RAIR-DTC的确诊需要医师在综合核医学、影像学、肿瘤学、内分泌学等多学科的检查结果后判断。在无外源性碘负荷干扰的情况下，TSH刺激状态时出现下列情况之一可考虑为RAIR-DTC：（1）转移灶在首次¹³¹I治疗后的全身显像中表现为不摄碘；（2）原本摄碘的功能性转移灶逐渐丧失摄碘能力；（3）部分转移灶摄取、部分转移灶不摄取，且其可在¹⁸F-FDG PET/CT、CT或MRI等显像中显示；（4）转移灶在多次¹³¹I治疗后虽然保持摄碘能力但仍在1年内出现病情进展，包括病灶逐渐增大、出现新发病灶或甲状腺球蛋白水平持续升高等^[4-6]。

DTC失分化是指部分DTC患者在疾病进展过程中（自然发生过程中或¹³¹I治疗后），肿瘤细胞摄碘能力明显下降甚至丧失，其在临床上表现为DTC侵袭性增强，更易发生远处转移。近年来，研究者发现，DTC发生失分化进展成为RAIR-DTC与相关基因突变后导致钠/碘同向转运体（sodium/iodide symporter，NIS）的表达水平降低有关，DTC细胞摄碘能力丧失后，其对¹³¹I治疗的获益下降^[7]。因此，应明确DTC发生失分化的基因基础，寻找作用于相关位点的靶向药物，抑制肿瘤细胞的失分化，逆转RAIR-DTC的摄碘能力，提高¹³¹I的疗效，使得RAIR-DTC患者的临床获益程度最大化。

DTC发生失分化有较为明确的基因基础，随着研究的深入，越来越多的相关基因被发现，如V-raf鼠肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因、大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）基因、p53基因以及Wnt基因等。

RAF家族包括ARAF、BRAF和CRAF 3种亚型。其中，BRAF基因位于7q34，编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶，该激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated protein kinase，ERK）通路的上游，通过作用于细胞表面受体与核内转录因子，调节细胞的生长发育。BRAF基因突变最常见的是第600位缬氨酸被谷氨酸替代（BRAF^V600E），BRAF^V600E较野生型更易激活MAPK/ERK通路，该通路的持续激活将导致细胞持续增殖。

有文献报道，BRAF^V600E较野生型更易使DTC细胞逐渐失分化^[8]。BRAF^V600E可使DTC细胞中的甲状腺特异蛋白表达水平下降并且通过干扰其表达发挥作用，使DTC细胞逐渐失分化，向低分化型甲状腺癌甚至未分化型甲状腺癌进展。体外研究结果显示，携带BRAF^V600E基因的小鼠与正常同系小鼠相比，其NIS、甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶的表达水平均明显降低^[9]。虽然BRAF^V600E基因与DTC细胞的失分化相关，但是BRAF^V600E基因对RAIR-DTC的局部复发、远处转移、总生存率以及无疾病生存期均无影响^[10]，这表明BRAF^V600E可能只能作为RAIR-DTC预后不良的预测指标之一。

RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS 3种亚型，位于MAPK和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白（phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR）信号通路的上游^[11]。RAS基因突变可导致这2条信号通路活化异常，细胞增殖失控。RAS基因突变在甲状腺乳头状癌、低分化型甲状腺癌、未分化型甲状腺癌中的发生率分别为10%~15%、30%、50%~55%^[12]。因此RAS基因突变可导致分化型甲状腺癌细胞发生失分化。

有研究结果显示，区分未分化型甲状腺癌与分化良好型甲状腺癌的关键分子改变之一是p53肿瘤抑制基因的失活，p53基因突变见于50%~80%未分化型甲状腺癌患者^[13]。

在甲状腺癌中，PI3K基因突变最常见的是PI3K-CA基因突变，其可抑制环磷酸腺苷的表达，从而导致NIS表达水平降低，并可使该通路中mTOR的含量增加^[14]。由于mTOR可下调NIS的表达，还可参与调节细胞增殖，这2种机制导致DTC细胞的摄碘能力下降。有研究结果显示，未分化型甲状腺癌比DTC的PI3K基因突变和下游产物更多^[15]，这提示DTC细胞的分化水平可能与PI3K的表达水平有关。

Wnt蛋白是一种分泌型糖蛋白，其富含半胱氨酸且高度保守，对细胞增殖及胚胎发育具有重要作用^[16]。Wnt/β-catenin信号通路异常活化会引起细胞内β-catenin的蓄积，游离的β-catenin进入细胞核并作用于一些转录因子家族，促进c-myc、cyclin D1等细胞周期相关基因的过度表达，使细胞持续增殖。有研究结果显示，Wnt/β-catenin通路的激活存在于多种恶性肿瘤中，并通过调节肿瘤细胞的增殖、凋亡和上皮-间充质转化过程促进肿瘤的发展^[17]。有文献报道，约在32%的低分化型甲状腺癌和61%的未分化型甲状腺癌细胞中可检测到Wnt基因突变和β-catenin进入细胞核^[18]。因此Wnt/β-catenin有可能参与DTC的失分化过程。

