1和PANC-1肿瘤细胞的抑制作用[（
$\bar x \pm s $ Table 2. Results of inhibitory effects of 90Y-DOTATOC, DOTATOC, and 90Y on BON-1 and PANC-1 tumor cells [(
$ \bar x \pm s $ -
PRRT是针对不能手术、系统性治疗效果欠佳但SSTR过表达的 NET 患者的一种有效且安全的治疗方法[14]。在PRRT相关药物中，以90Y和177Lu标记的生长抑素类似物DOTATOC和DOTATATE的研究最为广泛，其中177Lu-DOTATATE已经获批上市，90Y-DOTATOC具有很大的研究价值。本研究从细胞层面研究了90Y-DOTATOC对BON-1（SSTR+）细胞的抑制作用，为90Y-DOTATOC药物的开发提供了理论依据。
DOTATOC是一种奥曲肽类似物与螯合剂1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid， DOTA）连接后形成的一种化合物，可以被多种放射性核素（90Y、177Lu等）标记。本研究结果显示，90Y标记DOTATOC的标记率较其他文献偏低[15]。其主要原因可能是本研究中的标记工艺条件并非最优，如反应温度、反应时间等。纯化后的90Y-DOTATOC的放射化学纯度较高，表明纯化方法能有效去除反应液中的游离90Y。90Y-DOTATOC在生理盐水和10%胎牛血清中的体外稳定性较好，表明标记方法较为温和，对DOTATOC的破坏程度较小，完全能够满足后续细胞实验要求。
在NET治疗方面，PRRT具有诸多独特的优势：（1）利用生长抑素类似物与SSTR特异性结合的特点在生长抑素类似物上标记放射性核素，可将放射性核素导向SSTR高表达的肿瘤；（2）在肿瘤原位发挥生物治疗作用，生长抑素类似物可以抑制肿瘤细胞的增殖；（3）可发挥内照射治疗作用，放射性核素发射出β粒子、俄歇粒子或内转换电子，可直接杀死肿瘤细胞。本研究结果显示，与阴性组对比：（1）DOTATOC组对BON-1细胞的抑制作用显著，差异有统计学意义，而对PANC-1细胞的抑制作用不明显；这可能是因为DOTATOC能够与BON-1细胞表面的SSTR受体结合，对细胞增殖起到一定的抑制作用，而DOTATOC不能与PANC-1细胞表面的SSTR受体结合，对细胞增殖不具有抑制作用；（2）90Y-DOTATOC对BON-1和PANC-1细胞均有不同程度的抑制作用，且抑制效果与90Y的活度呈剂量依赖关系，这表明90Y发出的β射线能有效抑制肿瘤细胞增殖，90Y活度越大，抑制效果越明显；（3）90Y-DOTATOC对PANC-1和BON-1细胞的抑制作用明显强于DOTATOC组；90Y-DOTATOC高剂量组对BON-1细胞的抑制率较DOTATOC组提升约3倍，这结果表明DOTATOC通过放射性核素标记后对肿瘤细胞的杀伤作用明显增强；（4）90Y组因β射线的作用，对2组细胞均有一定的抑制作用；但在相同的放射性活度下，90Y组对2组细胞的抑制作用明显低于90Y-DOTATOC组，90Y组对BON-1细胞的抑制率约为90Y-DOTATOC高剂量组的25%。
综上所述，本研究制备的90Y-DOTATOC，标记率、放射化学纯度、体外稳定性均较好，DOTATOC对BON-1细胞有较强的亲和力，靶向性较好，对BON-1细胞有较强的抑制作用，且与90Y的活度呈现剂量依赖关系。与单独使用DOTATOC或者90Y对比，90Y-DOTATOC对BON-1细胞的抑制作用更强。本研究为将90Y-DOTATOC开发成一种治疗NET（SSTR+）的药物具有积极意义。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王翰负责实验方法的建立、现场实验、论文的撰写；邓启民负责实验方法的建立与现场指导、论文的审阅；曾永龙等负责实验方法的实施、实验结果的收集与统计
90Y-DOTATOC对人胰腺神经内分泌瘤BON-1细胞的抑制作用
Inhibitory effect of 90Y-DOTATOC on human pancreatic neuroendocrine tumor cell BON-1
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摘要:
目的 探讨90Y-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-酪氨酸3-奥曲肽（DOTATOC）对人胰腺神经内分泌瘤细胞BON-1的抑制作用。 方法 （1）采用90Y对DOTATOC进行标记，然后纯化90Y-DOTATOC；（2）考察90Y-DOTATOC的体外稳定性；（3）采用噻唑蓝（MTT）法，分别考察90Y、DOTATOC、90Y-DOTATOC对人胰腺神经内分泌瘤细胞BON-1和人胰腺胆管瘤细胞PANC-1的抑制作用，并分别计算细胞增殖抑制率。