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胃肠恶性肿瘤的发病率在全球呈不断攀升的趋势，其中，胃癌和结直肠癌（包括肛门癌）分别位居全球主要癌症死亡原因的第4和第2[1] 。早期诊断和准确分期对于胃肠肿瘤的治疗策略有至关重要的意义。18F-FDG PET/CT显像对胃肠道恶性肿瘤的诊断和分期缺乏特异性，对某些组织病理学类型肿瘤的诊断、淋巴结转移，尤其是腹膜转移的检出灵敏度欠佳。
近年来，肿瘤微环境对肿瘤治疗效果的影响逐渐引起广泛的关注。1988年，Rettig等[2]在多种类型的恶性肉瘤细胞中发现了肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs），其存在于大多数实体肿瘤的基质中，与肿瘤细胞的生长、侵袭、迁移、免疫和进展密切相关，是许多肿瘤重要的预后因素。在结直肠癌患者中，CAFs 的存在是肿瘤复发的有效预测因子[3]。成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein, FAP）是CAFs的标志性蛋白，是一种兼具二肽基肽酶（DPP）和肽链内切酶活性的Ⅱ型整合膜蛋白，参与调节成纤维细胞的组织修复、纤维化反应和细胞外基质的降解。组织病理学研究结果表明，包括胃肠恶性肿瘤在内的超过90%的上皮来源的肿瘤中的CAFs有FAP高表达[4]，FAP可作为该类肿瘤诊治的理想靶点。因此，放射性核素68Ga和（或）18F等标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor, FAPI）PET/CT显像在胃癌和结直肠癌的诊断和分期中具有重要价值。目前，国内外关于68Ga-FAPI 系列探针对胃肠肿瘤诊断效能的评估集中于68Ga-FAPI-04 PET/CT与18F-FDG PET/CT的对比研究。因此，本文重点就68Ga-FAPI-04 PET/CT显像在胃及结直肠肿瘤诊疗中的价值作一综述。
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Loktev等[5]的研究结果显示，最先合成并实现125I标记的FAPI-01的稳定性和活性均不理想，而将螯合剂改变为1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid, DOTA）后制备的FAPI-02的药代动力学特性有所改善，但仍存在排泄速度过快的不足。Jansen等[6]制备的（4喹啉酰基）甘氨酰-2-氰基吡咯烷基FAPI（FAPI-04）的亲和力、肿瘤摄取率、滞留时间及稳定性均得到进一步提高。Kratochwil等[7]通过回顾性研究发现，68Ga标记的FAPI-04可在28种不同类型的实体肿瘤中呈现出良好的图像对比度与清晰的肿瘤轮廓。此后，Loktev等[8]通过修饰喹啉基与DOTA之间的连接结构，制备出包括FAPI-21和FAPI-46在内的多种FAPIs化合物。FAPI-46在人体正常器官中的摄取较低，靶/本底比值（TBR）更高，图像对比度也更佳，其在不同类型肿瘤内的滞留时间较长。之后Lindner等[9]又制备了可被188Re和99Tcm标记的FAPI-34，这为FAPI实现内照射治疗与SPECT显像奠定了基础。近年来，治疗性核素68Ga标记FAPI二聚体分子探针在延长肿瘤滞留时间，提高治疗效果方面显示出广阔前景。2019年，68Ga-FAPI-PET显像相关的研究图像被选为美国核医学与分子影像学会（SNMMI）年会年度最佳图像，引起了众多学者的极大关注。
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18F-FDG PET/CT在胃及结直肠恶性肿瘤的诊断、分期和术前评估中的效能受限于肿瘤大小[10]、浸润深度[11-12]、组织病理学类型和胃肠道生理摄取等多方面的影响。
18F-FDG在不同病理组织学类型胃癌中的摄取存在差异，由于弥漫型胃腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌存在较低的18F-FDG摄取，因此18F-FDG PET/CT在上述3种胃癌周围淋巴结转移和腹膜转移的评价中作用有限[11-13]。不同的显像原理使68Ga-FAPI-04 PET/CT对不同组织病理学类型胃原发肿瘤和转移灶具有更好的显像效果。Lin等[12]研究发现，胃癌68Ga-FAPI PET/CT显像的SUVmax和靶/本底比值（TBR）均与原发肿瘤的浸润深度呈正相关。Qin等[14]研究发现，68Ga-FAPI-04 PET/MR与18F-FDG PET/MR对胃原发肿瘤的检出率分别为100.00%和71.43%。此外，68Ga-FAPI-04 PET/MR所检出的原发灶和全身各处转移灶均具有更高的SUVmax。Jiang等[15]及Kuten等[16]的研究结果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT与18F-FDG PET/CT所测得的胃原发灶的平均SUVmax无明显差异，但68Ga-FAPI PET/CT的T/NT值显著高于18F-FDG PET/CT（P<0.05），68Ga-FAPI PET/CT提高了胃癌诊断与分期的准确性。多项研究结果证实，对18F-FDG PET/CT显像灵敏度较低的胃癌患者对68Ga-FAPI的摄取显著高于18F-FDG[12, 15-17]。但是，目前关于多种组织病理学类型胃癌的系统研究和报道还较少，良恶性胃肿瘤的鉴别诊断也鲜有研究报道。68Ga-FAPI-04 PET/CT显像对胃肿瘤的诊断价值有待于更大规模的系统研究。
