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甲状腺癌是内分泌系统最常见的一种恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%，近年来其发病率迅速上升[1]。在所有甲状腺癌中，DTC的占比最高，可达90%，其治疗方法多以外科手术为主，辅以甲状腺激素抑制治疗和131I治疗，某些情况下还可行局部放疗或靶向治疗。经过治疗后大多数DTC患者预后良好，但仍有部分患者会出现复发和转移，其中约1/3的患者病灶摄取碘的能力逐渐降低甚至丧失[2]，导致131I全身显像对其的诊断灵敏度降低，出现显像结果阴性的情况，这使得此类患者的常规后续管理面临严峻挑战。近年来PET/CT在临床中不断普及，其在DTC复发和转移患者的诊断和治疗中具有很好的临床实用价值，笔者对其综述如下。
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18F-FDG是临床上最常用的正电子显像剂，它是葡萄糖的结构类似物，可以通过细胞膜上的葡萄糖转运体1（GLUT1）进入细胞。有研究结果显示，葡萄糖转运体1（GLUT1）在甲状腺癌细胞中呈高表达[3]，这使得18F-FDG PET/CT在甲状腺癌中的应用受到学者们的广泛关注。
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在2015年的美国甲状腺协会指南中，不建议DTC患者在术前常规、术后常规及131I治疗前评估中行18F-FDG PET/CT显像，但强烈推荐当DTC患者随访中出现血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平升高（>10 ng/ml）且131I全身显像阴性时，将18F-FDG PET/CT显像用于协助寻找和定位病灶[1]。Boktor等[4]在67例血清刺激性Tg水平升高（≥1 pmol/L，1 pmol/L=1 ng/ml）且131I全身显像阴性的DTC患者中行18F-FDG PET/CT显像，结果显示其检测DTC复发和转移的灵敏度、特异度和准确率分别为96.5%、94.5%和95.5%，并且随着刺激性Tg水平的升高，18F-FDG PET/CT显像的真阳性率升高，在刺激性Tg水平>10 pmol/L、5~10 pmol/L和<5 pmol/L的3组患者中，18F-FDG PET/CT显像的真阳性率分别为92.9%、7.1% 和0%。Albano等[5]发现18F-FDG PET/CT显像阳性组比阴性组的Tg倍增时间更短（1.4年对4.4年），且其诊断DTC复发和转移的阳性率为83%。此外，对于Tg水平无法测出、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）持续处于高水平且131I全身显像阴性的DTC患者，因其血清Tg水平不能可靠地被测定，导致无法准确评估患者的疾病状态，此时18F-FDG PET/CT对定位DTC的复发灶和转移灶的作用至关重要。一项研究结果显示，在49例甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平升高且131I全身显像阴性的DTC患者中，18F-FDG PET/CT检测DTC复发和转移的灵敏度和特异度分别为93.33%和70.59%[6]。综上，18F-FDG PET/CT在诊断131I全身显像阴性且Tg或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平升高的DTC患者的复发和转移中具有很好的临床应用价值。
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在Tg水平可测且131I全身显像阴性、随访期间没有发现结构性病变的患者中，经验性131I治疗可以更好地定位及治疗疾病，但是为了防止在部分对碘无反应的患者中进行不适当的131I治疗，有必要准确选择需要进一步行经验性131I治疗的患者，在此过程中，18F-FDG PET/CT可能发挥重要作用。Leboulleux等[7]比较了18F-FDG PET/CT显像与经验性131I治疗后131I全身显像对于DTC复发和转移的检测效能，结果显示前者检测病灶的灵敏度高于后者（88%对16%）。这一结果并不令人意外，因为部分DTC复发灶和转移灶的分化程度较低，对131I的摄取能力较差，但是其摄取18F-FDG的程度较高，因此18F-FDG PET/CT显像阳性患者可能不适合进行131I治疗，此时必须考虑其他替代治疗方法。有研究者根据18F-FDG PET/CT显像结果，对显像阳性DTC患者的复发灶和转移灶行局部手术或放疗，结果显示约50%的患者在随访时无疾病存在[8]。综上，经验性131I治疗适用于18F-FDG PET/CT显像阴性的患者，应避免在18F-FDG PET/CT显像阳性的患者中应用。不过，应该注意的是，18F-FDG的摄取不具有特异性，其假阳性率可达39%[1]，因此在手术前应该行细针穿刺活体组织检查以确定病灶类型。