设立阴性对照组、阳性对照组（长春新碱，50 μmol/L）、DOTATOC组（25 μmol/L）、90Y组（1.8 MBq/ml）、90Y-DOTATOC高剂量组（90Y的放射性浓度为1.8 MBq/ml，DOTATOC的浓度为25 μmol/L）、90Y-DOTATOC中剂量组（90Y的放射性浓度为0.37 MBq/ml，DOTATOC的浓度为25 μmol/L）、90Y-DOTATOC低剂量组（90Y的放射性浓度为0.074 MBq/ml，DOTATOC的浓度为25 μmol/L）。组间比较采用独立样本t检验。 结果 （1）90Y标记DOTATOC的标记率为（61.93±3.53）%，放射化学纯度为（98.88±0.38）%，放射性浓度为4.6 MBq/ml，比活度为1.6 GBq/μmol。（2）90Y-DOTATOC在生理盐水和10%胎牛血清中放置7 d后的放射化学纯度分别为97.73%和97.02%。（3）加药24、48 h后，与阴性对照组相比，DOTATOC组对BON-1细胞的抑制作用均显著增高，且差异有统计学意义（t=2.654，3.981，均P<0.05）；加药24、48 h后，90Y-DOTATOC高、中剂量组对BON-1和PANC-1细胞的抑制作用均优于DOTATOC组，且差异有统计学意义（t=2.267~3.852，均P<0.05）；加药24、48 h后，90Y组对PANC-1和BON-1细胞的抑制作用均明显低于90Y-DOTATOC高剂量组，且差异有统计学意义（t=2.698~3.180，均P<0.05）。 结论 90Y-DOTATOC对BON-1细胞有较强的抑制作用，且与90Y的活度呈剂量依赖关系。与单独使用DOTATOC或者90Y对比，90Y-DOTATOC对BON-1细胞的抑制作用更强。 Abstract:Objective To investigate the inhibitory effect of 90Y-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid-Tyr (3)-octreotide (DOTATOC) on the human pancreatic neuroendocrine tumor cell line BON-1. Methods (1) DOTATOC was labeled with 90Y, and then purified it. (2) The stability of 90Y-DOTATOC was investigated in vitro. (3) The thiazole blue method was used to examine the inhibitory effects of 90Y, DOTATOC, and 90Y-DOTATOC on human pancreatic neuroendocrine tumor cell BON-1 and human pancreatic cholangioma cell PANC-1, and then the cell proliferation inhibition rate was calculated. Negative control group, positive control group (Vincristine, 50 μmol/L), DOTATOC group (25 μmol/L), 90Y group (1.8 MBq/ml), 90Y-DOTATOC high-dose group (90Y dose was 1.8 MBq/ml, DOTATOC concentration was 25 μmol/L), 90Y-DOTATOC medium dose group (90Y dose was 0.37 MBq/ml, DOTATOC concentration was 25 μmol/L), 90Y-DOTATOC low-dose group (90Y dose was 0.074 MBq/ml, DOTATOC concentration was 25 μmol/L) were set up. Independent sample t-test was used for inter group comparison. Result (1) The labeling rate of the DOTATOC labeled with 90Y was (61.93±3.53)%. Its radiochemical purity was (98.88±0.38)%, its radioactive concentration was 4.6 MBq/ml, and its specific activity was 1.6 GBq/μmol. (2) The radiochemical purity of 90Y-DOTATOC after being placed in physiological saline and 10% bovine serum for 7 days was 97.73% and 97.02%, respectively. (3) After 24 h and 48 h of drug addition, the inhibitory effect of the DOTATOC group on BON-1 