结直肠肿瘤患者大多伴有结缔组织增生和FAP高表达[18]。因此，68Ga-FAPI-04 PET/CT显像在肠道肿瘤患者的诊断、分期、治疗方案的制定，以及提高患者的生活质量、改善预后等方面有不可比拟的优势。
在首次评估多种恶性肿瘤对68Ga-FAPI-04摄取的研究中，结直肠癌和肛门癌显示出对显像剂高摄取的特征[7]。Koerber等[19]检测了22例下消化道肿瘤患者共72个68Ga-FAPI-04阳性转移病灶，结果显示，结直肠癌转移灶的平均SUVmax为8.6，以肛门癌对68Ga-FAPI-04的摄取最高（SUVmax=13.9），68Ga-FAPI-04改变了50%未经治疗的下消化道肿瘤患者的TNM分期与73%患者的后续治疗方案，这与Pang等[20]的研究结果一致。此外，Chen等[21]研究发现，68Ga-FAPI-04 PET/CT可检出18F-FDG显像阴性的结直肠癌患者的第二原发恶性肿瘤，从而改变治疗策略。Chen等[22]的研究结果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT对于发现常规影像学方法不能定位的未知来源的恶性肿瘤具有辅助作用，并有助于肿块性质的鉴别。多项研究结果也表明，与18F-FDG PET/CT相比，胃及结直肠癌68Ga-FAPI-04 PET/CT显像的T/NT值更高，有助于原发病灶和远处转移灶的检出，表明68Ga-FAPI-04 PET/CT在胃肠恶性肿瘤的诊断方面具有优势[7, 22-24]。
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尽管18F-FDG PET/CT显像可以检出常规检查难以发现的转移灶，较直观地评估胃和结直肠恶性肿瘤的淋巴结转移，并检出复发，评价患者的生存及预后。但由于18F-FDG PET/CT显像的局限性，胃癌及结直肠癌淋巴结转移诊断也存在灵敏度和特异度不高的问题。多项关于68Ga-FAPI-04 PET/CT和18F-FDG PET/CT对胃癌淋巴结转移（N分期）的对比研究结果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT对胃癌淋巴结转移的检出灵敏度较高，但与18F-FDG相比无明显差异[12, 15-16]。但在涉及结直肠癌的下消化道研究中，68Ga-FAPI-04 PET/CT对于转移淋巴结的诊断具有较高的灵敏度（79% vs. 54%，P<0.001）与较高的中位SUVmax（6.7 vs. 2.4, P<0.001） [20]。这一结论在Elboga等[24]对胃及结直肠肿瘤淋巴结转移患者的相关研究中也得到了验证。上述研究结果证实了68Ga-FAPI-04 PET/CT显像对胃及结直肠恶性肿瘤淋巴结转移的诊断价值。Lin等[12]对胃癌患者的回顾性研究结果也显示，68Ga-FAPI PET/CT在检测淋巴结转移的灵敏度（19.2% vs. 15.4%, P=0.463）以及评估肿瘤N分期（47.1% vs. 23.5%，P=0.282）方面与18F-FDG PET/CT并无明显差异。然而，在17例接受手术治疗的胃癌患者切除的625个淋巴结中，18F-FDG PET/CT诊断出16个真阳性淋巴结和12个假阳性淋巴结，68Ga-FAPI诊断出20个真阳性淋巴结且未出现假阳性淋巴结。68Ga-FAPI-04 PET/CT在胃癌再分期患者中可以检测到更多阳性复发病灶，并可显示出更清晰的肿瘤轮廓。上述研究结果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT可以为胃癌再分期提供更多的信息。
此外，炎性淋巴结也可能摄取68Ga-FAPI-04。但有研究结果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT对可疑转移淋巴结检测的特异度较高，18F-FDG PET/CT显像阳性而68Ga-FAPI PET/CT显像阴性的淋巴结可能为反应性淋巴结增生[25-26]。然而，这一结论还需在胃肠肿瘤患者的临床研究中进一步验证。
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胃癌及结直肠癌腹盆腔转移的发病率和病死率均较高[15, 19]，提高胃肠道肿瘤腹膜转移和远处转移的诊断水平对患者的治疗决策和生活质量至关重要。18F-FDG PET/CT对包括印戒细胞癌和黏液腺癌在内的胃肠肿瘤原发灶及腹膜转移的诊断灵敏度较低[10, 27]，这限制了其在肿瘤分期和外科治疗计划中的应用[28]。68Ga-FAPI-04在腹膜腔的非特异性摄取较低[7, 22-23]，有助于腹膜转移灶的检出。