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目前，124I PET/CT主要用于评估DTC病灶的吸收剂量，从而优化治疗的给药剂量，避免对骨髓和肺等敏感器官造成损害。在临床实践中，通过连续124I PET/CT扫描获得病灶的放射性摄取时间分布曲线，并描绘出病灶的容积大小，可以预测病灶单位容积给予的131I剂量[9]。同时，研究者们对于124I PET/CT在评估DTC患者接受131I治疗的剂量-反应的关系中的价值进行了深入研究。Wierts等[10]在47例被给予固定131I治疗剂量的DTC患者中发现，完全反应病灶的吸收剂量明显高于不完全反应病灶，对于>0.15 ml的病灶，转移灶的最佳吸收剂量阈值为40 Gy，甲状腺残余灶为90 Gy。Plyku等[11]采用124I PET/CT对4例出现远处转移的DTC患者（总计19处病灶）进行131I治疗剂量学的评估，结果显示82% （9/11）的完全缓解或部分缓解病灶的吸收剂量、生物有效剂量和等效均匀剂量均>75 Gy，且其值越高，131I 治疗产生治疗反应的可能性就越大；而稳定和进展性病灶的上述各值均<75 Gy。
另外，124I PET/CT具有更好的空间分辨率和诊断灵敏度[12]，其对DTC病灶的检测灵敏度为94.2%，特异度为49.0%，可以检测出诊断性131I全身显像漏诊的病灶，还可以更好地检测出治疗后131I全身显像未显示的侵袭性较弱及无播散性的肺转移病灶[13]。此外，124I PET/CT在给药后不同时间点显像时的病灶检出率不同。Wu等[14]的研究结果显示，124I PET/CT双时相显像（48 h+72 h或48 h+96 h）对于DTC局部或远处转移灶的检出率更高，分别为94%和97%；而对于单时相显像，48 h显像的病变检出率最高，当48 h显像结果示ROI完全为阴性，特别是肺部显像为阴性时，应考虑行72 h或96 h显像。但是，由于124I的生产过程复杂、价格昂贵，目前主要是作为一种研究工具来使用，尚没有广泛应用于临床。
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18F-TFB是碘化物类似物，在生理条件下具有良好的稳定性和低毒性，注射后，其在甲状腺中特异性聚集，且具有较高的甲状腺/血液比值，近年来被用作钠碘转运体（NIS）成像的PET显像剂[15-16]。18F-TFB的初步临床试验已经在健康人群[17]和甲状腺癌患者[16,18-19]中开展。Samnick等[18]比较了18F-TFB PET/CT与124I PET/CT在DTC及其复发和转移中的诊断价值，结果显示在9例患者中，2种显像方法对病灶诊断的总体一致性为91%，但是124I PET/CT更易显示残余甲状腺组织，而18F-TFB PET/CT在复发灶和转移灶中具有更高的摄取，在2例124I PET/CT显像阴性的患者中，18F-TFB PET/CT显示其存在颈部淋巴结转移。出现这种差异的原因：一是18F-TFB在甲状腺癌患者中的生物分布与99TcmO4 −相似，其在甲状腺细胞中不发生有机化，可能会检测到失去转运及聚集碘能力的病变组织；二是2种显像的图像采集时间不同。Dittmann等[19]比较了25例复发性DTC患者18F-TFB PET/CT显像和诊断性131I全身显像的情况，结果显示前者可以发现更多的局部复发灶和转移灶，且诊断准确率更高。针对诊断性131I显像阴性的复发性DTC病灶，18F-FDG PET/CT显像阳性仅能说明其肿瘤细胞存在去分化，但不能评估病灶的去分化程度，联合应用18F-TFB PET/CT与18F-FDG PET/CT显像对于病灶是否完全去分化的诊断具有较高的价值[19]。在Dittmann等[19]的研究中，有6例患者的颈部淋巴结出现18F-FDG异常摄取，诊断性131I全身显像为阴性，但18F-TFB PET/CT显像为阳性，这提示病灶为部分去分化；另有2例患者18F-FDG PET/CT显像为阳性，但诊断性131I全身显像和18F-TFB PET/CT显像均为阴性，这提示病灶为完全去分化。综上，18F-TFB具有合成方法简单、稳定性高、毒性低等潜在的优势，有望成为诊断DTC复发和转移的有用工具。