cells was significantly increased compared with that of the negative group, and the difference was statistically significant (t=2.654, 3.981, all P<0.05). After 24 h and 48 h of drug addition, the inhibitory effects of the high and medium 90Y-DOTATOC dose groups on BON-1 and PANC-1 cells were superior to that of the DOTATOC group, and the difference was statistically significant (t=2.267–3.852, all P<0.05). After 24 h and 48 h of drug addition, the inhibitory effects of the pure 90Y group on PANC-1 and BON-1 cells were significantly lower than that of the high-dose 90Y-DOTATOC group, and the difference was statistically significant (t=2.698–3.180, all P<0.05). Conclusion 90Y-DOTATOC exerts a strong inhibitory effect on BON-1 tumor cells and is dose-dependent on 90Y dosage. Compared with using DOTATOC or 90Y alone, 90Y-DOTATOC exhibits better inhibitory effect on BON-1 tumor cells. -
表 1 90Y-DOTATOC在生理盐水和10%胎牛血清中的稳定性考察结果（%）
Table 1. Stability test results of 90Y-DOTATOC in physiological saline and 10% bovine serum (%)
天数（d） 放射化学纯度 生理盐水 10%胎牛血清 0 98.96 99.01 1 98.91 98.87 2 98.56 98.75 3 98.42 98.17 4 98.48 98.08 5 98.04 97.58 6 97.73 97.29 7 97.33 97.02 注：DOTATOC为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-酪氨酸3-奥曲肽 
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表 2 90Y-DOTATOC、DOTATOC、90Y对BON-1和PANC-1肿瘤细胞的抑制作用[（
$\bar x \pm s $ Table 2. Results of inhibitory effects of 90Y-DOTATOC, DOTATOC, and 90Y on BON-1 and PANC-1 tumor cells [(
$ \bar x \pm s $ 组别 24 h肿瘤抑制率 48 h肿瘤抑制率 BON-1细胞 PANC-1细胞 BON-1细胞 PANC-1细胞 90Y-DOTATOC高剂量组 44.12±2.23abc 22.65±3.57abc 67.73±0.98abc 52.33±2.16abc 90Y-DOTATOC中剂量组 24.23±1.70ac 15.56±4.47ac 37.08±1.18ac 26.39±1.80ac 90Y-DOTATOC低剂量组 17.94±1.71a 10.52±4.08a 31.58±1.32a 14.15±1.75a DOTATOC组 15.17±2.74a 5.85±1.58 23.43±3.90a 8.45±2.33 90Y组 8.23±2.11 7.45±1.89 16.43±3.56a 15.56±2.88a 阳性对照组 37.52±1.36a 38.10±2.65a 64.52±6.05a 61.70±3.02a 阴性对照组 0 0 0 0 注：DOTATOC为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-酪氨酸3-奥曲肽；BON-1为人胰腺神经内分泌瘤细胞；PANC-1为人胰腺胆管瘤细胞。a表示与阴性对照组比较，差异有统计学意义（t=2.110~6.902，均P<0.05）；b表示与90Y组比较，差异有统计学意义（t=2.698、2.973、3.180、2.728，均P<0.05）。c表示与DOTATOC组比较，差异有统计学意义（t=2.267~3.852，均P<0.05）
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