综上所述，分子靶向药物对DTC具有明确的疗效，然而其临床不良反应（手足皮肤反应、高血压、体重减轻、皮炎、腹泻等）较严重，且只能减少患者用药剂量甚至停药抑制不良反应的发生^[19]。司美替尼、达拉非尼、维莫非尼等药物在初期临床试验中被证实可逆转RAIR-DTC细胞的摄碘能力。

司美替尼是一种MAPK激酶抑制剂，用于治疗神经纤维瘤病及晚期DTC在内的多种恶性肿瘤^[20]。

Ho等^[21]关于司美替尼能否提高RAIR-DTC细胞摄碘水平的临床试验纳入的24例甲状腺癌患者中，共20例患者最终完成试验并达到试验终点，其中12例患者在应用司美替尼后摄碘水平升高，8例患者在应用司美替尼后配合¹³¹I治疗，针对此8例患者病灶的最终分析结果显示，司美替尼几乎能提高全部病灶的摄碘水平，并且在多数病灶中，摄碘水平提高100%；然而唾液腺的摄碘水平几乎未受到司美替尼的影响，这表明司美替尼仅限于对甲状腺癌细胞的摄碘能力产生影响。研究结果显示，司美替尼对MAPK通路具有抑制作用，可增加甲状腺癌细胞对¹³¹I的摄取，也可以提高¹³¹I对甲状腺癌的治疗疗效；并且与单独使用小分子激酶抑制剂进行长期治疗相比^[22]，司美替尼药物治疗只需要一个短疗程就能产生持久的临床效果。

达拉非尼是一种选择性BRAF激酶抑制剂，已被批准单用或与曲美替尼联合应用，用于治疗无法切除或转移的BRAF基因突变黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌和含有BRAF^V600E基因突变的DTC^[23]。

Rothenberg等^[24]对患有BRAF基因突变型RAIR-DTC的10例患者进行的临床试验结果显示，共6例患者在经达拉非尼治疗后，病灶摄碘水平升高；接受¹³¹I治疗6个月后，共5例患者CT图像上的靶病灶范围缩小，其中2例患者符合部分反应标准，1例患者的靶病灶缩小了近60%。

维莫非尼是一种ATP竞争性BRAF激酶抑制剂，其可阻断单体BRAF^V600E信号并激活正常细胞中的BRAF野生型二聚体，从而抑制肿瘤细胞中的MAPK通路，为肿瘤的治疗提供广泛的治疗窗口^[25]。目前维莫非尼已被广泛应用于黑色素瘤、结肠癌以及含有BRAF^V600E基因突变的甲状腺乳头状癌的治疗中。

Dunn等^[26]的临床试验纳入12例含有BRAF^V600E基因突变的RAIR甲状腺乳头状癌患者，服药前及服药后均行¹²⁴I PET/CT进行肿瘤放射性碘亲和力评估，结果显示，12例患者均有放射性碘非亲和力病变；2例患者在行第2次¹²⁴I PET/CT检查前被排除，其余10例患者均行第2次¹²⁴I PET/CT检查，最终60%患者的¹²⁴I PET/CT显像显示至少有1个肿瘤病灶出现新的放射性碘亲和力病灶或原肿瘤病灶放射性碘亲和力增加；80%的患者在完成维莫非尼治疗后6周内行放射学评估，结果显示，维莫非尼单独应用使7例患者肿瘤消退，其中3例患者在配合¹³¹I治疗后，肿瘤进一步消退。综上，维莫非尼可以提高BRAF^V600E基因突变的甲状腺癌病灶的摄碘水平。

由于DTC细胞分化程度较高，摄碘能力较强，患者往往预后较好，然而部分DTC在多种基因突变作用下发生失分化，丧失摄碘能力，¹³¹I疗效不佳。逆转RAIR-DTC细胞的摄碘能力，对于RAIR-DTC患者来说是一种新的临床治疗途径，既可以减少分子靶向药物带来的不良反应，又可以增强甲状腺癌¹³¹I治疗的临床效果，对患者的临床疗效及预后都有重要意义。

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作者贡献声明　刘建宇负责论文的撰写；朱宗平负责研究命题的提出、设计；石德道负责文献的查阅与整理；郑飞波负责论文的审阅及最终版本修订