Pang等[20]的研究结果显示，68Ga-FAPI-04 PET/CT检出胃癌及结直肠癌腹膜转移的SUVmax均高于18F-FDG PET/CT（8.4 vs. 3.6，P<0.001），且其对结节性腹膜转移与较小的腹膜转移灶均有更好的诊断效能。Zhao等[13] 研究发现， 相较于18F-FDG PET/CT显像，68Ga-FAPI-04 PET/CT在多种类型肿瘤（尤其是胃癌）的腹膜转移灶中呈现出更高的摄取、显示出更大的病变范围、更高的腹膜癌指数（PCI）评分（6分 vs.18分，P<0.001），减少了漏诊与误诊的比例。Chen等[22-23]及Lin等[12]的回顾性研究得到相同结果。Elboga等[24]的研究结果也表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT显像的原发灶、腹膜转移灶、淋巴结转移、肝转移和骨转移的平均SUVmax均高于18F-FDG PET/CT，在68Ga-FAPI PET/CT比18F-FDG PET/CT多检测到的37个恶性病灶中，12个是腹膜转移灶。68Ga-FAPI-04 PET/CT在检测原发于胃肠的肿瘤腹膜受累方面表现出较高的准确率。68Ga-FAPI-04 PET/CT对于胃肠道肿瘤腹膜转移的检测优势未显著改变胃癌患者的分期，但有利于更准确地判定腹膜受累程度以及评估治疗反应。
肝脏、肺和骨骼是胃肠肿瘤远处转移最常见的靶器官。多项研究结果表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT检测肝转移的效能也优于18F-FDG PET/CT[12, 17, 20, 23, 29-30]。18F-FDG PET/CT对于微小肝转移灶（病灶长径<1 cm）的检测灵敏度不足，可导致假阴性结果[31]。与18F-FDG PET/CT和MRI相比，68Ga-FAPI-04 PET/CT可检出更多的肝转移灶[23, 32]，微小肝转移灶的检出率也更高[7, 20, 23]。Pang等[20]的研究结果表明，肺转移灶（中位病灶长径为0.9 cm）在68Ga-FAPI-04 PET/CT显像中的SUVmax明显高于18F-FDG PET/CT（4.4 vs.1.9，P=0.01），因此68Ga-FAPI-04 PET/CT更有利于胃癌肺转移灶的检出。他们的研究结果还表明，68Ga-FAPI-04 PET/CT较18F-FDG PET/CT能够检出更多的骨转移灶（67 vs. 55，P<0.001）。Giesel等[17]初期研究的结果还表明，人体正常脑组织对68Ga-FAPI-04几乎无摄取，这有利于脑转移灶的检出。覃春霞等[33] 研究发现，68Ga-FAPI-04 PET/CT检出结直肠恶性肿瘤腹膜转移与远处转移的准确率、灵敏度和阴性预测值均明显高于常规影像学检查方法，可使50%患者的肿瘤分期上调，这与之前的研究结果[19, 22-23]基本一致。
多项研究结果显示，68Ga-FAPI-04 PET/CT检出原发肿瘤、淋巴结转移、骨骼及内脏转移灶的灵敏度优于18F-FDG PET/CT，且对肝、腹膜和脑转移的诊断价值更高[12, 15, 20, 22-23]。因此，68Ga-FAPI-04 PET/CT可能有助于胃癌及结直肠癌患者的精准分期。但68Ga-FAPI-04 PET/CT的假阳性结果可能会导致其对转移灶诊断的特异度稍低[8, 20, 22]。
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靶向FAP分子影像探针的性能不断提升，为诊疗一体化奠定了基础。近年来，177Lu-DOTA.SA（方酸） .FAPI、 225Ac-FAPI-04 、153Sm-FAPI-46已被用于多种恶性肿瘤的治疗[34-35]，表明其有望成为核素靶向内照射治疗的良好的分子探针。
177Lu是一种发射β电子与γ射线的放射性药物前体，半衰期为6.7 d，最大能量为0.5 MeV，在组织中的平均射程为670 μm，由于其发射β粒子的能量相对较低，相较于其他治疗性核素更安全且优势独特，已应用于神经内分泌肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤的放疗。近年来的研究结果显示，177Lu-DOTAGA（四叔丁酯）.（SA.FAPI）2二聚体具有内化快、亲和力强、肿瘤滞留时间长、非靶器官清除快速等优点[36]。其在人体内的生物分布、药代动力学特性和剂量学特性良好，展示了靶向FAP的放射性核素治疗的应用前景。
α核素（如225Ac、211At、213Bi等）可以在超短距离内发射高能射线，导致DNA双键断裂，在更高效地杀伤肿瘤的同时对周围正常组织的损伤较小。靶向FAP的α核素治疗或将具有更好的应用前景，其中211At有望成为最具应用价值的核素。然而，靶向FAP的放射性核素治疗胃及结直肠肿瘤的可行性、安全性和剂量学研究数据却鲜有报道，Rathke等[37]对1例转移性乳腺癌、结直肠癌双原发癌患者行90Y-FAPI-46的试验性治疗结果显示 ，示踪剂90Y-FAPI-46摄取与患者临床治疗反应之间的关系仍不明确，靶向FAP的放射性核素治疗胃及结直肠肿瘤和腹膜远处转移的效果有待于进一步验证。