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PSMA是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白受体，可在正常前列腺组织中表达，但在前列腺癌细胞质及细胞膜中呈过度表达，与前列腺癌不同的是，PSMA在DTC细胞上未见表达，而主要在DTC尤其是碘难治性及远处转移的DTC患者的新生血管内皮细胞中过度表达[20-21]。Sollini等[22]采用免疫染色技术研究了59例DTC患者的微血管中PSMA的表达情况，结果显示其中80%的患者微血管中PSMA的表达为阳性，且PSMA高表达的患者占71%。目前众多研究结果显示，PSMA的潜在用途是可以作为DTC患者尤其是不摄取131I的DTC患者的PET/CT显像剂[23-26]，同时其可筛选出可行放射性核素靶向治疗的患者[27]。 Santhanam等[23]发现，2-（3-（1-羧基-5-（（6-18F-吡啶-3-羰基）-氨基）-戊基）-脲基）-戊二酸（18F-DCFPyL）可以通过检测肿瘤内新生血管的生成来定位碘难治性DTC的转移灶。一项研究对比了131I全身显像与68Ga-PSMA-11 PET/CT显像对于10例DTC患者中转移灶的显示情况，结果显示前者仅发现了55个转移灶，而后者发现了64个转移灶，这表明68Ga-PSMA-11 PET/CT可以更好地识别碘难治性DTC转移灶[24]。Verma等[25]的研究结果显示，68Ga-PSMA-HBED-CC（HBED-CC为N,N'-双[2-羟基-5-（羧基乙基）苄基]乙二胺-N,N'-二乙酸） PET/CT可以显示64.28%（9/14）的DTC转移灶，且病变位于骨骼和肺部，而18F-FDG PET/CT可以显示78.57%（11/14）的转移灶。Lawhn-Heath等[26]同样发现，18F-FDG PET比68Ga-PSMA-11 PET具有更高的病灶检出率（93.8%对53.1%），这可能是由于新生血管的形成只是肿瘤细胞生成、增殖的一个阶段，并非所有的肿瘤都停留或处于这一阶段，因此，较少或无新生血管形成的病灶不易被检出。de Vries等[27]对5例碘难治性DTC患者行68Ga-PSMA PET/CT显像，从中筛选出2例患者接受了177Lu-PSMA-617放射性配体治疗，尽管在后续的随访中发现1例患者的治疗效果不佳、病情进展，另1例患者表现出轻微的、暂时的对治疗的应答反应，后期病情出现反复，但该研究结果仍表明68Ga-PSMA PET/CT在指导放射性核素靶向治疗中具有一定的潜力。综上，对于68Ga-或18F-PSMA PET/CT在甲状腺癌中的应用目前仅限于小样本量的研究，大规模的前瞻性研究仍然缺乏，因此，其尚不能常规应用于非前列腺肿瘤。
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整合素是一类普遍存在于细胞表面的跨膜糖蛋白细胞黏附分子，参与细胞-细胞以及细胞-细胞外基质的黏附，可分为识别精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 （arginine-glycine-aspartate，RGD）的受体肽基序、胶原蛋白受体、层黏连蛋白受体和白细胞特异性整合素[28]。RGD对甲状腺癌和其他肿瘤脉管系统及肿瘤细胞表面过度表达的整合素αvβ3具有较高的亲和力和特异性，是一种很好的新生血管生成生物标志物[29]。Parihar等[30]发现，68Ga-DOTA-RGD2 PET/CT与18F-FDG PET/CT对碘难治性DTC病灶的检测灵敏度相当，均为82.3%，且均随着刺激性Tg水平的升高而提高，但是前者的特异度（100%）高于后者（50%），对于颈部转移性淋巴结的探测效率亦高于后者。68Ga-DOTA-RGD2 PET/CT不仅可以检测出碘难治性DTC患者的结构性病变，还可以筛选出可行基于RGD治疗的患者，以对其施行177Lu标记的RGD以及各种化疗药物结合RGD等靶向治疗[31]。目前，68Ga-DOTA-RGD2 PET/CT在DTC中的研究极少，且仍处于临床前研究阶段，但其为碘难治性DTC患者提供了一种可供选择的治疗方案，未来应对其进行更深入地研究。
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在肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞参与了促进肿瘤生长和入侵、上调血管生成、动员促肿瘤细胞和促免疫抑制的生长因子的生成等过程，而超过90%的人类恶性肿瘤细胞中癌症相关成纤维细胞过度表达成纤维细胞活化蛋白 （fibroblast activation protein，FAP），因此，FAPI最初是作为抗癌药物研发的，后来才应用到肿瘤放射性核素靶向治疗中[32]。68Ga-FAPI作为一种新型的PET/CT显像剂在恶性肿瘤中的应用越来越多[33]。Chen等[34]发现，68Ga-FAPI-04 PET/CT对于原发恶性肿瘤、淋巴结转移灶、骨和内脏转移灶的检测灵敏度均高于18F-FDG PET/CT（98.2%对82.1%、86.4%对45.5%、83.8%对59.5%），并且前者具有较高的肿瘤/背景比值，因此更易检测出病变。另有研究结果显示，癌症相关成纤维细胞的存在会增加甲状腺乳头状癌患者颈部淋巴结转移的风险[35]。目前多项个案报道结果显示，131I全身显像阴性的DTC患者在68Ga-FAPI PET/CT显像中表现出高摄取[36-37]。FAP除可作为影像诊断的靶点，还可以作为肿瘤治疗的靶点。目前，已针对FAP为靶点设计出了靶向各种恶性肿瘤（如胰腺癌[38]、乳腺癌[32,39]、结肠癌[39]等）的治疗方法，但在DTC中的研究较少。Ballal等[40]研究了177Lu-DOTAGA.（SA.FAPi）2在15例碘难治性DTC患者中的治疗作用，结果显示患者治疗后Tg水平下降，表明177Lu-DOTAGA.（SA.FAPi）2治疗是安全且有效的，这为后续开展FAP靶向治疗积累了经验。综上，68Ga-FAPI PET/CT 是一种很有前途的显像方法，其在DTC中的应用还处于初步探索阶段，大部分研究样本量小或属于个案报道，但其在诊断和指导DTC的FAP靶向放射性核素治疗中仍具有很大的发展潜力。
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随着PET/CT的不断发展及其在临床上广泛且深入的应用研究的开展，其在DTC患者中的应用前景越来越好。其中，18F-FDG PET/CT显像对于Tg水平异常增高且131I全身显像阴性的DTC病灶的诊断、临床分期及预后评估有很好的应用价值，在临床中的应用最广泛；124I PET/CT在评估DTC病灶的吸收剂量方面具有独特优势，但由于价格昂贵，在一定程度上限制了其应用。新型放射性显像剂，如18F-TFB、68Ga-或18F-PSMA、68Ga-RGD2、68Ga-FAPI在DTC的临床研究中同样取得了不错的效果。18F-TFB是碘化物类似物，作为新型PET显像剂，近年来被应用于钠碘转运体（NIS）显像，有望取代124I PET/CT显像；以PSMA、RGD、FAP为靶点的放射性核素肿瘤诊疗一体化方案逐渐在DTC患者中应用，有望为DTC尤其是碘难治性DTC的治疗提供新的策略。新型显像剂PET/CT显像在DTC中的研究目前多属于小规模临床试验和个案报道，其临床价值有待进一步探索，今后还需要开展大样本量临床研究来探索新型分子探针和新型显像技术在DTC中的临床应用价值，以进一步推动DTC精准诊疗的实施。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 温晓霞负责命题的提出与设计、文献的检索、综述的撰写；赵德善负责命题的提出、综述的审阅和最终版本的修订
PET/CT在分化型甲状腺癌复发和转移诊断中的应用进展
Application progress of PET/CT in the diagnosis of recurrences and metastases of differentiated thyroid cancer
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摘要: 分化型甲状腺癌（DTC）的发病率呈逐年上升趋势，大部分患者预后良好，但当DTC发生复发和转移时，患者生存率明显下降，因此，对DTC患者复发和转移的诊断、评估以及治疗显得尤为重要。随着PET/CT在肿瘤学领域研究的不断开展，其在DTC复发和转移患者中的应用越来越受到重视，可为其精准诊疗提供重要信息。笔者就PET/CT在DTC复发和转移诊断中的应用进展进行综述。
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关键词:
- 肿瘤转移 /
- 分化型甲状腺癌 /
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，X线计算机 /
- 肿瘤复发
Abstract: The incidence of differentiated thyroid cancer (DTC) is increasing annually, and most patients have excellent prognoses. However, the survival rate decreases significantly in patients with recurrences and metastases. Therefore, the detection, evaluation, and treatment for the recurrences and metastases of DTC are particularly crucial. With the continuous progress of PET/CT research in oncology, its application value has received increasing attention in such patients; it also provides important information for accurate diagnoses and treatment methods. In this study, the authors review the application progress of PET/CT in the diagnosis of recurrences and metastases of DTC. -
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