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68Ga-FAPI-04 PET/CT显像是一种非常有价值的影像学检查方法，可实现胃肠道肿瘤的早期诊断和精准分期，从而指导治疗决策，提高患者的生存质量，改善患者的预后。68Ga-FAPI-04 PET/CT显像的诊断效能优于18F-FDG PET/CT，与18F-FDG PET/CT联合应用或可以发挥更大价值。目前，国内外对于68Ga-FAPI PET/CT在胃肠道肿瘤的临床应用还处于起步阶段，大多是以68Ga-FAPI-04为分子影像探针开展的针对胃肠恶性肿瘤的小样本研究与个案报道。应用68Ga-FAPI-04 PET/CT显像对胃肠肿瘤患者进行预后评估仍需进一步研究。核素靶向FAP治疗在胃肠肿瘤中的疗效和安全性仍需深入探索。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王彬负责选题的设计、综述的撰写；赵妍、陈旸负责综述的修改；赵新明负责选题的指导、综述的审阅与修订
68Ga-FAPI PET/CT在胃及结直肠肿瘤诊疗中的临床应用进展
Clinical application and progress of 68Ga-FAPI PET/CT in the diagnosis and treatments of gastric and colorectal tumors
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摘要: 成纤维细胞激活蛋白（FAP）是肿瘤相关成纤维细胞的标志性蛋白，其在多种上皮来源的恶性肿瘤中高表达，而在正常组织中几乎不表达，现已成为肿瘤诊疗的重要靶点。68Ga标记成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）的PET/CT显像具有不受血糖水平的影响、肿瘤摄取迅速以及可获得较高的靶/本底比值图像等特点，已显示出良好的临床应用前景。胃及结直肠肿瘤具有发病隐匿、易复发转移，且腹膜转移不易检出等特点，患者预后较差。与18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT检查相比，68Ga-FAPI PET/CT在胃及结直肠肿瘤的诊断、分期与疗效评估中具有显著优势，目前已引起国内外学者的关注。笔者重点就68Ga-FAPI-04 PET/CT在胃及结直肠肿瘤诊疗中的临床价值和研究进展进行综述。
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关键词:
- 正电子发射断层显像术 /
- 体层摄影术，X线计算机 /
- 胃肠肿瘤 /
- 成纤维细胞激活蛋白抑制剂
Abstract: Fibroblast activator protein (FAP) is a marker protein of tumor-associated fibroblasts, which is highly expressed in many epithelial-derived malignant tumors but hardly expressed in normal tissues, and has become an important target for tumor diagnosis and treatment. 68Ga-labeled fibroblast activator protein inhibitor (FAPI) PET/CT imaging has the characteristics of not being affected by blood glucose level, rapid tumor uptake and it can obtain high tumor-to-background ratio images, which has shown a good prospect of clinical application. The pathogenesis of gastric and colorectal tumors is concealed, they are prone to recurrence and metastasis, peritoneal metastasis in particular are not easy to detect and the prognosis is poor. Compared with 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT examination, 68Ga-FAPI-04 PET/CT has significant advantages in the diagnosis, staging and efficacy evaluation of gastric and colorectal tumors, at present, it has attracted the attention of scholars at home and abroad. The author focuses on the clinical value and research progress of 68Ga-FAPI PET/CT in the diagnosis and treatments of gastric and colorectal tumors. -
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